INFECTIONS A POLYOMAVIRUS

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INFECTIONS A POLYOMAVIRUS

• B. HURAULT de LIGNY
• Service de Néphrologie et de Transplantation
  Rénale
• CHU CAEN

CUEN, novembre 04
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• Papopavirus
• Papillomavirus

Polyomavirus
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POLYOMAVIRUS

• Polyomavirus Simiens virus SV40
• virus SA12
• Polyomavirus Murins virus du polyome
• virus K
• Polyomavirus Humains virus JC
• virus BK

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CARTE CIRCULAIREDU GENOME DU VIRUS SV40

• - virus à ADN bicaténaire
• 
  circulaire, 5000 paires de base
• 
  
• - non capsulé, 45 nm
• - Phase précoce antigène T
• commun aux virus JC, BK, SV40
  
• - Phase tardive VP-1, VP-2, VP-3

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INFECTIONS A POLYOMAVIRUS

• ? Primo-infection dans lenfance par voie
  aérienne
• ? Séro-prévalence
• ? Virus BK 75 à 100 à lâge de 10
  ans
• ? Virus JC 80 à lâge adulte
• ? Transmission
• ? voies respiratoires
• ? transfusion
• ? greffons rénaux

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LATENCE DES POLYOMAVIRUS

• Cellules tubulaires rénales
• Urothélium
• Lymphocytes B
• Cellules cérébrales

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REACTIVATION DES POLYOMAVIRUS

• Virurie asymptomatique
• - population générale (0,3 - 6 )
• - grossesse (2 - 3 ) personnes âgées
• - diabète compliqué
• - lymphomes, chimiothérapie
• - sida (25 )
• Symptomatique
• - greffe de moelle osseuse cystite
  hémorragique (BK)
• - sida leucoencéphalite progressive
  multifocale (JC)
• pneumopathie interstitielle (BK)

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REACTIVATION DES POLYOMAVIRUS EN TRANSPLANTATION
RENALE

• Asymptomatique
• - excrétion urinaire des virus BK et /ou JC
  50
• Symptomatique
• - cerveau leucoencéphalite multifocale
  progressive(vJC)
• 1 cas (Berner NDT 1999)
• - appareil urinaire
• . cystite hémorragique (vBK)
• . sténose urétérale (vBK)
• . néphropathie interstitielle (vBK et vJC)

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POLYOMAVIRUS

• Effet cytopathogène
• nouveaux variants liés à la N - vBK
• Chen CH, J. Med virol 2001
• Effet oncogène
• pouvoir transformateur in vitro
• induction de tumeurs chez l animal
• génome d un variant identifié dans des tumeurs
• BK cerveau, pancréas, vessie
• SV40 poumon, cerveau, mésothéliome,colon
• Reploeg MD, Clin Infect Dis 2001

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NEPHROPATHIE INTERSTITIELLE A POLYOMAVIRUS

• Mathur V, Am J Kidney Dis 1997
• Randhawa PS, Transplantation 1999
• Howell DN, Transplantation 1999
• Binet I, Transplantation 1999
• Nickeleit V, Nephrol Dial Transplant 2000
• Nickeleit V, N Engl J Med 2000
• Ramos E, J Am Soc Nephrol 2002
• Hirsch HH, N Engl J Med 2002
• Coïncidence avec un excès d immunosuppressio
  n ?
• ? Tacrolimus
• ? MMF

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DEUX PRESENTATIONS CLINIQUES

• Infection à PV
• Maladie à PV

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DEUX PRESENTATIONS CLINIQUES

• ? Infection à PV
• ? asymptomatique (PCR urinaire)
• ? decoy cells (urines fraîches)
• ? identification des virus (HIS, IH, ME)
• ? Maladie à PV

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DECOY CELLS

• ?  decoy  leurre, piège
• ? ? cellules urothéliales
  néoplasiques
• ? inclusions virales
• centro-nucléaires
• ? gros noyau avec chromatine
  en péririphérie

