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1
Candidoses Systémiques de l'Adulte du laboratoire
au malade Jean-Paul BRION Maladies
Infectieuses Département de Médecine Aiguë
Spécialisée CHU de Grenoble, France DU TAI 2006
2
Définition EORTC

• Task force on Definition of Fungal Infections
• EORTC Invasive Fungal Infections
• Cooperative Group
• American Mycosis Study Group

Fongémie Infection fongique prouvée Si présence
d'une (ou plus) hémoculture positive à moisissure
(autre qu'Aspergillus ou Penicillium) ou à
levures chez des malades ayant présenté
temporairement des signes cliniques ou des
symptômes compatibles avec le microorganisme en
cause (avec ou sans VVP)
Atteintes dorganes prouvées, problables,
possibles
ICAAC 1999 Clin Infect Dis, soumis pour
publication.
3
Facteurs de Risque de Candidémies

• Auteur Année Population Facteurs de
  risque Mortalité (analyse multivariée)
• Karanabis 1988 Cancérologie Cathéters
  centraux Cas 50  Colonisation d'autres
  sites Contrôles 24  Neutropénie
• Wey 1988 Générale Cathéter de Hickman Cas
  57  Colonisation d'autres sites Contrôles
  19  Nombre d'antibiotiques Hémodialyse
• Richet 1991 Leucémies Rechute aiguës Durée de
  neutropénie Administration de vancomycine
  ou d'imipénème
• Bross 1989 Patients sans Cathéter central Cas
  56 leucémie Sonde urinaire Contrôles
  6  2 antibiotiques Insuffisance
  rénale Transfert d'1 autre hôpital Diarrhée,
  Candidurie

d'après Wey, 1993.
4
(No Transcript)
5
Epidémiologie des candidémies en Europe
European Confederation of Medical Mycology
(ECMM). Rapport de la France (682 cas) (1)

• Etude prospective Sept. 97 Déc. 99. 25
  CHU 635 cas chez ladulte. Taux dincidence
  0,4

• Réanimation 35
• ATB 75

• Corticoïdes 22
• Cathéter IV 88

• Importance des espèces non-albicans 46 et en
  particulier de C. glabrata 19
• Apparition des candidémies polymicrobiennes 25
  patients
• Mortalité à 30 j 45 (variations selon
  lespèce)

(1) Grillot R (Coordinator) 6th Congress of the
ECMM, Barcelone, Nov 9-11, 2000. (2) Launay, CID
1998 13/104 Candidémies à Avicenne.
6
Facteurs de risque d'apparition des espèces
non-albicans

• M.D. Anderson Cancer Center, 1988-1992 (1)
• C. tropicalis Pas prophylaxie / fluconazole (OR
  13.11) Neutropénie (OR 3.50)
• C. krusei Prophylaxie / fluconazole (OR
  27.07) Neutropénie (OR 3.71)
• C. parapsilosis Pas de lien avec fluconazole
• 4 centres hospitaliers universitaires, 1990-1994
  (2)
• C. tropicalis Neutropénie (p 0,0001)
• C. krusei Traitement antérieur / fluconazole (p
  0,0001)
• C. parapsilosis Traitement antérieur /
  fluconazole (p 0,004)

(1) Abi-Saïd, CID 1997. (2) Hong-Nguyen, Am J Med
1996.
7
Candidémies signes cliniques (1/2)

• Patient à risque(s) avec
• Chez l'immunodéprimé, fièvre souvent isolée ne
  répondant pas (plus) aux antibiotiques (sauf si
  corticothérapie)
• Frissons  24  15/29 avec hypotension (1)
• Obnubilation 24  des cas à phase initiale
• splénomégalie, pétéchies, embolies
  périphériques
• Parfois caractère insidieux
• Rechercher une atteinte ophtalmologique
• Incidence variable selon séries de
  non-neutropéniques jusqu'à 11/21 patients (2)
• Incidence moindre chez le neutropénique
  (confirmé dans modèle expérimental chez le lapin)

(1) Louria, Medicine 1962. (2) Klein, Am J Med
1979.
8
(No Transcript)
9
Candidémies signes cliniques (2/2)

• Rechercher une atteinte cutanée
• 10 des patients
• Nodules rouges parfois non spécifiques
• Purpura fulminans rare
• Rechercher une porte d'entrée (cathéter ?)
• Rechercher une atteinte secondaire d'organe
• Fréquence de l'atteinte hépato-splénique chez le
  leucémique porte d'entrée digestive, puis
  circulation porte ?
• Fréquence de l'atteinte rénale et cardiaque chez
  les autres patients envahissement
  circulatoire d'emblée ?
• Rechercher atteinte osseuse (vertèbres lombaires,
  sternum, fémurs) et/ou articulaire (genoux
  autres articulations)

10
Diagnostic des candidoses invasives

• Difficulté majeure pour le clinicien
• Défaillances possibles de lhémoculture
  (pourcentage ?)
• Faible efficacité des méthodes mycologiques pour
  différencier colonisation et infection
• Manque de spécificité des méthodes
  séro-immunologiques conventionnelles
• Développement encore insuffisant des tests
  antigénémie, amplification de lADN

11
Stratégie générale de diagnostic
Malade à risque fongique Fièvre
résistante aux ATB
1. Hémoculture 2. Prélèvements de la
sphère digestive et de sites périphériques
colonisation ? 3. Prélèvements de sites
spécifiques (points dappel) invasion ?
5. Sensibilitéaux antifongiques
Méthodesmycologiques
4. Méthodesnon-basées sur la culture
Ac/Ag circulants/(amplification de lADN)
12
1. Lhémoculture

• 1.1 Les points essentiels
• Intérêt capital pour explorer un tableau
  infectieux potentiellement dorigine fongique
• Chez le neutropénique examen-clé
• Chez le non-immunodéprimé élément de
  confirmation
• Progrès considérables depuis les années 90
• Valeur liée à divers paramètres stratégiques et
  techniques

13
1. Lhémoculture

• 1.2 Quel procédé ?
• Indiscutable supériorité des automates sur les
  systèmes manuels pour détecter les fongémies (1)
  (la lyse - centrifugation (Isolator) doit
  être abandonnée (2))
• 1.3 Quel automate ?
• Lefficacité de détection dépend de la
  combinaison

Appareil (principe de détection) Milieu
utilisé Supériorité des automates à monitoring
continu aérobiose
Bactec séries 9000 Aerobic plus/F (résines)
Bact/Alert Aerobic FAN (adsorbant) Extra
Sensing 80 A Power (ESP)
Jorgensen JH, JCM 1997. Lelievre H, Eur J
Clin 1997. Doern GV, JCM 1998.

