Essais Randomiss en Clusters ERC Place grandissante en Biostatistique

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Essais Randomisés en Clusters(ERC)Place
grandissante en Biostatistique 
http//www.valdorel.fnclcc.fr/

• Bruno Pereira
• CRLC Val dAurelle Unité de Biostatistiques
• bruno.pereira_at_valdorel.fnclcc.fr

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Sommaire (1)

• Introduction
• Exemple
• Pourquoi considérer des essais randomisés en
  clusters?
• Place grandissante en Biostatistique et
  Epidémiologie
• Avantages et inconvénients
• Stratégie Expérimentale
• Ethique et biais
• ICC et calcul du nombre de sujets nécessaires

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Sommaire (2)

• Analyse Statistique Cas où la variable réponse
  est binaire
• Unité danalyse
• Analyse au niveau individuel
• Modèles mixtes
• Modèles marginaux
• En pratique
• Travaux méthodologiques et questions en suspens
• MG Tabac LR ERC longitudinal
• Lorsque les clusters sont peu nombreux ou petits
• Analyse Statistique Mesure des changements de
  scores
• Les autres problématiques dactualité
• Workshop Cluster Randomised Prevention Trials in
  Cancer Research

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INTRODUCTION
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MG Tabac LR Contexte

• Mise en place dactions de santé publique dans
  le but de réduire efficacement le tabagisme ? Une
  des activités majeures proposées par lOMS
• En France
• 1 décès sur 10 est dû au tabac ? Problème majeur
  de santé publique
• Plus de 58 des fumeurs disent vouloir arrêter
  de fumer
• Rôle des médecins généralistes
• Relation particulière médecin - patient
• Opportunité de jouer un rôle essentiel dans
  laide à larrêt du tabac.

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MG Tabac LR Objectifs

• Médicaux
• Montrer quun programme de santé publique, basé
  sur une formation continue adaptée des médecins
  généralistes (MG) peut
• Modifier leurs pratiques daide à larrêt
• Augmenter les taux de sevrage tabagique de leurs
  patients
• Obtenir des facteurs prédictifs de larrêt du
  tabac à 12 mois
• Statistiques
• Quel est la meilleure stratégie expérimentale
  pour cet essai?
• Les essais randomisés en clusters au cur du
  problème?
• Quelles méthodes choisir pour lanalyse
  statistique?

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MG Tabac LRProcédure de recrutement
Groupe dintervention
Groupe Contrôle
M Fumeurs inclus
Randomisation individuelle
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MG Tabac LRProcédure de recrutement
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MG Tabac LRProcédure de recrutement
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MG Tabac LRProcédure de recrutement
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MG Tabac LRProcédure dinclusion
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ERC Définitions

• Définition
• Essai randomisé dans lequel les unités sociales
  sont assignées aléatoirement à différents groupes
  dintervention
• Intérêt
• Mesurer la capacité de changement de santé
  pendant lintervention
• Lien avec les études longitudinales
• Plusieurs observations proviennent dun même
  sujet ? Structure de groupe apparaît à
  lintérieur de léchantillon et donc une
  corrélation entre les mesures
• Prise en compte de leffet cluster ? Tendance à
  la similarité à lintérieur des clusters

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Pourquoi considérer des essais randomisés en
clusters?

• Lintervention doit être faite naturellement au
  niveau du cluster
• Faisabilité et acceptabilité, facilités
  administratives
• Considérations éthiques
• Obtenir la coopération  dinvestigateurs 
• Agir sur ces investigateurs
• Peut-être plus facile et moins coûteux à
  organiser
• Minimisation du biais de contamination
• Mais manque de puissance (comparé aux essais
  randomisés classiques)

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Place grandissante en Biostatistiques et
Epidémiologie
Bland JM. Cluster randomised trials in the
medical literature two bibliometric surveys. BMC
Med Res Methodol 2004
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Place grandissante en Biostatistiques et
Epidémiologie

