Immunosuppresseurs

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Immunosuppresseurs
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1ère Partie

• Immunosuppresseurs utilisés lors dune greffe
  dorgane

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Introduction

• Transplantation amélioration des techniques
  chirurgicales, conservation dorganes,
  immunosuppresseurs
• Objectif suppression RI normale du receveur
• Traitement du rejet induire une
  immunosuppression, mais prévenir les
  complications infectieuses
• STP compromis entre immunosuppression suffisante
  et toxicité
• Mécanismes immunologiques du rejet

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Classification

• Inhibiteurs de la calcineurine ciclosporine,
  tacrolimus
• Inhibiteur de la mTOR sirolimus, évérolimus
• Glucocorticoïdes
• Cytotoxiques azathioprine, mycophénolate
  mofétil, mycophénolate sodique
• Anticorps serum antilymphocytaire, Ac monoclonal
  anti CD3, basiliximab, daclizumab

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Mécanisme daction (1)
Inhibition de la synthèse dIL2 et des produits
dactivation précoce
Inhibition de lactivité de la calcineurine
Ciclosporine Tacrolimus
Inhibition de la prolifération des lymphocytes T
et B
Sirolimus Évérolimus
Inhibition de la mTor
Diminution de lexpression des gènes qui codent
pour les cytokines
Glucocorticoïdes
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Mécanisme daction (2)
Inhibition de la synthèse des purines
Blocage de la synthèse dADN
Azathioprine
Mycophénolate
Inhibition de lIMPDH
SAL
Opsonisation et phagocytose des lymphocytes T
Muromonab
Anticorps anti CD3
Blocage de la sous unité alpha du récepteur de
lIL2
Inhibition de lactivation des lymphocytes
Basiliximab Daclizumab
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Structure de la ciclosporine
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Relation structure / activité

• Tacrolimus, sirolimus, évérolimus - macrolides
• Glucocorticoïdes - prednisone, prednisolone,
  méthylprednisolone
• Azathioprine - prodrogue métabolisée en
  6-mercaptopurine
• Mycophénolate - prodrogue métabolisée en acide
  mycophénolique (MPA)
• SAL - préparé à partir de sérum de lapin ou de
  cheval
• OKT3 anticorps monoclonal de souris
• Basiliximab anticorps monoclonal murin humain
• Daclizumab anticorps monoclonal humanisé

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Pharmacocinétique (1)
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Pharmacocinétique (2)
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Prévention du rejet de greffe

• Traitement de référence trithérapie
• Tacrolimus rein, foie
• Sirolimus rein
• Evérolimus rein, cur
• Azathioprine 2ème intention
• Mycophenolate sodique rein
• Basiliximab, daclizumab rein
• Critères de choix état physiopathologique,
  immunisation, efficacité, tolérance, organe
  greffé, habitudes des cliniciens

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Traitement dinduction (1)
Premier mois post greffe
QUADRUPLE THERAPIE
Ciclosporine 6 à 15 mg/kg/j per os puis
décroissance vers dose dentretien 3 à 5 mg/kg/j
perf IV
MMF 2 à 3 g/j per os SMF 720 mg 2 fois par jour
Corticoïdes J1 et J2 Voie IV J2 à J16 1 mg/kg/j
per os Puis 0.25 mg/kg/j
SAL 1 à 1.5mg/kg/j B 20mg 2h avant puis dans
les 4 jours D 1mg/kg 24h avant puis tous les 14
jours (max 5 doses)
OU
Évérolimus 0.75 mg 2 fois par jour
OU
Tacrolimus 0.1 à 0.3 mg/kg/j per os
OU
Azathioprine per os DC 5 mg/kg/j DE 1 à 4 mg/kg/j
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Traitement dinduction (2)
TRAITEMENT SEQUENTIEL
MMF ou Azathioprine Corticoïdes SAL
Ciclosporine Corticoïdes SAL
Introduction différée de la ciclosporine ou du
tacrolimus
Introduction différée de lazathioprine
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Traitements adjuvants (1)
Antibioprophylaxie association de bétalactamine
et fluoroquinolone IV à J1 et J2 Antibioprophylaxi
e faible dose par triméthoprime-sulfaméthoxazole
ou ciprofloxacine pendant 6 mois
Prévention des parasitoses (toxoplasme
pneumocystis) Bactrim faible (triméthoprime
sulfaméthoxazole) 1 cp par jour pendant 6
mois Utilisation du Fansidar (sulfadoxine
pyriméthamine) en deuxième intention
Prévention contre le CMV et herpes selon la
sérologie du receveur Ganciclovir IV 5 mg/kg/jour
pendant 21 jours Relais ou demblée avec
valaciclovir 8g/j per os jusquà J90
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Traitements adjuvants (2)
Fungizone per os 10 à 20ml 4 fois par jour
pendant 15 à 30 jours Triflucan 100mg/j en 2ème
intention Voriconazole 200mg 2 fois par
jour Abelcet et Ambisome possibles en association
avec le voriconazole
Utilisation de la pravastatine 20mg ou 40mg par
jour en transplantation cardiaque
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Traitement dentretien