• Sensibilité 80-92
• Temps de détection 1,8 5 j (3)

(1) Denning DW et al, Eur J Clin Microbial Inf
Dis 1997. (2) Creger RJ et al, JCM 1998. (3)
Reisner BS, JCM 1999.
14
1. Lhémoculture

• 1.4 Faut-il ajouter un milieu fongique

Non
Oui

• Croissance de la majorité des espèces fongiques
  dans les milieux standards
• 83 des candidémies détectées sans demande
  spécifique (Bille J, C.O.)
• Coût sang additionnels

• Etude en simulé (1)
• Réduction du temps moyen de détection (29 h v
  74 h)
• Intérêt pour espèces difficiles, C. glabrata
  (21 h v 126 h)

• Etude clinique (2)
• Intérêt pour la détection des septicémies
  mixtes (bactéries-levures)
• Complémentarité des milieux
• Identification immédiate possible
  (latexmonoclonaux) (3)
• C. albicans
• C. krusei
• Autres

Disponible uniquement pour les BACTEC 9000
(Mycosis IC/F) (1) Fricker-Hidalgo H, Eur J Clin
Microbial Inf Dis 1998. (2) Grillot R. ICAAC
1999. (3) Robert R. JMM 1994.
15
(No Transcript)
16
Espèces isolées de Mycosis IC/F et milieu aérobie
bactérien dans le même prélèvement

Espèces détectées Patient Hémo- Milieu
Milieu cultures Mycosis aérobie nb
IC/F 1 2 Candida albicans Escherichia
coli NP Négatif 2 1 Candida
glabrata Enterobacter cloacae Klebsiella
pneumoniae 3 3 Candida tropicalis Enterococcus
gallinarum Négatif Négatif Candida
tropicalis Enterococcus gallinarum
Streptococcus D 4 1 Candida
albicans Staphylococcus coagulase 5 1
Candida albicans Staphylococcus aureus 6 6
Candida albicans Escherichia coli Candida
glabrata Négatif Négatif Candida
albicans Candida krusei Staphylococcus
hemolyticus Candida krusei Candida krusei
Staphylococcus hemolyticus Candida krusei
Staphylococcus hemolyticus
NP non réalisé
17
1. Lhémoculture
MILIEU FONGIQUE CIBLER LINDICATION

• Tableau infectieux auxquel est associéeune
  pathologie digestive lourde,
• Fièvre dorigine inconnue au cours des
  neutropénies (1)

(1) Sparrelid E. Bone Marrow Transplant 1998.
18
1. Lhémoculture

• 1.5 Quel volume de sang ?
• 20 ml gt 10 ml ( 30 ) (1)
• 2 sets dhémocultures (2 sites différents si
  cathéter central) les premières 24 h
• Lexpérience (2) respecter le volume de sang !

(1) Telenti A, Mayo Clin Proc 1991. (2) Grillot
R, in Outils dinvestigation microbiologiques
en réanimation BMS 1998.
19
1. Lhémoculture

• 1.6 Hémocultures quantitatives ?
• Intérêt pour identifier la source de fongémie
  (1)
• 90 des épisodes à haute amplitude (gt 25
  CFU/10 ml) associés à un cathéter IV colonisé
• 82 des épisodes à faible amplitude (lt 10
  CFU/ml) associés à une source extravasculaire

Oui
Isolator
Mais théorique
(1) Telenti A, Mayo Clin Proc 1991.
20
1. Lhémoculture

• 1.7 Culture des cathéters ?
• Etude française de lECMM
• 68 des cathéters retirés sont positifs
• Espèce presque toujours identiqueà celle isolée
  de lhémoculture

Oui
21
2. Prélèvements mycologiques de la sphère
digestive et de sites périphériques

• Valeur prédictive de la présence ou de labsence
  dune colonisation candidosique
• Précautions pratiques absolues pour le
  biologiste
• Utiliser des milieux disolements sélectifs des
  levures pour tout site polymicrobien (1)
• Préciser la ou les espèces présentes (intérêt
  des milieux chromogènes)
• Donner une appréciation quantitative ou
  semi-quantitative

(1) Sandven P, JCM 1999.
22
Appréciation de la colonisation candidosique
2. Prélèvements mycologique de la sphère et de
sites périphériques

• Présomption dinfection

23
3. Résistance aux antifongiques où en est-on ?

• 3.1 Définition de la résistance
• Résistance clinique
• Pas de réponse clinique au traitement
  antifongique
• Dépend dun ensemble de facteurs
• Résistance in vitro
• Résistance primaire ou intrinsèque (ex C.
  krusei et fluconazole)
• Résistance secondaire ou acquise de la CMI
  dune souche initialement sensible

24
3. Résistance aux antifongiques où en est-on ?

