Analyser et argumenter les essais cliniques

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Analyser et argumenter les essais cliniques

• Module 1, Item 2 La méthodologie de la recherche
  clinique Analyser et argumenter les grands types
  d'études

Michel Cucherat Michel.Cucherat_at_upcl.univ-lyon1.fr
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Plan

• 1. Argumenter
• nécessité des ET
• les principes méthodologiques
• 2. Analyser
• évaluation de la validité d'un résultat
• évaluation de la pertinence clinique d'un
  résultat
• 3. Aide mémoire
• les questions à se poser pour faire une lecture
  critique d'un essai thérapeutique

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1. Argumenter un essai clinique
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1.1. Pourquoi les essais thérapeutiques

• Seul moyen d'obtenir des preuves fiables de
  l'efficacités d'un traitement
• Preuve qu'un traitement permet d'atteindre
  l'objectif thérapeutique pour lequel il est
  prescrit
• Limites du raisonnement physiopathologique
• L'extrapolation d'un bénéfice clinique à partir
  des mécanismes d'action des traitements a été
  pris à défaut à de très nombreuses reprises

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Une petite histoire ...

• Après infarctus, l'existence d'extra systoles
  ventriculaires augmente le risque de mort subite
• Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les
  ESV
• A partir de ces donnés, ces traitements ont été
  prescrits pour prévenir la mort subite...
• sans essais sur critères cliniques ...

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CAST (1991)

• DC / n mortalité
• groupe AA 39 / 432 9
• groupe contrôle 18 / 423 4
• RR2.13, plt0.05
• 80 000 DC induits par le traitement aux USA
• plus que la guerre du Vietnam (Moore)

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Antiarythmiques en post infarctus
Démontré
Extrasystoles ventriculaires
Mort subite
Démontré
Spéculatif
non vérifié dans la confrontation à la réalité
Flécaïnide
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Justification des essais cliniques

• Évaluation thérapeutique a pour objectif
  d'apporter la preuve scientifique de l'efficacité
  clinique des traitements
• But adopter les traitements
• sur la base de faits avérés
• et non pas sur des raisonnements théoriques basés
  sur leur mécanisme d'action
• Confrontation à la réalité des hypothèses
  thérapeutiques

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Exemple hypertension

• L'hypertension augment le risque cardiovasculaire
• Objectif thérapeutique prévenir les accidents
  cardiovasculaires
• et non pas baisser la pression artérielle
• Démonstration de l'efficacité clinique
• essai de mortalité ou de morbi-mortalité

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1.2. Argumenter les principes méthodologiques

• Essai contrôlé
• randomisé
• en double aveugle

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Première idée
1000 patients hypertendus
Traitement durant 5 ans
6 décès
Efficacité du traitement ?
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Exemple

• Ulcère gastro-duodénal
• Complexes ferro-sodiques
• Série de cas consécutifs 50 de guérison des
  poussées ulcéreuses à 3sem
• Groupe placebo des anti H2 dans l'ulcère 50 de
  guérison spontané
• Importance de la prise en compte de l'évolution
  spontanée de la maladie

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Essai comparatif
Critère de jugementmortalité à 5 ans
Pas de traitement
10
Différence effet du traitement
Traitement étudié
12
14
Biais

• La différences entre les groupes est due à un
  autre facteur que le traitement

Patients peu hypertendus
Groupe traité
10
Patients sévèrement hypertendus
Groupe contrôle
12
15
Groupes comparables

• Groupes identiques
• même type de patients
• même stade de la maladie, etc.
• qui ne diffèrent que par le traitement appliqué
• Si, à la fin, il existe une différence, celle-ci
  nest due quau traitement

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Constitution des groupes

• La répartition ne doit dépendre
• ni du patient
• ni de la maladie
• ni du médecin
• ni du médicament
• Par tirage au sort
• Allocation aléatoire, randomisation
• Assure, qu'en moyenne, les deux groupes seront
  strictement comparables