• Trithérapie ciclosporine, mycophénolate,
  corticoïdes
• Alternatives tacrolimus, évérolimus,
  azathioprine
• Protocole de conversion diminuer les EI
• Cas particulier du sirolimus
• Traitement en fonction des habitudes, de
  lefficacité et de la tolérance

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Traitement curatif du rejet
Rejet aigu de greffe
Corticoïdes fortes doses IV 10 à 15 mg/kg/j
pendant 3 jours
Persistance ou aggravation
Corticoïdes fortes doses Ig antilymphocytaires
Rejet précoce (1er mois)
Aggravation
Corticoïdes fortes doses Ac anti CD3 5mg/24 h
pendant 10 à 15 jours
Absence damélioration , Diagnostic de rejet
cortico-résistant
Tacrolimus, per os 0,1 à 0,3 mg/kg/j
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Optimisation Posologique (1)
Fonction de la clinique
Dosage sanguin C0, C2
Ciclosporine
Substitution Sandimmun / Néoral
Fonction de la clinique
Tacrolimus
Fonction du bilan hépatique
Dosage sanguin C0
Fonction de la clinique, biopsie
Fonction du bilan biologique
Sirolimus
Dosage sanguin C0
Fonction de la clinique
Evérolimus
Dosage sanguin C0
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Optimisation Posologique (2)
Fonction de la tolérance (Lkc, hépatotoxicité)
Azathioprine
Dosage des nucléotides
Activité TPMT
Glucocorticoïdes
Fonction de la clinique, des complications au
long cours
Fonction de la clinique
OKT3
Dosage des concentrations plasmatiques
Numération des lymphocytes T-CD3
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Interactions médicamenteuses - Ciclosporine
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Interactions médicamenteuses - Tacrolimus
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Interactions médicamenteuses - Sirolimus
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Interactions médicamenteuses - Evérolimus
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Interactions médicamenteuses - Mycophénolate
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Interactions médicamenteuses (2)
Allopurinol insuffisance médullaire réversible.
Diminuer la posologie
Azathioprine
Médicaments myélotoxiques NFS et adaptation
posologique éventuelle
Topiques gastro-intestinaux diminution absorption
Kétoconazole augmentation des concentrations
Glucocorticoïdes
Rifampicine, rifabutine, phénobarbital,
phénytoïne, carbamazépine diminution des
concentrations
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Optimisation de ladministration (1)

• Ciclosporine
• Utiliser un récipient en verre
• Pas de jus de pamplemousse
• Voie IV si impossibilité dutiliser la voie orale
• Réactions anaphylactoïdes
• Tacrolimus
• A jeun
• Pas de jus de pamplemousse
• Ouverture des gélules possible
• Voie IV si impossibilité dutiliser la voie orale
• Réactions anaphylactoïdes
• Mycophénolate mofétil
• A jeun

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Optimisation de ladministration (2)

• Mycophénolate sodique
• Soit toujours pendant repas, soit toujours en
  dehors des repas
• Ne pas écraser les comprimés
• Azathioprine
• Pendant les repas
• Voie IV si impossibilité dutiliser la voie orale
• Sirolimus
• Pas de jus de pamplemousse
• Intervalle de 4 heures avec la ciclosporine
• Soit toujours pendant repas, soit toujours en
  dehors des repas

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Optimisation de ladministration (3)

• Everolimus
• En même temps que la ciclosporine
• Soit toujours pendant repas, soit toujours en
  dehors des repas
• Pas de jus de pamplemousse
• Corticoïdes
• De préférence le matin
• Voie IV injection lente
• Ig antilymphocytaires
• Voie veineuse centrale en 8 à 12 heures
• Injection IV dun antihistaminique 1 heure avant
  Ig

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Optimisation de ladministration (4)

• Anticorps anti CD3
• IV directe rapide
• Ne pas injecter dautres médicaments
  simultanément par la même voie intraveineuse
• Basiliximab
• Administration en bolus ou perfusion de 20 à 30
  minutes
• Ne pas mélanger à dautres médicaments
• Daclizumab
• Administration en 15 minutes par voie veineuse
  périphérique ou centrale

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Contre indications

• Antécédents dhypersensibilité au médicament,
  femme enceinte, allaitement
• Ciclosporine, tacrolimus hypersensibilité à
  lhuile de ricin (forme parentérale)
• Corticoïdes infection non contrôlée
• Ig antilymphocytaires infection sévère ou
  infection virale évolutive
• Muromonab Ac anti OKT3 murin élevé, insuffisance
  cardiaque non compensée, surcharge liquidienne,
  hypertension non contrôlée, antécédents convulsifs