• 3.2 Les avancées majeures travaux du National
  Committee for Clinical Laboratory Standards
  (NCCLS, USA) depuis 1990 (1)
• Développement et approbation de la méthodologie
  NCCLS-MP 27-A, 1997
• Concentrations critiques pour Candida sp (µg/ml)

Levures
Standardisationreproductibilité
Fluconazole, Itraconazole, Flucytosine
Concentrations critiques S, S-DD ou I, R
S S-DD ou I R Fluconazole 8 S-DD 16-32 gt
32 Itraconazole 0,125 S-DD, 0,25-0,5 gt
0,5 Flucytosine 4 I 8-16 gt 16
Rex JH et al. CID 2000.
25
3. Résistance aux antifongiques où en est-on ?
(IDSA 2004)

• Remarques
• Données développées sur la base détudes dans 2
  groupes de malades infectés
• Candidoses oro-pharyngées/VIH/Fluco-Itra (1)
• Candidémies/neutropéniques/Fluco (2)
• Azolés importance de la notion de S-DD
• Non transposables aux autres méthodes
  évaluations soigneuses
• Amphotéricine B pas encore de consensus
  (défaillance de MP27 R)

(1) Rex JH et al, CID 1997. (2) Clancy CJ, CID
1998.
26
3. Résistance aux antifongiques où en est-on ?

• 3.3 En pratique quels test ? Quelles indications
  ?
• Tests

Techniques dantifongigramme commercialisées en
France (1)
Technique Principe Antifongiques testés
Comparaison/NCCLS ATB Fungus Dilution, 5-FC,
AMB, NYS, en cours FLU, bioMérieux CMI et CMI
catégorisées MICO, ECO, KETO ITRA Fungitest
Dilution 5-FC, AMB, FLU, OUI, MAIS
concentrations Biorad CMI catégorisées ITRA,
KETO critiques différentes/ NCCLS Fungitotal
Dilution 5-FC, AMB, MICO, NON International
CMI catégorisées ECO, KETO, TIO, CLO
Microbio Fungifast ES Dilution 5-FC, AMB,
MICO, NON Twin une seule ECO, KETO,
International concentration TIO, CLO
Microbio dantifongique Etest gradient de
diffusion 5-FC, AMB, FLU, OUI AB Disk en
gélose ITRA, KETO

• Indications de lantifongigramme
• Réserver à - Souches isolées de prélèvements
  profonds - Souches isolées de malades
  immunodéprimés (quel que soit le site)

(1) Grillot R et Noël T, Cahier Scientifique
Option/Bio 1999.
27
4. Méthodes de diagnostic des candidoses
invasives non basées sur la culture

• 4.1 Détection des Ac anti-Candida par les
  méthodes conventionnelles nombreuses
  défaillances
• Chez le malade I D manque de sensibilité
• Chez le malade non I D manque de spécificité
• 4.2 Détection dantigènes circulants ou de
  métabolites
• Peu dintérêt des tests anciennement
  commercialisés (faux , faux , manque de
  corrélation entre efficacité thérapeutiqueet
  évolution de lAg)

28
4. Méthodes de diagnostic des candidoses
invasives non basées sur la culture
Ag pariétaux (mannanes) - Pastorex-Candida
(latex) - Platelia-Candida (elisa) Ag pariétaux
(ß 1-3 glucanes)

• Ag inconnu mixte ???
• - Candtec mannoprotéine ?

Protéines cytoplasmiques - énolase (Ag/Ac 47
KDa) - sous-unité HSP 90 48 KDa
Métabolite - D-arabinitol
29
4. Méthodes de diagnostic des candidoses
invasives non basées sur la culture

• 4.3 Détection dAg mannanes pariétaux de C.
  albicans et dAc anti-mannanes Platelia-Candida
  (Biorad) (1)

Sensibilité, spécificité et valeurs prédictives
pour la détection dantigène et danticorps
anti-mannannes de Candida albicans Résultats
dune analyse rétrospective de 43 cas de
candidoses systémiques (162 patients) et de 150
contrôles (230 sérums)
Statistiques Antigénémie Ac Combinaison
EIA anti-mannanes des 2 tests
EIA Sensibilité 40 53 80 Spécificité 98
94 93 Valeur Prédictive 85 72 78Positive
Valeur Prédictive 84 87 93Négative
(1) Sendid B et al, JCM 1999.
30
5. Diagnostic moléculaire des C I

• PCR
• Intérêt potentiel indiscutable (sang, sites
  normalement stériles)
• Les pré-requis
• Sensibilité
• Au moins égale à celle des méthodes
  conventionnelles (lt 1 UFC/ml)
• Doit détecter toutes les espèces
• Spécificité pas de faux
• Rapidité gt à celle des méthodes
  conventionnelles (lt 24 h)
• Simplicité (extraction ADN)
• Automatisation, quantification de lADN

31
5. Méthodes de diagnostic des candidoses
invasives non basées sur la culture

• La situation actuelle (1,2,3)
• Certains objectifs atteints
• Séquences cibles identifiées, mais pas encore de
  consensus (primers universels séquences de
  gènes hautement conservés versus séquence de
  gènes présents chez 1 ou 2 espèces)
• Techniques de PCR/sondes marquées pour
  identification despèces
• Automatisation en développement (mais expérience
  encore très préliminaire) 2 applications
  TaqMan, Light Cycler
• Principal obstacle sensibilité encore
  insuffisante, liée à létape initiale
  (concentration, extraction ADN)

(1) Reiss E, Med Mycol 1998. (2) Richardson MD,
Ann Med 1999. (3) Loeffler J, JCM 2000.
32
Formes cliniques des candidoses disséminées

• Candidémie
• Neutropénique
• Non neutropénique
• Adulte, Enfant, Néonatologie
• Endocardite
• Endophtalmie
• Divers méningite, thrombophlébite, arthrite
  osteite, candidurie

33
(No Transcript)
34
Endophtalmie à Candida sp. (1/5)

• Deux types
• Exogène
• Chirurgie ophtalmologique
• Plaie de l'il
• Epidémies à C. parapsilosis / contamination de
  solution oculaire (1)
• Cornées contaminées (2)
• Contamination de propofol (3)

(1) O'Day J, Br J Ophtalmol 1987. (2) Cameron,
Arch Ophtalmol 1991. (3) McNeil, J Clin Microbiol
1999.
35
Endophtalmie à Candida sp. (2/5)