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Mauvais groupes contrôles

• Contrôles historiques
• par exemple, patients traités l'année dernière
• ces patients ne sont pas comparables à ceux
  traiter actuellement
• Contrôle géographique
• patients d'un autre service

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Importance de la randomisation

• Neuro-stimulation transcutanée (Carroll, 1996)
• Études non randomisées 17 études positives sur
  19 (89)
• Essais randomisés 2 positifs parmi 17 (12)

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Exemple bêta-carotène et mortalité
cardiovasculaire
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Maintien de la comparabilité
Grp T
Suivi Trt concomitant
Évaluation du critère
Grp C

• Les deux groupes doivent être suivis de la même
  façon
• évalués de façon objective
• double aveugle et placebo
• pas de perdus de vue

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Double insu - simple insu - ouvert

• Double insu
• ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la
  nature réelle du traitement
• évaluation du critère de jugement en aveugle
• double aveugle
• Simple insu
• l'investigateur connaît le traitement, pas le
  patient
• simple aveugle
• Ouvert
• le traitement est connu de tous
• p.e. chirurgie vs traitement médicamenteux

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Double insu
En ouvert ou en simple insu, il est possible
d'identifier les patients du groupe traité avec
le traitement étudié et ceux du groupe contrôle.
En double insu, les patients ne peuvent se
distinguer en fonction de leur appartenance à un
groupe ou un autre.
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Danger de l'absence d'aveugle

• CAPP
• hypertension, captopril vs traitement standard
  par diurétique ou bêta-bloquants
• 10 985 patients suivis en moyenne 6,1 ans
• PA initiale 166.6/103.6 vs 163.3/101.2 mm Hg,
  plt00001
• Amiodarone prophylactique
• méta-analyse 19 essais (4 en ouvert)
• effet sur la mortalité totale
• DA 0.96 (0.84-1.10)
• ouvert 0.64 (0.50-0.82) p het 0.006

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Données manquantes et perdus de vue
Biais d'attrition
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Analyse en intention de traiter

• Tous les patients sont analysés dans le groupe où
  ils ont été randomisé
• qu'ils aient ou non reçus le traitement de
  l'étude
• quel que soit la nature du traitement reçu
• Deux intérêts
• Être représentatif de la réalité
• Éviter les biais
• Analyse per-protocole
• ne porte que sur les patients qui ont été traités
  comme le prévoyait le protocole
• risque de biais

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Coronary Drug Projet

• Ttt hypocholestérolémiant vs placebo
• mortalité à 5 ans de patients atteints de
  coronaropathies.
• Résultats
• groupe hypocholestérolémiant 20 vs 21 (Placebo)
• observants traitement 15 vs placebo 21 plt0.05
• mais chez les observants du groupe placebo M15

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Exemple

• chirurgie vs traitement médical
• sténoses carotidiennes bilatérale.
• critère de jugement AVC, AIT, et décès.
• Exclusion de 16 patients qui avaient présentées
  un AVC ou qui étaient décédés avant de sortir de
  lhôpital.

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Les différents biais - récapitulatif

• Biais de sélection
• différence dans le pronostic de base des patients
• Biais de réalisation
• différence dans le suivi et les soins appliqués
  aux patients
• Biais d'évaluation (de mesure)
• différence dans l'évaluation du critère de
  jugement
• Biais d'attrition
• différence au niveau des "sorties" d'étude

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Essai contrôlé randomisé en double aveugle
ITT
Biais d'attrition
Grp T
Critère
Groupe comparable
Randomisation
Maintient de la comparabilité
Grp C
Critère
Biais de sélection
Biais de réalisation
Biais d'évaluation
Randomisation
Double aveugle
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2. Analyser un essai clinique
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Trois axes

• la validité interne
• est-ce que le résultat est réel ? et est-il non
  biaisé ?
• la cohérence externe
• est-ce que ce résultat est concordant avec les
  autres connaissances sur le sujet ?
• la pertinence clinique et sa représentativité
• ce résultat représente-t-il un bénéfice
  intéressant en pratique et est-il extrapolable à
  mes patients ?