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Prévention des effets indésirables (1)
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Prévention des effets indésirables (2)
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Prévention des effets indésirables (3)
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Prévention des effets indésirables (4)
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Prévention des effets indésirables (5)
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Conseils au patient

• Informer le patient sur la thérapeutique
  immunosuppressive
• Objectifs du traitement
• Modalités de surveillance des traitements
• Modalités dadministration nombre de prises,
  moment dadministration
• Acceptation de la thérapeutique lourde
• Bonne observance du traitement

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2ème Partie
Utilisation des immunosuppresseurs hors greffe
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Méthotrexate

• Mécanisme daction
• Antagoniste des folates
• Bloque la synthèse des acides nucléiques et des
  anticorps
• Inhibiteur compétitif de la dihydrofolate
  réductase
• Inhibiteur de la thymidine synthétase

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Méthotrexate

• Pharmacocinétique
• Absorbé en 30 minutes
• Demi vie de 2 heures
• Liaison aux protéines plasmatiques 50 à 70
• Traverse la BHE à moyennes et hautes doses
• Élimination rénale

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Méthotrexate
Indications
psoriasis
Cancérologie
MICI
PR
15 à 50 mg/m², jusquà 1 à 8 g/m² selon indication
10mg par semaine Augmentation progressive des
posologies en 4 à 6 semaines
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Méthotrexate
Effets Indésirables Toxicité
Cutanéo- muqueuse
Hémato
Rénale
Digestive
Pulmonaire
Neuro
Autre
Hépatique

• ClCr
• Avant ttt
• Mensuelle

• - ALAT, Albumine, bilirubine
• Avant traitement
• Mensuelle
• PAL, sérologie Hépatite B, C
• Avant ttt

Bilan respiratoire Avant traitement
NFP Avant traitement Hebdomadaire les 3
premiers mois puis mensuelle
Dosage plasmatique et urinaire
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Méthotrexate
Contre indications

• Insuffisance Rénale sévère
• Insuffisance Hépatique sévère
• Insuffisance Respiratoire chronique
• Grossesse
• Allaitement

Adaptation des posologies Surveillance de la
fonction rénale
Insuffisance rénale modérée
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Méthotrexate
Interactions Médicamenteuses

• Phénytoïne (CI)
• Fosphénytoïne (CI)

• Probénécide (CI)
• Phénylbutazone (CI)
• Pénicilline (AD)

Diminution excrétion tubulaire méthotrexate

• Triméthoprime (CI)
• Aspirine (CI)
• (Mgt15mg / semaine)
• AINS (AD)
• (Mgt15mg / semaine)

Déplacement LPP

• Acide folique (CI)
• Vaccination amarile (CI)
• vaccin vivant (AD)

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Imurel (azathioprine)

• Indications maladies dysimmunitaires
• Formes sévères de ces maladies, chez patients
  intolérants aux corticoïdes ou corticodépendants,
  ou dont la réponse thérapeutique est insuffisante
• Dose dattaque 3 mg/kg/jour
• Dose dentretien 1 à 3 mg/kg/jour

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Néoral (ciclosporine)
Indications

• Greffe de moelle osseuse
• Syndrome néphrotique corticodépendants et
  corticorésistants 2ème intention
• Psoriasis
• Dermatite atopique de ladulte
• Polyarthrite rhumatoïde
• Uvéites
• Traitement des aplasies médullaires acquises
  sévères

Posologies

• Traitement dattaque 2.5 à 5 mg/kg/jour
• Traitement dentretien posologie adaptée en
  fonction du rapport efficacité / tolérance

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Cyclophosphamide ENDOXAN

• Agent alkylant, moutarde à lazote
• Cancérologie, polyartrite rhumatoïde, LED,
  néphropathies auto-immunes
• Affections auto-immunes 100 à 200 mg/m²/j par
  cycle de 1 à 14 jours toutes les 2 à 4 semaines
  ou 40 à 100 mg/m²/j en traitement prolongé
• Cancérologie 150 à 1200 mg/m² (E) et 500 à 4000
  mg/m² (A) toutes les 3 à 4 semaines
• Surveillance de lhémogramme, contrôle des
  infections, correction des troubles
  électrolytiques
• Effets indésirables cystite hémorragique,
  cardiotoxicité

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Autres

• ETGEM Ig anti thymocyte
• Efalizumab RAPTIVA
• Traitement de la SEP
• Rebif
• Avonex
• Betaferon
• Mitoxantrone ELSEP
• Leucémies, lymphomes
• Alemtuzumab MABCAMPATH
• Rituximab MABTHERA
• Procarbazine NATULAN
• Chlorambucil CHLORAMINOPHENE