• Etudes multicentriques
• Lors de la planification dun essai, la
  randomisation est stratifiée par centre
• ? Importance pour le calcul du nombre de sujets
  nécessaire
• Lors de lanalyse des données, les différences
  entre centres sont prises en compte dans
  lestimation de leffet du traitement
• Utilisation de modèles mixtes Estimation peut
  savérer complexe
• De nombreuses questions restent en suspens
• Intérêt important pour la mise en place dessais
  dintervention réalisés à grande échelle

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Avantages et Inconvénients
Cornfield (1978) Randomization by cluster
accompanied by an analysis appropriate to
randomization by individual is an exercise in
self deception, however, and should be
discouraged. Susser (1995) ...we should not
abandon community trials but should gather the
knowledge necessary to refine them.
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STRATEGIE EXPERIMENTALE
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Ethique et Biais
Contrairement aux essais où lon randomise chaque
sujet individuellement, la randomisation par
clusters conduit de façon quasi systématique à
une situation où la randomisation est antérieure
à linclusion des sujets. En pratique, on
commence par randomiser les clusters, charge
ensuite à chaque responsable de cluster dinclure
les sujets. Linclusion des sujets se fait
alors en ayant connaissance du bras
dintervention dans lequel ils seront inclus.
Cette situation est potentiellement source de
biais et la comparaison a posteriori des groupes
issus de la randomisation est alors dautant plus
délicate.
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MG Tabac LRCaractéristiques des 1075 sujets
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Nombre de sujets nécessairesContre-exemple

• Supposons que ? et ? soient fixés respectivement
  à 0.05 et 0.20
• Taux de bonnes réponses 65
• Taux espéré (en fin daction) 75
• Considérons que nj 25 sujets par cluster
• Essai randomisé individuellement donne n 700
• 700/25 28 clusters
• FAUX!

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Coefficient ICC

• Coefficient de corrélation intra-cluster estimé
  par
• Mesure le degré de similarité (homogénéité)
  intra-cluster ? Effet cluster
• La valeur de lICC est généralement importante
  pour des petits clusters
• Pour un ICC relativement petit, leffet cluster
  peut tout de même être important si un grand
  nombre de sujets est inclus

Variance inter-cluster
Variance intra-cluster
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Nombre de sujets nécessaires

• La taille (totale) de léchantillon requise pour
  un essai randomisé en clusters est obtenue en
  multipliant
• La taille (totale) dans le cas dun essai
  randomisé individuellement et
• Leffet design (IF) ou facteur dinflation de la
  variance (1965)
• Avec n la taille (moyenne) de chaque cluster
• On suppose donc que les clusters ont la même
  taille ce qui nest pas le cas dans la réalité

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Nombre de sujets NécessairesExemple Proportions

• H0 ?e ? ?s
• H1 ?e gt ?s
• Probabilité de succès
• ?s traitement standard
• ?e traitement expérimental

• Le nombre de patients dans chaque groupe de
  traitement est donné par
• ns(Z1-?/2 Z1-? )² (?s (1-?s) ?e (1-?e)) /
  ?s - ?e²

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Nombre de sujets nécessairesContre-exemple

• Supposons que ? et ? sont fixés respectivement à
  0.05 et 0.20
• Taux de bonnes réponses 65
• Taux espéré 75
• nj 25 sujets par cluster
• Essai randomisé individuellement donne n 7000
• 700/25 28 clusters
• FAUX!
• En fait, il faut inclure 70 clusters et 1750
  sujets

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ANALYSE STATISTIQUECas où la variable réponse
est binaire
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Réduction du tabagisme

• Données obtenues dans une étude évaluant leffet
  dune intervention en milieu scolaire dans la
  réduction du tabagisme (Murray et al., 1989)
• 48 écoles réparties dans 3 bras dintervention
  et 1 contrôle
• Smoke Free Generation (SFG) vs Existing
  Curriculum (EC)
• Proportion denfants qui admettent fumer

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Réduction du tabagisme
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Réduction du tabagisme
A-t-on un effet de lintervention?