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2.1. Validité interne

• le résultat est très probablement réel
• il est statistiquement significatif
• obtenu sur le critère de jugement principal
• il est méthodologiquement valide (hypothèse
  formulée a priori)
• il n'a pas été obtenu par une analyse en sous
  groupes
• le résultat est sûr (exempt de biais),
• le plan dexpérience choisi évite les biais
• et létude a été correctement réalisée

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2.1.1. Test statistique interprétation
pgt5
Test
Différence observée
plt5
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Application à lessai thérapeutique

• Lessai clinique est utilisé pour montrer leffet
  dun traitement
• Risque alpha considérer comme efficace un
  traitement qui ne lest pas
• Risque bêta ne pas conclure alors que le
  traitement est efficace
• Puissance montrer lefficacité dun traitement
  réellement efficace

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Différence non significative
Absence réelle d'effet
Résultat non significatif
?
Manque de puissance

• Impossible de conclure
• Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet

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2.1.2 Critère de jugement principal

• Critère principal
• Décès de toute cause
• Critères secondaires
• Décès cardiovasculaire
• Mort subite
• Infarctus
• Accident vasculaire cérébraux
• Chirurgie

• Décès de toute cause
• Décès cardiovasculaire
• Mort subite
• Infarctus
• Accident vasculaire cérébraux
• Chirurgie

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Répétition des tests

• Conclusion basée
• non pas sur un seul test
• mais sur plusieurs
• Conclusion à un effet à partir du moment où il
  existe au moins un test significatif
• Le risque a de la conclusion est bien supérieure
  à 5
• Inflation du risque alpha

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Comparaisons multiples
Aux dés, la probabilité d obtenir un six est
plus forte avec 3 dés qu avec un seul
n risque global 2 0.10 3 0.13 5 0.23 10 0.40
Globalement, le risque de conclure à tort à une
différence lors de ces 4 comparaisons est bien
plus important que 5.
Inflation du risque alpha
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2.2.3 Essai de confirmation

• Formulation a priori d'une hypothèse
• objectif de l'essai
• Démarche hypothético-déductive
• confrontation à la réalité d'une hypothèse par
  une expérience conçue spécialement pour cela
• Valeur méthodologique (épistémologique) du
  résultat

40
Essai exploratoire

• Pas d'hypothèse préalablement fixé
• Grand nombre de comparaison possible
• inflation du risque alpha
• Epistémologiquement non valide
• induction
• observation d'un fait particulier --gt loi
  générale
• Pêche à la ligne
• Sert à générer de nouvelles hypothèses

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Hypothèse post hoc

• Formulée d'après les résultats
• Vérifiée sur les mêmes données
• Situation tautologique

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2.2.4 Analyse en sous-groupes
Essai 0.92 NS 1 Agelt75 0.92 NS 2 Agegt75 0.95 NS
3 Hommes 0.92 NS 4 Femmes 0.99 NS 5 Antécédents
d'infarctus 0.87 NS 6 Pas d'antécédents
d'infarctus 1.03 NS 7 Prise d'aspirine 0.78 plt0.0
5 8 Pas d'aspirine 1.09 NS
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Analyses en sous groupes

• De nature exploratoire
• Ne donne pas de démonstration
• Suggèrent des variations d'efficacité

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2.2. Cohérence externe

• le résultat est confirmé par les autres résultats
  du domaine
• et quil est cohérent avec les connaissances
  fondamentales (biologiques, épidémiologiques),

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Exemple

• Angioplastie dans l'angor instable
• FRISC 2
• publié en 2000
• réduction significative de mortalité
• TIMI 3
• essai non concluant (différence non
  significative)
• VANQUISH
• augmentation significative de mortalité
• Nécessité d'interpréter globalement tous les
  essais du domaine, c'est à dire de faire une
  synthèse

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Synthèse de résultats d'essais thérapeutiques

• Revue de la littérature
• pas de méthode, subjectif
• correspond parfois à une simple opinion
  argumentée
• discursif
• Méta-analyse ou revue systématique
• méthodologie rigoureuse reproductible
• méthode statistique quantification de l'effet
  traitement