• Endogène
• 1er cas en 1943
• Association avec candidose disséminée
• Facteurs de risque classiques
• Fréquence en postopératoire de chirurgie
  digestive gt pathologie maligne sous-jacente
• Toxicomanes intra-veineux
• Sans autre atteinte
• Epidémie à C. albicans à Glasgow (jus de citron)
  (1)
• Fréquence de C. albicans

(1) Shaukland, EJCMID 1989.
36
Endophtalmie à Candida sp. (3/5)

• Symptômes
• Douleur oculaire
• Vision floue
• Scotome
• Photophobie
• corps flottants
• Asymptomatique

37
Endophtalmie à Candida sp. (4/5)

• Constatations ophtalmologiques (1) 69 yeux
• Exsudats blancs avec ou sans atteinte du vitré 59
  
• Exsudats avec hémorragie associée 23
• Nodules de Roth 7
• Uvéite chronique 7
• Inflammation chambre antérieure hypopion 38
• Iritis 23
• Papillite 13
• Conjonctivite associée 17
• Décollement de rétine 12

(1) Edwards, Medicine 1974.
38
Endophtalmie à Candida sp. (5/5)

• Marqueur de dissémination
• 28 des malades avec candidémie dans une étude
  prospective (1)
• 37 des malades dans autre étude prospective sur
  candidémie (2)
• Diagnostic mycologique (3,4)
• Ponction de chambre antérieure lt 10
• Ponction du vitré, vitrectomie 50-70
• Intérêt de la PCR (3,4)

(1) Brooks, Arch Intern Med 1989. (2) Parke,
Ophtalmology 1982. (3) Hidalgo, J Infect Dis
2000. (4) Jaeger, JCM 2000.
39
Endocardite à Candida sp.

• Epidémiologie (a)
• Hommes gt Femmes (3 1 prothèses ou non)
• Pic entre 30 et 40 ans 16 cas chez prématurés
  (1)
• Chirurgie cardiaque
• C. albicans 32 des endocardites fongiques
• Autres Candida sp. 23 des endocardites
  fongiques
• Epidémies à C. parapsilosis (2)
• Pace-maker 5 cas (3)
• Contamination d'un greffon aortique (4)
• Après angioplastie coronaire (5)

(1) Mayayo, CID 1996. (3) Joly, CID 1997. (5)
Wang, CID 1998. (2) Diekema, Diagn Microb
Infect Dis 1997. (4) Kuehnert, CID 1998.
40
Endocardite à Candida sp.

• Epidémiologie (b)
• Toxicomanie intra-veineuse
• C. parapsilosis 52 des cas d'endocardite
  fongique
• C. albicans lt 15 des cas d'endocardite
  fongique
• Antibiothérapie récente retrouvée dans 2/3 des
  cas

41
Pathogénie de l'endocardite

• Adhérence à matrice fibrino-plaquettaire
• Levures vivantes adhèrent
• C. albicans
• Protéine apparentée à CD 11b/CD 18(intégrine)
  adhésine pour neutrophiles et endothélium
• C. parapsilosis
• Constitution d'un biofilm
• Moindre pénétration des antifongiques
• Diminution de phagocytose/killing

42
Manifestations cliniques

• Fièvre embolies dans larges artères(cerveau,
  reins, coronaires, membres et bifurcation
  aortique)
• Signes périphériques rares
• il
• Examen systématique de périphérie rétinienne
• Atteinte cutanée
• Papules / pustules
• Nodules

43
Diagnostic microbiologiquedes endocardites (1-3)

• Hémocultures
• Culture histologie de l'embole artériel
• Culture histologie
• Peau
• Humeur vitrée
• Lésions pulmonaires (toxicomanie)

(1) Rubinstein, Eur Heart J 1995 (revue). (2)
Bisbe, CID 1992 (revue 300 cas, héroïnomanes).
(3) Atkinson, Human Pathol 1984 (60 cas,
autopsies).
44
Echocardiographie

• ETO gt ETT (prothèses)
• Larges végétations hémocultures négatives !

45
EPV à Candida sp. (1/2)

• Prothèse valvulaire candidémie (1)
• n 44 33 pas EPV 7 EPV au moment de
  l'épisode 4 EPV 232 j (moyenne) après l'épisode
• EPV si
• Candidémie et pas de porte d'entrée patente
• Candidémie tardive après chirurgie (270 j)

(1) Nasser, Am J Med 1997.
46
EPV à Candida sp. (2/2) (1)

• 4 à 10 des EPV
• 67 de cas avec manifestations aiguës
• Médiane de 5 hémocultures positives
• 76 valves mécaniques
• Embolies gros troncs 50
• Mortalité (biais)
• Anti-fongiques seuls 54
• Anti-fongiques chirurgie 50
• Pas de différence si forme compliquée ou non

(1) Hong-Nguyen, CID 1996.
47
(No Transcript)
48
Candidoses hépatospléniques (1/6) candidose
systémique chronique candidose chronique
disséminée

• Incidence
• Survient chez les patients neutropéniques avec
  leucémie 7 cas chez non-neutropéniques (1)
• Difficile à apprécier
• Etude finlandaise (1980-1993) 38/562
  leucémies aiguës (6,8 ) (2)
• Etude espagnole (1985-1990) 10/305
  leucémies (3,2 ) (3)
• Incidence dans LAL (11,3 ) gt LAM (5,1 ) (4)
• Diminution de l'incidence chez greffés de moelle
  par fluconazole (14  1,2 ) (5)
• 30  de diagnostic autopsique

(1) Spindel, Int J Antimicrob Agents 1996. (3)
Blade, Ann Hematol 1992. (5) Van Burik,
Medicine 1998. (2) Antilla, CID 1997. (4)
Antilla, CID 1997.
49
Candidoses hépatospléniques (2/6)

