Marco Lo Dico Ugo Perricone

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ACOMPLIA RIMONABANT

• Marco Lo Dico Ugo Perricone

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OBESITE

• Définition
• Etat caractérisé par un excès de masse adipeuse
  repartie de façon généralisée dans les diverses
  zones grasses de lorganisme.
• (Rapport OMS 2004)

3

• Lobésité est définie par un Indice de Masse
  Corporelle (IMC). Sa valeur est calculée en
  divisant le poids de la personne par le carré de
  sa taille (Kg/m²).

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Epidémiologie

• Lobésité est devenue la première épidémie non
  infectieuse de lhistoire elle frappe autant les
  pays industrialisés que les pays en voie de
  développement.
• En Europe le 30 dadulte sont en surpoids
• En Amerique le 50 de la population est
  surpoids, dont le 25 est obèse.

5
Causes

• Facteurs génétiques
• Facteurs endocrinologiques
• Facteurs médicaux
• Facteurs environnementaux et modifications
  comportementales
• Malbouffe 
• Manque dactivité physique

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Morbidité associée

• Hypertension artérielle
• Diabète non insulinodépendant de type II
• Maladie cardiaque
• Cancer de lintestin

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Traitements de lobésité

• Médicaments coupe faim (anorexigènes)
• Retirés du marché européen en Avril 2000
• Sibutramine (Meridia) Inhibiteur de la
  recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline
  
• ! Effets secondaires Augmentation fréquence
  cardiaque et pression artérielle au repos

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• Orlistat (Xenical) Inhibiteur de la
  lipase gastro-intestinale
• ! Effets secondaires Diarrhée
• Procédés Chirurgicaux Gastroplastie

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Systéme
Endocannabinoides
10

• Une nouvelle stratégie pharmacologique vise à
  étudier les effets du système endocannabinoïde
  qui est impliqué dans la régulation du
  métabolisme et de la faim.
• Dans la régulation de ces mécanismes on trouve
  limplication du récepteur CB1

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Pourquoi agir sur le système endocannabinoïde
pour traiter lobésité?

• Dans les États-Unis, chez les patients traités
  avec Nabilone (analogue THC ) on a vu une
  augmentation de lappétit

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• ?9-Tetrahydrocannabinol
• Derivé de la Cannabis Sativa, principal
  constituent psycho actif de la Marijuana.

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• ?9-Tetrahydrocannabinol ? utilisé dans les
  États-Unis
• -Contre la nausée et le vomissement chez patients
  en chimiothérapie
• -Stimulation appétit chez syndrome SIDA

Effets gtvariation de comportement, dysfonctions
à la motilité, hypothermie et déficit au niveau
de la mémoire et de la cognition.
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• Le CB1 se trouve au niveau du SNC et au niveau du
  SNP. Sa localisation est toujours dans les
  éléments présynaptiques des inter neurones
  GABAergique.
• En agissant sur les canaux du calcium, donc sur
  la concentration du Ca intracellulaire, ce
  récepteur régule la délivrance des
  neurotransmetteurs au niveau synaptique.

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Récepteur CB1

• Protéine transmembranaire couplée aux protéines G
  par les quelles elle module lactivité de
  ladenylate cyclase, du canal Ca voltage
  dépendent et de celui du K.

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Neurone Pre-synaptique
récepteur Orexin-1
leptine
leptine
Neurone Post-synaptique
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Mécanisme de la faim

• Ouverture canaux Ca post-synaptique
• Ca intracellulaire ? Dépolarisation
• Délivrance endocannabinoïdes par le neurone post
  synaptique
• RIMONABANT
• Liaison au CB1 pre synaptique
• Inhibition délivrance GABA
• Régulation excitabilité neuronale au Hippocampe

X
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Distribution des récepteurs CB1

• Nucleus Accubens diminution envie daliments
  savoureux
• Hypothalamus Effet anorexigène
• Tractus Gastro-intestinal stimulation du signal
  de satiété par blocage CB1 des terminations
  sensitives
• Tissus Adipeux Stimulation Adiponectines et
  inhibition lipogenèse
• Muscles Augmentation accumulation Glucose
• Foie Fonction inconnue

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Exposition aux agonistes CB1

• Altération fonctionnalité cérébrale et
  hippocampale dose et temps dépendante
• Suite à ladministration altération métabolisme
  cérébral
• Entre 6h et 24h après administration Altération
  au niveau de lactivité locomotrice
• Après 24h Altération activité cognitive et
  émotionnelle par action au niveau limbique

20
Exposition chronique aux agonistes CB1

• Transcription gène pour CB1
• Sensibilité protéine G gt Inhibition
• adenylate
  cyclase

21
Etude in vivo du récepteur CB1

•  Knock out CB1  Sauvage
  

Le système endocannabinoïde contribue à la
régulation physiologique du balance énergétique,
faim, métabolisme du glucose et des lipides par
mécanismes centrales et périphériques.
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Etude in vitro et in vivo

• Augmentation transcription mRNA pour Adiponectine
  (Acrp30) dans le tissue adipeuse
• -Diminution hyperglycémie
• -Diminution hyperinsulinemia
• -Diminution triglycérides
• -Augmentation HDL - C
  American society for Pharmacology and
  experimental therapeutics

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CB2

• Localisation gt Cellules système
• immunitaire
• gt Thymus
• gt Amygdale
• gt Pancréas
• gt Nerfs terminales
• périphériques
• Mécanisme ? Inhibition adenylate
• cyclase
• ? Pas daction sur
  les
• canaux Ca et
  K

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• En considérant les effets du THC, plusieurs
  études ont été mises en places, pour chercher de
  composés structurellement similaires au
  ?9-Tetrahydrocannabionol, mais qui navaient pas
  deffets psychotropiques.