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Sélection en fonction des résultats

• Limite des revues générales non systématiques
• Exemple
• Hypocholestérolémiants (Ravnskov, BMJ 1992)
• Nombre de citations par an
• résultats favorables (n14) 40
• résultats non favorables (n10) 7.4
• 2 essais publiés dans le JAMA
• année post publication 1er 2ème 3éme 4éme
• LRC, favorable 109 121 202 180
• Miettinen, non favorable 6 5 3

48
Biais de publication

• Les essais positifs sont plus facilement publiés
  que les négatifs

Différence significative
Différencenon-significative
Publication
49
Biais de publication

• Un essai peut être positif à tort (risque alpha)
• Exemple d'un traitement sans efficacité
• Risque alpha 5
• Essais réalisés Essais publiés
• E. positifs 5 5
• E. négatifs 95 0

!
50
Définition de la méta-analyse

• Synthèse
• Exhaustive
• arguments en faveur et en défaveur de l'hypothèse
• Quantifiée
• prise en compte des problèmes statistiques
• meilleure estimation possible de la taille de
  l'effet étant donnée la totalité de linformation
  disponible
• Basée sur des résultats non biaisés
• Reproductible méthodologie

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2.3. Pertinence clinique

• L'efficacité est suffisamment importante pour
  être cliniquement pertinente
• le critère de jugement est pertinent cliniquement
  et correspond à lobjectif thérapeutique du
  traitement,
• la taille de l'effet est cliniquement pertinent
• la balance bénéfice-risque est favorable
• le résultat a été obtenu sur des patients
  représentatifs de ceux vus en pratique

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Critère clinique - critère intermédiaire
Hypertension
Objectif thérapeutique
Prévenir les accidents cardiovasculaires
Critère clinique
accidents cardiovasculaires
pression artérielle critère intermédiaire
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Pertinence de la taille

• Essai DAIS effet du fénofibrate sur la
  progression des plaques d'athérosclérose
  coronarien chez le diabétique
• fénofibrate vs placebo
• 731 hommes et femmes suivi 3 ans
• Résultat
• ralentissement de la progression des plaques
• le traitement a réduit de 0.04 mm la diminution
  du diamètre moyen sur 3 ans (p0.028)
• Quid des événements cliniques ?

Lancet 2001
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Pertinence de l'outil de mesure

• Artériopathie des membres inférieurs
• Mesure du périmètre de marche
• augmentation significative de 20 m
• quel est le service médical rendu au patient ?
• Quel intérêt de passer de 200m à 220m
• Fréquence du succès
• fréquence des patients retrouvant sous traitement
  un périmètre de marche de 500m

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3. Aide mémoire

• Le résultat est-il valide ?
• Existe-t-il un groupe contrôle
• Randomisation
• Est ce que tout les sujets inclus sont pris en
  compte dans l'analyse ?
• Est-ce que les groupes étaient initialement
  comparable
• L'essai a-t-il été réalisé en double aveugle ?
• A part les traitement étudié, les deux groupes
  ont-ils été géré de façon identique

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Aide mémoire - 2

• Le résultat est-il réel ?
• Différence significative
• Absence d'inflation du risque alpha par
  répétition des tests
• Critère de jugement principal
• pas d'analyse en sous groupe
• L'hypothèse formulée a priori
• Le résultat est-il cohérent avec les autres
  connaissances ?

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Aide mémoire - 3

• Le résultat est-il pertinent
• quelle est la taille de l'efficacité
• l'efficacité est-elle connu avec suffisamment de
  précision
• le critère de jugement est-il pertinent
• les patients sont-ils représentatifs des patients
  vu en pratique
• la balance bénéfice risque est-elle favorable ?

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Liens Internet

• www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique
• www.spc.univ-lyon1.fr/user/mcu/polycop
• http//www.cche.net/CHE/home.asp
• http//www.bmj.com/collections/read.shtml
• How to read a paper