Urines fraîches, coloration de Papanicolaou
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Hybridation in situ vBK
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Microscopie électronique
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vBK ? 45 nm Adenovirus ? 70-90
nm CMV, herpès ? 102-160 nm
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PCR URINAIRE

• Inconvénients de la PCR qualitative
• ? Virus latent chez immuno-compétents
  et greffés
• ? Pas d intérêt pour le suivi
• Avantages
• ? si négatif, absence d infection
• ? identifie le vBK et/ou le vJC
• ? variants génomiques liés à N - vBK
• ? Quantification suivi, efficacité
  thérapeutique
• 
  Nickeleit V, N Engl J Med 2000
• 
  Baksh F, Am J Kidney Dis
  2001
• 
  

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PCR URINAIRE QUANTITATIVE

• Amplification du mRNA du vBK encodant la région
  VP1

plt0,001 Sens
93,8 Spécif 87,5 Ding R,
Transplantation 2002
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DEUX PRESENTATIONS CLINIQUES

• ? Infection à PV
• ? Maladie à PV
• ? decoy cells
• ? virémie (ADN plasmatique)
• ? néphropathie tubulo-interstitielle

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DECOY CELLS

• ? Marqueur d activation et de réplication virale
• ? Méthode sensible (100 ) et spécifique (71 )
• ? Valeur prédictive négative de N - vBK 100
• ? Valeur prédictive positive de N - vBK 29
• Nickeleit V, NDT 2000
• Hirsch H, N Engl J Med 2002

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PCR PLASMATIQUE QUALITATIVE

• ? Méthode sensible (100 ) et spécifique (88 )
• ? Valeur prédictive positive (82 )
• ? Valeur prédictive négative (100 )
• ? Positive avant le diagnostic de N - vBK
• ? Monitoring efficacité thérapeutique
• Nickeleit V, N Engl J Med, 2000
• 
  
  Hirsch HH, N Engl J 2002

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LA NEPHROPATHIE A POLYOMAVIRUS

• PBR ? Néphropathie tubulo-interstielle
• - surtout vBK
• - co-infection vJC / vSV40
  Li RM, Am J Transplant, 2002
• mais difficulté de l interprétation
  histologique
• localisation médullaire (tubes distaux et
  collecteurs)
• différents stades d atteinte histologique
• précoce, non inflammatoire
• destructif, inflammatoire
• inflammatoire, fibrosant
• fibrosant
• 
  Drachenberg CB, Am J Transplant 2001

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DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE D UNE N - vBK

• Inclusions virales dans cellules tubulaires
  rénales
• gros noyau en verre dépoli
• Infiltrat interstitiel
• Identification des polyomavirus
• ? hybridation in situ
• ? immuno-histochimie
• ? microscopie électronique

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(No Transcript)
25
Hybridation in situ vBK
26
Immunohistochimie vBK
27
(No Transcript)
28
(No Transcript)
29
PROBABILITE DE SURVENUE DE L INFECTION ET DE LA
NEPHROPATHIE A vBK

• 78 transplantés rénaux
• - Réplication virale 30
• - Virémie (PCR) 12
• - Néphropathie 8

16
23
28
Hirsch HH, N Engl J 2002
30
QUAND PENSER A LA N - PV ?

• ? Dégradation inexpliquée de la fonction rénale
• ? En présence de tacrolimus et/ou de mmf ?
• ? Après un traitement anti-rejet
• ? Rejet cortico-résistant

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REJET
N-vBK
ATG - mmf Tacro - Cs
Tacro 4 mg, mmf 1 g Cs 10mg
Bolus Cs, mmf 2 g Tacro 8 mg, (To 12)
PBR
PBR
290
Créatininémie µmol/l
170
180
120
semaines
32
La N - vBK mime le rejet aigu
33
(No Transcript)
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INTERPRETATION HISTOLOGIQUE DE LINFLAMMATION
INTERSTITIELLE ET DE LA TUBULITE DANS LA N-vBK

• N-vBK Rejet aigu
• CD20 21 (5-40) 6
  (0-10) p 0.03
• cytotoxic T cells 7 (2-15)
  24 (15-30) p 0.01
• Ahuja M, Transplantation 2001
• Expression par les cellules N-vBK
  Rejet aigu
• tubulaires
• HLA-DR -
  
• ICAM-1
  

Nickeleit V, NDT 2000
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PHYSIOPATHOLOGIE DE LA N - vBK

• ? En transplantation rénale
• Rôle de l alloréactivité des cellules tubulaires
  rénales dans la réactivation locale de certains
  variants du vBK
• Facteurs de risque
• Viraux génotype, sérotype
• Cellulaires ischémie, rejet, inflammation,
  coinfection
• Immunologique immunosuppression, anti-rejet
• sérologie
  donneur/receveur ( Shah KV, NDT 2000)

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LA N - vBK uniquement en transplantation
rénale ?

• En transplantation cardiaque
• N - vBK jamais décrite
• vBK dans les urines (53 )
• decoy cells (6 )
  Etienne I, Transplant Proc 2000
• En transplantation hépatique
• N - vBK jamais décrite
  Puliyanda D, Am J Transplant 2003
• En transplantation pancréas
  Haririan,Transplantation 2002
• N - vBK sur reins natifs
• Sida
• Rares cas de N - vBK
  Smith R, J clin Microbiol 1998
• Leucémie myéloïde
• 1 cas
  Stracke S, NDT 2003

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NEPHROPATHIES A VIRUS BK
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POSSIBILITES THERAPEUTIQUES

• - Réduction de l immunosuppression
• Diminution des doses
• Substitution du tacrolimus par la ciclosporine
• Substitution du mmf par l azathioprine
• - Substitution par le sirolimus
• N 3 avec N -vBK
• Tacrolimusmmfcs ? sirolimuscs
• WALI
  RK, Transplantation 2004

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POSSIBILITES THERAPEUTIQUES anti-viraux

• - Cidofovir
• Négativation de la virurie (PCR quantitative)
• Toxicité rénale
• 
  Vats A, Am J Transplant 2003
• 
  Kadambi PV, Am J Transplant
  2003
• - Léflunomide
• Diminution significative de la charge virale vBK
• Réponse virale du CMV
• 
  Josephson MA, JASN 2004 (523 A)

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MOYENS DE DETECTION D'UNE N-PV
Immunomarquage Hybridation in situ
ultrastructure Ou PCR quantitative
Decoy cells

• ??????????????PCR plasma ?
• ??????????????????????????????????????????????????
  ????????????????
• Fonction rénale stable Dysfonctionnement
  rénal
• Inclusions virales
• Immunomarquage
• Surveillance PBR
  Hybridation in situ
• decoy cells Ultrastructure
• PCR quantitative
  N-vBK

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RETRANSPLANTATION POUR PERTE DU GREFFON PAR N-VBK
Ramos E, Transplantation 2004, 77131

• 1ère Tr ( n10 )
• Inh calcineurine mmf Cs
• 7/10 nephroureterectomie
• ? 1 N-vBK active

• 2 ème Tr (13,3 mois 1-60)
• Inh calcineurine mmf Cs
• Absence de decoy cells
• 1 N-vBK(M8) ? Is, cidofovir
• Suivi 34,6 mois
• Créatinine 132 µmol/l

Retransplantation possible Risque de récidive pas
plus élevé Nephroureterectomie préalable
? Possibilité de garder la même Is
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CONCLUSION

• Polyomavirus facteur de risque
• En transplantation rénale, la N-vBK est une cause
  de
• - dysfonctionnement aigu du greffon
• - dysfonctionnement chronique du greffon
• - perte du greffon
• Seul traitement réduire limmunosuppression
• cidofovir, léflunomide (à évaluer)