• Clinique
• Fièvre inexpliquée chez le neutropénique avec
  leucémie aiguë bilans normaux
• Rémission et remontée des neutrophiles
• - Persistance fièvre anorexie amaigrissement
• - Douleur hypocondre droit
• - Hépato ou splénomégalie ( 50 )
• - Parfois prédominance de l'atteinte splénique
• Elévation des phosphatases alcalines

50
Candidoses hépatospléniques (3/6)

• Radiologie (si PNN )
• RMN et scanner (90 ) gt échographie ( 75 )
• 63 des cas foie rate (1)
• Multiples petites lésions rondes réhaussement
  périphérique
• Intérêt de l'IRM (2)
• Suivi par échographie (si pathologique
  initialement)
• Parfois lésions résiduelles calcifications

(1) Kontoyiannis, IDCNA 2000. (2) Semelka, Am J
Roentgenol 1997.
51
Candidoses hépatospléniques (4/6)

• Diagnostic (1/2)
• Pas de méthode avec, sensibilité, spécificité,
  VPP et VPN satisfaisantes
• Biopsie si possible car diagnostics différentiels
  nécessaires
• Miliaire tuberculeuse
• Autres mycoses
• Filamenteux
• Trichosporon
• Blastoschizomyces capitatus
• Métastases
• Intérêt possible de laparoscopie
• Nodules blancs
• lt 3 semaines post-neutropéniques

52
Candidoses hépatospléniques (5/6)

• Diagnostic biologique très difficile (2/2)
• Hémocultures généralement négatives
• Culture Candida lt 50 des cas (1) (
  albicans)
• Antigénémie énolase (2)
• Histologie (1)

(1) Anttila A, CID 1994 (26 cas). (2) Walsh, N
Engl J Med 1991.
53
(No Transcript)
54
Candidoses hépatospléniques (6/6)

• Pronostic
• Possibilité de chimiothérapie ou greffe
  ultérieure avec couverture antifongique si
  stabilité des lésions (1,2)
• Médiane survie 9,5 mois
• Leucémie en rémission avant candidose survie
  significativement plus longue
• Infection présente à autopsie si décès dans les 3
  mois (3)

(1) Walsh TH, Cancer 1995. (2) Bjerke, Blood
1994. (3) Antilla, CID 1997.
55
Conférence de Consensus commune 13 mai 2004
Paris Institut Pasteur
Prise en charge des aspergilloses etcandidoses
invasives de ladulte 
Organisée conjointement par
SFAR Société Française dAnesthésie et de
Réanimation www.sfar.org SPILF Société Française
de Pathologie Infectieuse de Langue Française
www.infectiologie.com SRLF Société de
réanimation de Langue Française www.srlf.org
Avec la participation de
SFH Société Française dHématologie
http//sfh.hematologie.net SFMM Société
Française de Mycologie Médicale
http//mycolmed.chez.tiscali.fr SFGM Société
Française de Greffe de Moelle www.med.univ-tours.f
r/sfgm
56
Les 5 questions posées au Jury
Quels sont les moyens du diagnostic et du suivi
des candidoses
Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles
pour les candidoses?
Quelle stratégie thérapeutique pour les
candidoses systémiques ?
Quelle chimioprophylaxie antifongique en
réanimation et en hématologie ?
57
Méthodologie
? Score dévaluation des références
A
Etudes prospectives, contrôlées et randomisées
B
Etudes non randomisées, comparaisons simultanées
ou historiques de cohortes
C
Séries substantielles, revues générales avec
comité de lecture
D
Monographies, publications journaux / livre sans
comité de lecture
? Score pour les recommandations
1
Preuves scientifiques indiscutables
2
Arguments scientifiques convaincants et consensus
des experts
3
Pas de preuve scientifique/Données et opinion
dexperts
Selon les règles suivantes Society of
Critical Care Medecine Rating System for the
Strength of Recommandation Quality of Evidence
Supporting the References, 1997
58
Infections fongiques invasives (IFI)

• Terminologie très variable systémiques,
  profondes, viscérales,disséminées, fongémies

• Diversité des descriptions des IFI reflétant
• Rôle déterminant de la réponse immunitaire
  (rôle de lhôte)
• Difficultés diagnostiques
• Faible sensibilité (Se.) des examens
  microbiologiques
• Mauvaise spécificité (Sp.) fréquence de la
  colonisation

Consensus international (EORTC/NIH, CID 2002)
. Ascioglu S. et al. Defining Opportunistic
Invasive Fungal Infections in Immunocompromised
Patients with cancer and Hematopoietic Stem Cell
Transplants An International Concensus.
Clin Infect Dis. 200234 7-14
59
Infections fongiques invasives (IFI)
Consensus international (EORTC/NIH, CID 2002)

• Objectif principal homogénéisation des patients
  inclus dans les protocolesde recherche

• Proposition de critères standardisés des IFI

• Populations essentiellement concernées
• Patients neutropéniques
• Patients allogreffés de cellules souches
  hématopoïétiques (CSH)
• Patients cancéreux

• A utiliser avec discernenement
• Pour dautres catégories de patients
• Immunodéprimés transplantés dorganes,
  corticothérapie, VIH, etc
• Non immunodéprimés patients en réanimation
• En pratique clinique

60
Définitions Classification des IFI
Consensus international (EORTC/NIH, CID 2002)
3 catégories

• Fongémie ? 1 hémoculture positive
• Mycose invasive présence dun champignon dans
  un site stérile
• Mycose disséminée présence dun champignon dans
  au moins deux organesou sites stériles non
  contigus

Classification EORTC/NIH

• IFI Prouvée
• Fongémie ou localisation profonde documentée
  histologiquement ou microbiologiquement
• IFI  Probable et IFI Possible fonction de 3
  critères
• Facteurs liés au patient (degré
  dimmunodépression)
• Arguments mycologiques directs ou indirects
• Signes cliniques majeurs (hautement
  évocateurs) ou mineurs (peu spécifiques)

La combinaison de ces critères varie en fonction
des types de patients et de mycoses(candidose ou
aspergillose)
61
Définitions (1)Candidoses Invasives

• Infection par voie hématogène
• Candidémies dorigine digestive ou cutanée, dont
  infections liées àun cathéter et
  thrombophlébites
• Atteintes profondes
• Avec hémoculture positive ou non
• Endophtalmies, endocardites, ostéites, arthrites,
  méningites, métastases cutanées,pneumopathies,
  localisations rénales ou hépato-spléniques
• Dites disséminées sil existe au moins 2 sites
  non contigus

• Formes localisées péritoine essentiellement

• Atteintes sophagiennes et cystites considérées
  comme  non invasives 

62
Définitions (3)Traitement selon le niveau de
documentation

• Traitement curatif des IFI prouvées

• Traitement préemptif des IFI probables ou
  possibles

• Traitement empirique en labsence de
  documentation mycologique

• Traitement prophylactique en labsence
  dinfection chez des patients à haut risque dIFI

• Candidémies du patient non neutropénique,
  notamment en oncologie eten réanimation

NB Traitements non abordés dans cette
Conférence de Consensus Fièvre résistante aux
antibiotiques du neutropénique, les IFI du
transplantédorgane, du patient infecté par le
VIH ou en pédiatrie
63
Quels sont les moyens du diagnostic et du
suivides candidoses et aspergilloses invasives ?
(1)
Q1
Moyens microbiologiques avec recherche de
levures et de champignons filamenteux

• Systématique chez les patients à risque
• Impérativement spécifiée au laboratoire de
  microbiologie

Prélèvements

• Seuls les prélèvements tissulaires ou de sites
  normalement stériles permettentdaffirmer
  linfection fongique et son caractère
  invasif(hémocultures, liquide céphalorachidien,
  liquide pleural, etc)

• Pour les autres sites, interprétation plus
  complexe, notamment pour les voies aériennes
  Pour Candida sp. Pas de valeur diagnostique
  (B3) de lisolement et la numération de Candida
  sp. sur tous les types de prélévements
  respiratoires, protégés ou non, dirigés ou non.
• Seul lexamen histologique permet le diagnostic.

64
Quels sont les moyens du diagnostic et du
suivides candidoses
Q1
Examen direct

• Essentiel
• Systématique
• Doit être interprété rapidement par un biologiste
  entraîné
• Toutes les techniques augmentant sa sensibilité
  doivent être réalisées (PAS, Grocott, agent
  clarifiants)
• Orientation diagnostique rapide
• Parfois le seul argument biologique

Hémocultures

• Positives dans 50 des candidoses invasives (Cl)
• Une seule hémoculture positive suffit au
  diagnostic
• Sauf exception, la présence dAspergillus sp.
  évoque une contamination

Milieux de cultures pour les autres prélèvements

• Milieu de référence milieu de Sabouraud incubé
  à 30C pendant 21 jours
• Milieux usuels utilisables pour Candida sp. ET si
  gt 48 heures

65
Quels sont les moyens du diagnostic et du
suivides candidoses
Q1
Identification despèce

• Systématique pour tous les champignons
• Tests phénotypiques
• Pour les levures tests rapides et spécifiques
  (milieux chromogènes, test dagglutination sur
  colonies) (gain de 24 - 72 heures)

Détection dantigènes
Recherche dantigène candidosiques (mannane)

• Par technique ELISA (Platelia Candida, BioRad)
• Si couplée à celle danticorps circulants
  évocatrice de candidose invasive, intérêt à
  confirmer

66
Quels sont les moyens du diagnostic et du
suivides candidoses (5)
Q1
Test de sensibilité

• Choix de lantifongique fonction de
  lépidémiologie locale et/ou espèce isolée
• En routine, méthode Etest, seule corrélée à la
  méthode de référence NCCLS (B2)
• Candida sp. détermination des concentrations
  minimales inhibitrices (CMI)
• du fluconazole
• de litraconazole
• de la flucytosine

Proposition de seuils de sensibilité pour Candida
sp.
 Données obtenues avec la méthode NCCLS S
sensible SDD sensibilité dose dépendante
I intermédiaire R résistante
Le concept SDD permet de distinguer dans
la catégorie I, les cas pour lesquels une
efficacité thérapeutique est possible en
augmentant les doses de la molécule testée sur
la souche considérée
67
Quels sont les moyens du diagnostic et du
suivides candidoses
Q1
Imagerie au cours des candidémies
Echographie ou TDM

• Utiles pour rechercher des localisation
  septiques(foie, rate, éventuellement cur)
• Chez le patient neutropénique examens à
  réaliser en sortie daplasie

IRM

• Meilleure sensibilité dans les candidoses
  hépato-spléniques

Atteinte oculaire au cours dune CI

• Examen ophtalmologique

68
Quels sont les moyens thérapeutiques
disponiblespour les candidoses et aspergilloses
invasives ?
Q2
Cibles des antifongiques
Classe thérapeutique
69
Quels sont les moyens thérapeutiques
disponiblespour les candidoses et aspergilloses
invasives ?
Q2
Spectre dactivité des antifongiques
caspofungine
voriconazole
itraconazole
fluconazole
flucytosine
amphotéricine Bdésoxycholate
Candida sp.
S
S
S
S
S/R
S
albicans
S
S/ ?
SDD/R
SDD/R
S
S/I
glabrata
S/ ?
S
S
S
S
S
parapsilosis
S
S
S
S/SDD
S
S
tropicalis
S
S
SDD/R
R
I/R
S/I
krusei
S
S
S
S
S
S/R
lusitaniae
S sensible - SDD sensibilité dose-dépendante
- I intermédaire - R résistant
70
Quels sont les moyens thérapeutiques
disponiblespour les candidoses
Q2
Activité in vitro des antifongiques

• amphotéricine B (AmB)
• fongicide
• voriconazole
• fongistatique sur Candida sp..
• caspofungine
• fongicide sur Candida sp.