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ANALOGUES CANNABINOIDES

• CP 55,940 WIN
  55,212
• HU-210

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RIMONABANT

• 1994 Découverte du Rimonabant (SR 141716A) par
  Sanofi-Synthélabo.
• Produit actif par voie orale, antagoniste/agoniste
  inverse du récepteur CB1.

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• N-(piperidin-1yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlr
  ophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide

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Etude SAR Evaluation affinité molécule-recépteur
CB2
CB1

• Membrane dintestine de souris (CB2)
• Membrane de cerveau de souris (CB1)
• Anandamide 3H

• Evaluation de la liaison spécifique des molécules
  (dérivés pyrazolés) au récepteur par déplacement
  Anandamide

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Etude SAR sur le pyrazole

• Substitution Pyrazole avec gtThiazole
  Affinité
• gtTriazole
  vers
• gtOxazole
  récepteur
• Pourquoi?
• Dans les
  
• substitution
  bioisosterique
• il ny
  avait plus le CH3
• en
  position 4 du Pyrazole
  

DDT.Vol 10,Num 10.May 2005
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Optimisation Propriétés Pharmaceutique

• A) Phenyl-p-substitué en position 5 du pyrazole
• B) 2-Chloro ou 2,4-Dichloro phenyl en position 1
  du pyrazole
• C) Un substituent cyclique lié à
• la carboxamide en position 3
• du pyrazole
• (ex.1 groupe 1-pyperidinilgtRimonabant)
• D) Un substituent lipophile
• en position 4 du Pyrazole
• (CH3 gtRimonabant)

A
D
J.Med. Chem.1999, 42, 769-776 J.Med.Chem. 2002,
45, 2708-2719
C
B
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Variation résistance au métabolisme

• Sanofi Synthelabo a récemment synthétisé un
  dérivé du RIMONABANT SR147778 (phase I détude)
• ! Léthyle au lieu
• du méthyle donne
• plus résistance au
• métabolisme hépatique

32
J.Med. Chem. 1999, 42, 769-776

• 
  Li
• a
  - b,c
• 
  f,
  e, d
• 
  
• 
  
• 
  

a LiHMDS, Ether,EtO2CCO2Et
b 2,4-dichlorophenylhydrazine hydrochloride,EtOH
c AcOH
fKOH, MeOH
eSOCl2, Toluene
d1-aminopiperidine, Et3N, CH2Cl2
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Interaction ligand-récepteur

• Principale interaction  liaison H   entre le
  carbonyle du Rimonabant et le résidu de Lys192

Trp255
Tyr275
Asp366-Lys192
Phe278
Val196
Phe170
Trp279
Leu387
Met384
Trp356
Phe200
(www.drugdiscoverytoday.com)
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Interaction ligand-récepteur

• Liaison H gt Stabilisation du pont Lys192-Asp366
  entre les deux hélices 3 et 6 de la partie
  transmembranaire du récepteur. Ce pont nest
  présent quau état R (inactif) du récepteur et
  cest du à une Pro358 qui donne un enroulement.
• Etat R (actif)gt le récepteur est stabilisé par
  un Agoniste
• Rimonabant stabilise le récepteur sous forme R
  (inactif)gt Rimonabant Agoniste Inverse

35
(No Transcript)
36
Structure générale dun agoniste inverse pour le
CB1

• Partie pharmacophore
• 2 partie aromatiques
• (A, B)
• Partie centrale
• Pyrazole (C)
• Accepteur  liaison H   (D) qui assure la
  liaison à C dun partie lipophilique cyclique E

A
D
C
E
B
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Essais cliniques

• Le développement du Rimonabant fait actuellement
  lobjet dimportantes étude cliniques
• Le programme RIO (Rimonabant in obesity)
• ?6600 patients obèses ou en surpoids repartis
  dans quatre essais ? Rio North America
• ? Rio Europe
• ? Rio Lipids
• ? Rio Diabetes

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• Le programme STRATUS (Studies with Rimonabant and
  tobacco use) prévoit dévaluer lefficacité et la
  tolérance du Rimonabant chez 6500 fumeurs.
• En Amérique étude sur 787 patients qui fumaient
  plus de 23 cigarettes au jour.
• 3 groupes randomisés
• Groupe 20mg/jour Rimonabant
• Groupe 5mg/jour Rimonabant
• Groupe Placebo

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• Résultats de létude
• 36 des patients du groupe 20 mg /jour avaient
  arrêté de fumer
• 20 des patients du group 5 mg /jour ou Placebo
  avaient arrêté de fumer.
• Dans le dernier groupe les patients ont pris du
  poids (84 de plus que ceux ayant reçu 20 mg
  /jour de Rimonabant).

40
RIO EUROPE

• Les premiers résultats ont été présentes lors du
  dernier congres de la société européenne de
  cardiologie (Munich Août 2004).
• On a évalue la perte de poids et les
  perturbations métaboliques chez les sujets obèses
  (IMC comprise entre 27 et 40) avec co-morbidité
  (telle que dyslipidemie, syndrome métabolique).
• 
  (Luc F.Van Gaal et all).

41
RIO EUROPE

• 3 groupes
• 20 mg de Rimonabant par jour
• 5 mg de Rimonabant par jour
• Un placebo
• Tous les patients étant soumis à une restriction
  calorique de - 600 Kcal/jour par rapport au
  besoin métabolique

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Résultats phase III

• ? Groupe 20 mg/jour ? 70 a perdu plus du 5 de
  poids initial
• ? Groupe 5mg/jour ? 44,3 a perdu plus du 5 de
  poids initial
• ? Groupe Placebo ? 30,5 a perdu plus du 5 de
  poids initial.
• 
  (www.thelancet.com)

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Autres résultats

• Perte de tour de taille - 8 cm en moyenne chez
  les sujets sous Rimonabant
• - 3,8 cm chez le groupe Placebo.
• Augmentation bon cholestérol (HDL)
• - 24,5 des sujets sous Rimonabant
• - 14 des sujets sous Placebo.
• Diminution du taux de triglycérides
• - 10 chez sujets sous Rimonabant
• 
  
• (www.thelancet.com)

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Effets indésirables

• 15 des patients sous Rimonabant ont arrêté le
  traitement prématurément en raison deffets
  secondaires contre 7 des patients sous Placebo.
• Les mêmes effets ont été montré soit dans le
  programme RIO-Europe soit celui RIO-North
  America surtout dans la première année de
  traitement, 13 des patients traités avec la plus
  forte dose et les 8,7 des patients traités avec
  la dose plus faible ont montré nausée,
  vomissement, diarrhée, étourdissement.
• En même temps ces patients ont montré des
  troubles psychiatriques comme dépression,
  anxiété.
• 
  (www.thelancet.com)

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Résultats et désinformation

•  Le principal problème de la molécule, quand
  même, est la cessation de leffet après un an. En
  effet au deuxième an de traitement, il ny avait
  plus de perte de poids aussi chez les patients
  traités avec la forte dose de Rimonabant. En plus
  lors de larrête du traitement, les patients ont
  récupéré le poids quils avaient perdu. 

WWW.ACOMPLIAREPORT.COM (sans relations avec
Sanofi-Aventis)
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Résultats à long terme

• Sur le site WWW.THELANCET.COM et aussi même dans
  la présentation lors du Congres de Cardiologie de
  Mars 2005 on trouve des résultats qui sont
  différents
• Effets positifs vus aussi au deuxième an de
  traitement (HDL-C et TG)
• Diminution effets secondaires

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Etude sur effet prokinetique Rimonabant

• Au début de traitement les rats sous Rimonabant
  présentaient une augmentation du transit
  intestinal qui disparaît après trois jours de
  traitement!
• Bonne tolérance intestinal à long terme

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Perspectives futures

• Comme lobésité représente une des "maladies du
  siècle, plusieurs enterprises sont en train de
  développer des médicaments avec un mécanisme
  daction différent de celui du Rimonabant.

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Marché de l Obésité

• Les agents antiobésité auront une augmentation de
  vente triplée dici au 2010.
• Dans le 2006 on aura une réduction de la vente de
  Sibutramine et Orlistat en raison de lapparition
  sur le marché de nouvelles molécules.
• Dans le futur, laugmentation prévisible de la
  population obèse, encourage plusieurs entreprises
  à continuer la recherche.

50
REFERENCES

• Rapport OMS 2004
• Nature reviews - drug dicovery Vol.3, Sept 2004
• Nature neuroscience Vol. 8 Num. 5 May 2005
• Neuropharmacology 47 Suppl N.1 (2004) 345-358
• WWW.Thelancet.com Vol. 365 Apr 16, 2005
• Molecular Pharmacology journals Vol. 63 908
  914,April 2003
• Nature reviews - drug dicovery Vol. 1, Apr 2002
  
• DDT. Vol. 10, Num. 10 May 2005
• J. Med. Chem. 1999, 42, 769 - 776
• J. Med. Chem. 2002, 45, 2708 - 2719
• Journal of the American dietetic association Oct
  1998 Vol. 98 Num 10 Sup. 2
• European journal of Pharmacology 494 (2004)
  221-224
• Le quotidien du medecin N. 7716
• WWW.Acompliareport.com

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MERCI POUR VOTRE ATTENTION