• SFG 58/1341 0.043
• EC 91/1479 0.062
• Test du Chi 2 ? p 0.03 (OR0.69)
• Méthode invalide car ignore un éventuel effet
  cluster
• p0.18 avec Test du Chi 2 adapté aux ERC

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Unité danalyse

• Lanalyse doit tenir compte de la corrélation
  intra-cluster
• Analyse au niveau du cluster
• Approche la plus simple car unité de
  randomisation est la même que lunité de
  lanalyse
• Techniques habituelles (Test de Student pour
  échantillons indépendants, approches non
  paramétriques comme Man-Whitney)
• Analyse pondérée si taille des clusters très
  variable
• Analyses moins puissantes
• Analyse au niveau individuel
• Nécessite un nombre élevé de clusters
• Statiques descriptives adaptées (Test du Chi2
  adapté notamment)
• Modèles marginaux et Modèles mixtes (GLMM)

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Analyse au niveau individuelAnalyse Statistique

• Modèles marginaux
• Modèles Linéaires Généralisés Mixtes Modèles à
  effets aléatoires

Où
Et

Avec
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Estimation Modèles Marginaux (1)

• Approche GEE
• Méthode semi-paramétrique qui ne fait intervenir
  que les lois marginales ou les deux premiers
  moments marginaux des variables
• Extension de la quasi-vraisemblance aux données
  corrélées
• Approche par Quasi-Vraisemblance
• La log-quasi-vraisemblance
• où

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EstimationModèles Marginaux (2)

• Estimation par quasi-vraisemblance
• Où et
• Généralisation proposée par Liang et Zeger
• où
• où

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Estimation Modèles à Effets Aléatoires

• Quadrature de Gauss-Hermitte
• Quadrature Adaptative
• Quasi-vraisemblance pénalisée
• Autres Alternatives Algorithme MC-EM par
  exemple
• Approches conditionnelles
• Approches par linéarisation méthodes de Schall,
  GAR, EK
• Approches fondées sur les approximations de
  Laplace

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Méthodes destimation Comparaison
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EN PRATIQUE
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Logiciels et quelques procédures

• Excel
• STATA (sampsi)
• Sampsize (Université dAberdeen)
• http//www.abdn.ac.uk/hsru/epp/cluster.shtml
• Macros (S-Plus) dans le cas de clusters de
  tailles différentes

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Logiciels et quelques procédures

• STATA (Commandes xt et package GLLAMM)
• xtgee xtmixed, xtlogit, xtreg,
• SAS
• genmod glimmix, mixed, nlmixed
• S-Plus
• Package Oswald nlme
• Logiciels de Hedeker (http//tigger.uic.edu/7Ehe
  deker/more.html)
• MIXREG, MIXOR, MIXNO
• ? SUDAAN, MLwiN, HLM5, Winbugs, Acluster

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TRAVAUX METHODOLOGIQUESetQUESTIONS EN SUSPENS
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MG Tabac LR ERC Longitudinal

• Emploi des GLMM
• Utilisation de modèles multi-états

Avec


Et
Petit Fumeur
Fumeur

• 9 visites 4 dossiers
• 13 données longitudinales pour chaque sujet
• Données manquantes!!

Non Fumeur
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Lorsque les clusters sont Peu nombreux Exemple
2 Dépistage du Cancer de la bouche
R. Sankar, Lancet 2005, 3651927-33
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Vivre avec le Soleil

• Objectif
• Montrer quune démarche déducation à la santé
  entraîne une progression des connaissances et une
  modification des attitudes et des comportements à
  la fois des élèves et des enseignants en matière
  de prévention des risques pour la santé liés aux
  surexpositions solaires.

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Vivre avec le SoleilProcédure dinclusion
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Mesure de changement de scoresHypothèses
Supposons que les clusters ont tous la même
taille
Variable post-test
Variable pré-test
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modèles
5 modèles...
Scores post-test
Changement de scores
Extensions de lanalyse de covariance
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Les autres Problématiques dActualité

• