TOXICITE MITOCHONDRIALE DES INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

1
TOXICITE MITOCHONDRIALE DES INHIBITEURS
NUCLEOSIDIQUES DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
DIU de Bujumbura Novembre 2008 Médecins promotion
3
Dr Cédric Arvieux CHU de Rennes
2
généralités

• Effet secondaire des ARVs particulièrement des
  INTI (NUC)
• Problème de toxicité à long terme des ARVs
• Problème clinique de diagnostique difficile
• Présentations diverses et atypiques
• Forme aiguë acidose lactique
• Forme chronique avec atteinte dorgane(s)
• Nerfs, muscles, foie,
• Forme chronique systémique asthénie,
  lipodystrophie
• Pronostic vital parfois en jeu
• Intérêt dun diagnostic précoce

3
1.Fonctions mitochondriales
4
Quest-ce quune mitochondrie ?
Mitochondrie

• Usine énergétique
• Une cellule renferme des centaines de
  mitochondries
• Possède son propre ADNmt

5
Production de lénergie cellulaire

• Dans la mitochondrie
• Phosphorylation oxydative
• glycolyse aérobie
• Production performante dATP
• (1 glucose ?36 ATP)
• Energie

• Dans le cytoplasme
• Glycolyse métabolisme anaérobie
• Production peu performante dATP (1
  glucose ?2 ATP lactates)
• Peu dénergie

La mitochondrie génère la majorité de lénergie
cellulaire
6
Production dénergie mitochondrie vs cellule
Lorsque la production dénergie passe de la
mitochondrie au cytoplasme, il y a plus de
production dacide lactique
Production dénergie ATP
Production dacide lactique
7
2.Biogenèse des mitochondries
8
LADN mitochondrial

• Les mitochondries possèdent leur propre ADN
  (ADNmt)
• Réplication de lADNmt
• uniquement dorigine maternelle
• propre système de réplication
• indépendant du cycle de la cellule
• mode semi-conservatif
• par lADN polymérase ? mitochondriale
• LADNmt code pour des enzymes (protéines)
  intervenant dans la phosphorylation oxydative

9
Réplication mitochondriale

• LADNmt se réplique plus souvent que lADN
  nucléaire.
• Il y a donc plus de risque de voir apparaître des
  erreurs de réplication
• Le taux de mutation de lADN polymérase ? est 17
  fois plus élevé que celui des ADN polymérases
  nucléaires
• A létat normal, il existe un mélange dADN
  sauvage et dADN muté dans la mitochondrie

10
LADN mitochondrial ne se divise pas
également,il se répartit au hasard entre les
cellules filles
Anormal
Normal
11
Séparation des mitochondries normales et mutantes
Lors de la division cellulaire, chaque cellule
fille obtient le même ADNn mais un ADNmt différent
Seuil 70 mutant
80 mutants MALADIE
60 mutants NORMAL
40 mutants NORMAL
0 mutant NORMAL
12
3.Impact des NRTI sur la mitochondrie in vitro
13
La fonction ADN polymérase
ADN polymérases

• Transcriptase inverse du VIH
• Responsable de la synthése de lADN viral
• Capacité du NRTI à inhiber la réplication virale

• Polymérase ? mitochondriale
• Responsable de la synthése de lADNmt
• Capacité du NRTI à inhiber la synthèse de lADNmt
• Capacité à induire une toxicité mitochondriale

Inhibées par les NRTI
14
Brinkman K. al. Mitochondrial toxicity induced
by nucleoside-analogue reverse-transcriptase
inhibitors is a key factor in the pathogenesis of
antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. The
Lancet vol 354, Sept 25, 1999.
15
Conséquences de linhibition de la réplication de
lADNmt

• Dans un premier temps
• déficit de production dénergie
• accumulation dacide lactique
• Dans un second temps
• mort cellulaire

16

• NRTI et inhibition de la lADN polymérase g

Capacité relative dinhibition de la polymerase
g
1/Ki/Km
Métabolites actifs triphosphorylés
Martin JL al. Effects of antiviral nucleoside
analogs on human DNA polymerases and
mitochondrial DNA synthesis. Antimicrobial Agents
and Chemotherapy 1994 38 2743-2749
17
Inhibition de la synthèse de lADNmt
IC50 (µM)
ADNmt 3TC
gt200 ABC gt100 ZDV gt100 d4T
10 ddC 0.002 ddI indéterminé
ddC gt d4T gt ZDV ABC gt 3TC
Martin JL al. Effects of antiviral nucleoside
analogues on human DNA polymerases and
mitochondrial DNA synthesis. Antimicrobial Agents
and Chemotherapy 1994 38 2743-2749 Daluge S
al. 1592U89, a Novel Carbocyclic Nucleoside
analog with Potent, Selective Anti-Human
Immunodeficiency Virus Activity. Antimicrobial
Agents and Chemotherapy 1997, 451 1082-1093
18

• NRTI et production dacide lactique in vitro

ddC
d4T
daugmentation du taux dacide lactique
AZT
ddI
Jours de culture
Chen CH al. Effects of anti-human
immunodeficiency virus nucleoside analogues on
mitochondrial DNA and its implication for delayed
toxicity. Molecular Pharmacology 1991 39 625 -
628 K.Brinkman al. Adverse effects of reverse
transcriptase inhibitors mitochondrial toxicity
as common pathway. AIDS 1998, 12 1735-1744
19
Facteurs de risque de mitochondriopathie induite
par les NRTI (1)

• Exposition aux ARVs INTI surtout
• Risque différent selon les INTI
• Les plus à risque ddc gt ddi gt d4Tgt AZT
• Les moins à risque 3Tc, FTC, TDF, ABC
• Dose des ARVs
• Durée dexposition gt 1 an
• Associations d4T ddi ddi TDF
• Association à ribavirine (ddi et d4T ) et peut
  être interféron (in vitro)

20
Facteurs de risque de mitochondriopathie induite
par les NRTI (2)

• Âge
• dysfonctionnement mitochondrial préexistant
• Sexe F
• Grossesse (dernier trimestre)
• Surpoids
• Prédisposition génétique ???
• Survenue dune IO ou évènement intercurrent
  favorise la décompensation clinique

21
4.Manifestations cliniques
22
Pathologies mitochondriales
Cur Trouble de la conduction, Wolff
-Parkinson-Syndrome blanc Cardiomyopathie
Oeil neuropathie optique, ophtalmoplégie
rétinopathie
Muscle squelletique Faiblesse,fatique myopathie,
neuropathie
Foie Hépatopathie
Phospho-rylation oxydative
ADN nucléaire
S/unités
Reins Syndrome de Fanconi, glomérulopathie
Cerveau crises myocloniques, ataxie, AVC,
démence, migraine
ADN mitochondrial
Pancréas Diabète
ADN nucléaire
Sang Syndrome de Pearson
Colon Pseudo- obstruction
Oreille interne Perte audiotion neuro-sensorielle
Interaction between Genes Encoded by Nuclear DNA
and Those Encoded by Mitochondrial DNA is
Oxidative Phosphorylation (NEJM September 7,
1995 Vol. 333, No. 10 Seminars in Medicine of the
Beth Israel Hospital, Boston Mitochondrial DNA
and Disease, Donald R. Johns)
23
Différence de toxicité en fonction des tissus (in
vitro)

• Pour chaque tissu
• Division cellulaire différente
• Variation de production dADN mitochondrial
• Rôle de la mitochondrie plus ou moins important
• Atteinte mitochondriale variable selon le niveau
  de phosphorylation intracellulaire des NRTI
• Comportement pharmacocinétique différent selon
  les NRTI
• concentration de drogues différente

24
Dysfonctionnements mitochondrial dûs aux NRTI

• Neurologique
• polyneuropathie d4T, ddI
• myopathie ZDV
• Musculaire
• cardiomyopathie ZDV,ddI
• Hépatique
• stéatose, acidose lactique ZDV, ddI, d4T, 3TC
  (/-)
• Gastro-intestinal
• pancréatite ddI, d4T, 3TC (/-)
• Hématologique
• pancytopénie ZDV, ddI
• Métabolique
• Lipoatrophie ZDV, d4T, ddI

25
Troubles hématologiques

• AZT
• anémie, neutropénie et leucopénie
• réversible à larrêt de lAZT
• nécessité dune transfusion dans certains cas
  sévères
• effets liés à l inhibition de la synthèse des
  cellules sanguines

26
Forme aiguë Acidose lactique

• TRES RARE mais sévère (50 de mortalité)
• Défaillance multiviscérale
• AEG
• Dyspnée
• Atteinte cardiaque, digestive, hépatique,
• Insuffisance rénale
• Atteinte neurologique (?) Sd Guillain-Barré
  like
• Signes dalerte
• Amaigrissement rapide
• asthénie musculaire

27
Acidose lactique (suite)

• Diagnostic biologique
• Clinique
• Lactates veineux gt 5 mmol/L, acidose
  métabolique, stéatose hépatique
  micro/macrovacuolaire)
• Diagnostics différentiels
• Acidocétose diabétique
• Choc septique
• Intoxications à léthylène glycol
• Toxémie gravidique

28
Acidose lactique Conduite à tenir

• En cas de prodromes digestifs ou respiratoires
• Bilan biologique sanguin
• lactates, lipase, bicarbonates, créatinine,
  transaminases, amylase, CPK, ionogramme, gaz du
  sang
• Arrêter les NRTI
• tant que le diagnostic d acidose lactique n a
  pas été exclu

29
Formes chroniques avec atteintes dorganes

• Myopathies AZT
• Fatigabilité et myalgies puis amyotrophie et
  déficit moteur
• Bio ? CPK (en labsence deffort)
• Anapath. fibres musculaires altérées/mitochondri
  es anormales
• Cardiomyopathies (AZT, autres INTI possibles)
• Diagnostic parfois difficile car autres causes
  possibles VIH, hypovitaminose

30
Atteintes dorganes (suite)

• Neuropathie périphérique D4T, ddi, (ddc)
• Axonale, sensitivo-motrice
• Ascendante, symétrique
• Dysesthésie/paresthésie orteils, plantes
• Test sensibilité épicritiqu
• (EMG)
• CAT NE PAS LAISSER EVOLUER
• Sinon extension ascendante et douloureuse
• Arrêt ARV responsable et remplacement par une
  autre molécule, pas de baisse de posologie
• TTT symptomatique

31
Atteintes dorganes (suite)

• Sd de Guillain Barré
• asthénie musculaire intense et rapide
• atteinte respiratoire possible
• Aggravation possible pdt qq jours malgré arrêt
  ARV
• Diagnostic différentiel avec VIH

32
Atteintes dorganes (suite)

• Pancréatite
• ddi , d4T
• devenue rare depuis trithérapie (?)
• Atteinte rénale
• Tenofovir
• Tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi)

33
Atteintes dorganes (suite)

• Atteinte hépatique
• inhibition de la ß oxydation accumulation de
  triglycéride
• stéatose macrovacuolaire
• stéatohépatite (micro macrovacuolaire)
• Fréquence mal connue
• Sous estimation probable diagnostic difficile
• Cytolyse inconstante
• évocatrice si inexpliquée et persistance

34
Formes chroniques systémiques

• Tableau variable souvent torpide
• fatigabilité musculaire
• effort devenant difficile, myalgies, crampes,
• nausées, douleurs abdominales
• amaigrissement inexpliqué rapide
• lipoatrophie (apoptose du tissu adipeux)
• diminution de la libido
• sensation de vieillissement accéléré

35
5.Traitements
36
Principes thérapeutiques (1)

• Curatif
• acidose lactique arrêt de tous les ARVs
• Puis reprise en évitant si possible les INTI 2
  IP 1 IP INNTI
• formes chroniques arrêt de lexposition à/aux
  ARVs en cause
• modification du traitement
• Éviter particulièrement AZT, d4T, ddi
• Privilégier les moins toxiques
• Voire si possible éviter les INTI
• Si pas damélioration arrêt de tout TTT 1
  mois, puis reprise sans INTI si possible

37
Principes thérapeutiques (2)

• efficacité variable
• Régression en qq semaines des manif. chroniques
  systémiques
• Régression lente voire nulle pour lipoatrophie et
  atteinte dorgane
• régression rapide dans lacidose lactique (pas
  trop évoluée!)
• aucune preuve defficacité des antioxydants, Vit
  B2, carnitine

38
6.Conclusions