pertinence clinique ?
71
Quels sont les moyens thérapeutiques
disponiblespour les candidoses?
Q2
Pharmacocinétique, posologies et effets
indésirables (1)
flucytosine
amphotéricine Blipid complex (ABLC)
amphotéricine Bliposomale (ABLp)
amphotéricine Bdésoxycholate (AmB)
Voie dadministration
IV / PO
IV
IV
IV
Biodisponibilité ()
80 - 90
lt 5
lt 5
lt 5
Dose journalièrehabituelle
25 mg/kg/6h
5 mg/kg
3 mg/kg
1 mg/kg
Effets indésirablesfréquents
Troubles digestifs Cytopénie jusquàaplasie
médullairelors de surdosage Cytolyse hépatique
Mêmes complications quelamphotéricine B
désoxycholatemais fréquence moindre Tolérance
supérieure pourABLp
HypokaliémieHypomagnésémieInsuffisance
rénale FièvreFrissons lors de linjection Cytopén
ie
Ajustement posologique en cas dinsuffisance
rénale, ne pas utiliser en monothérapie
72
Quels sont les moyens thérapeutiques
disponiblespour les candidoses?
Q2
Pharmacocinétique, posologies et effets
indésirables (2)
Voie dadministration
IV
IV/PO
IV/PO
IV/PO
Biodisponibilité ()
lt 5
90
95
55 (variable )
Dose de charge(J1)
70 mg
IV 6 mg/kg/12 h PO 400 mg/12 h (si poids gt 40 kg)
ou 200 mg/12 h (si poids lt 40 kg)
800 mg
IV 200 mg/12 h PO 400 600 mg pendant 48 h
Dose dentretien
50 mg/j (si poids lt 80 kg) 70 mg/j (si poids gt 80
kg)
IV 4 mg/kg /12h PO 200 mg/12h
400 mg/j
IV 200 mg/j PO 400 mg/j
Ajustement posologique selon résultats des
dosages plasmatiques
73
Quels sont les moyens thérapeutiques
disponiblespour les candidoses?
Q2
Pharmacocinétique, posologies et effets
indésirables (3)
caspofungine
voriconazole
fluconazole
itraconazole
Clairance créatinineentre 10 et 50 ml / min
Non
Voie orale à privilégier
400 mg/48 h
Non
Clairance créatininelt 10 ml / min
Non
Voie orale à privilégier
200 mg/48 h
400 mg/72 h
Insuffisance hépatiquemodérée
35 mg
2 mg/kg/12h
Non
Non
Troubles digestifs,cytolyse hépatique,choléstase
,réactions allergiquescutanées Insuffisancecard
iaque congestive
Troubles digestifs,cytolyse hépatique,choléstase
,réactions allergiquescutanées
Troubles digestifs, cytolysehépatique,
cholestase,réactions allergiquescutanées Trouble
s visuelsréversibles, toxicité rénalede
lexcipient IV
Peu fréquentset bénins
Effets indésirablesfréquents
Ajustement posologique selon résultats des
dosages plasmatiques Chez linsuffisant rénal,
relais précoce par voie orale préconisé (toxicité
rénale de lexcipient de la forme injectable)
74
Quels sont les moyens thérapeutiques
disponiblespour les candidoses ?
Q2
Optimisations thérapeutiques
Suivi des concentrations plasmatiques à
léquilibre pertinent pour

• itraconazole
• variations dabsorption
• variabilité de son métabolisme hépatique
• interactions médicamenteuses fréquentes

• voriconazole
• insuffisant hépatique
• patients dorigine asiatique (prévalence de 15 à
  20 de métaboliseurs lents)
• interactions médicamenteuses

• flucytosine en raison de sa toxicité
  dose-dépendante

75
Quels sont les moyens thérapeutiques
disponiblespour les candidoses ?
Q2
Interactions médicamenteuses

• AmB co-prescription déconseillée avec
• médicaments néphrotoxiques (aminosides,
  ciclosporine)
• digitaliques
• diurétiques hypokaliémiants
• médicaments susceptibles dinduire des torsades
  de pointe

• voriconazole contre-indiqué en co-prescription
  avec
• sirolimus
• inducteurs enzymatiques susceptibles den
  diminuer les concentrationsplasmatiques
  (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital)
• médicaments pouvant entraîner un allongement de
  lintervalle QT
• taux de cicloporine et tacrolimus à adapter

76
Quels sont les moyens thérapeutiques
disponiblespour les candidoses ?
Q2
Interactions médicamenteuses (suite)

• itraconazoleinteractions proches de celles du
  voriconazole
• fluconazoleinteractions moindres quavec les
  autres azolés
• caspofungine
• Peu dinteractions médicamenteuses
• Avec un inducteur enzymatique ? maintien de la
  dose dentretien à 70 mg/j

77
Quels sont les moyens thérapeutiques
disponiblespour les candidoses ?
Q2
Aspects médico-économiques
CONTRAT DE BON USAGE
CONTRAT DE BON USAGE
78
Quels sont les moyens thérapeutiques
disponiblespour les candidoses et aspergilloses
invasives ?
Q2
Aspects médico-économiques (suite)
Coûts des antifongiques
Tarif AP-HP 2004 (en euros)
Coût journalier(adulte de 70 kg)
Coût unitaire
Molécules
Le calcul du coût est basé sur le nombre de
flacons ouverts, le reliquat non administré étant
considéré comme non utilisable(6 mg/kg 420 mg,
soit 2 flacons à 200 mg/12 h 4 mg/kg 280 mg,
soit 2 flacons à 200 mg/12 h).
79
Quelle stratégie thérapeutique pourles
candidoses systémiques ?
Q3
Critère de choix du traitement curatif
antifongique

• Tendance à laugmentation de lincidence des
  Candida non-albicans
• En particulier C.glabrata et C.krusei
• Surtout chez les patients neutropéniques et les
  patients immuno-déprimés
• Après une exposition antérieure au fluconazole

• Ecologie locale

• Terrain
• Neutropénie
• Insuffisance rénale
• Traitements associés(médicaments néphrotoxiques
  et interactions médicamenteuses)

• Site de linfection

80
Quelle stratégie thérapeutique pourles
candidoses systémiques ?
Q3
Stratégie thérapeutique en 2 temps en fonction
dugenre et de lespèce
Actuellement pas darguments suffisants en
faveurdune association dantifongiques sauf
dans certaines localisations
81
Quelle stratégie thérapeutique pourles
candidoses systémiques ?
Q3
1ère EtapeAPRES isolement dune levure et AVANT
identification de lespèce de Candida sp.

• AmB IV (1 mg/kg/j)en labsence dinsuffisance
  rénale (créatininémie lt 1.5 N) (C)
• OU

• fluconazole IV (800 mg, soit 12 mg/kg/j pour 70
  kg)
• sauf si
• patient neutropénique
• patient ayant reçu au préalable du fluconazole

82
Quelle stratégie thérapeutique pourles
candidoses systémiques ?
Q3
1ère EtapeAPRES isolement dune levure et AVANT
identification de lespèce de Candida sp.
si

• patient insuffisant rénal ayant déjà reçu un
  azolé
• patient neutropénique insuffisant rénal ou
  recevantgt 2 médicaments néphrotoxiques

• caspofungine IV 70 mg J1 puis 50 mg/j
• ou
• ABLp IV3 mg /kg/j

83
Quelle stratégie thérapeutique pourles
candidoses systémiques ?
Q3
1ère EtapeAPRES isolement dune levure et AVANT
identification de lespèce de Candida sp.
AmB amphotéricine B désoxycholate ABLp
amphotéricine B liposomale
84
Quelle stratégie thérapeutique pourles
candidoses systémiques ?
Q3
2ème EtapeAPRES isolement dune levure et APRES
identification de lespèce de Candida sp.
85
Quelle stratégie thérapeutique pourles
candidoses systémiques ?
Q3
2ème EtapeAPRES isolement dune levure et APRES
identification de lespèce de Candida sp.
86
Quelle stratégie thérapeutique pourles
candidoses systémiques ?
Q3
Selon les localisations

• Candidémie
• Durée 2 semaines après dernière hémoculture
  positive ETdisparition des symptômes (C3)
• Si neutropénie gt 7 jours après sa résolution
  (PNN gt 500 / mm3) ETdisparition des symptômes
• Retrait du cathéter intravasculaire recommandé
  (B3)

• Candidose hépato-splénique (chronique disséminée)
• Durée de traitement prolongée, de 6 mois en
  moyenne (C3)

87
Quelle stratégie thérapeutique pourles
candidoses systémiques ?
Q3
Autres localisations
Pas de recommandation possible à niveau de preuve
élevé pour les autres localisations associées ou
non à une candidémie

• Infections intra-abdominales
• Péritonites postopératoires et pancréatites
  aiguës nécrosantes
• Présence de Candida sp. sur les prélèvements
  peropératoires ou les ponctions directes
  pouvant justifier un traitement de 2-3 semaines
  (C3)
• Péritonites sur cathéter de dialyse ablation du
  cathéter
• Traitement antifongique de 2 semaines recommandé
  avant de reposer un cathéter (B3)

• Endocardite
• AmB (forme liposomale en cas dinsuffisance
  rénale) flucytosine (B3) avec possibilité de
  relais par le fluconazole (C3) chirurgie
  précoce(valves natives ou prothétiques)
• Durée de traitement au moins 6 semaines après
  la chirurgie (C3) avec surveillanceprolongée car
  risque de rechute (gt 1 an)
• Si chirurgie impossible, traitement prolongé,
  voire à vie, pouvant savérer nécessaire

88
Quelle stratégie thérapeutique pourles
candidoses systémiques ?
Q3
Autres localisations (suite)

• Méningite
• AmB flucytosine, seule association documentée
  (B3)
• Durée de traitement au moins 4 semaines après
  la disparitiondes symptômes, soit 6-8 semaines

• Endophtalmie
• AmB seule ou AmB flucytosine, possibilité de
  relais parle fluconazole (B3)
• Durée de traitement au moins 6 à 12 semaines

89
Quelle stratégie thérapeutique pourles
candidoses systémiques ?
Q3
Place du traitement préemptif des infectionsà
Candida sp. en réanimation

• Environ 1 de CI en réanimation
• Mortalité 35-60
• Difficulté didentifier les patients les plus à
  risque(facteurs patient, index de colonisation
  non validé)
• Pas de validation, mais en cas de sepsis
  sévère, non documenté,colonisation de plusieurs
  sites, facteurs de risque de CI.traitement
  préemptif ? (C3) (cf. Schéma général proposé pour
  les candidémies)

90
Quelle chimioprophylaxie antifongique
enréanimation et en hématologie ?
Q4
En prophylaxie primaire
En réanimation Aucune prophylaxie recommandée (A2)
En hématologie CI dans lallogreffe de CSH
fluconazole (A1) Mais  usage fréquent  de
polyènes oraux intérêt sur colonisation
digestive, risque de sélection souches
résistantes (C.krusei et C.glabrata) par le
fluconazole CI et AI dans lallogreffe de moelle
itraconazole (A1) Mais biodisponibilité,
tolérance, interactions médicamenteues Restrictio
n chez patient à haut risque dAI (notamment
corticothérapie prolongée) (C3) Autres
antifongiques inefficaces ou non documentés
En prophylaxie secondaire
En hématologie Risque élévé de rechute de
linfection fongique en cas de nouvelle
neutropénie (30-50 ) Prophylaxie secondaire
systématique avec molécule active vis-à-vis du
champignonprécédemment isolé ou suspecté pendant
la période dimmunodépression (C3)
91
Conclusion

• Candida albicans is a better clinician and can
  discover abnormalities in persons much earlier in
  the course of the development of such
  abnormalities than we can with our chemical
  tests.
• Wilson 1962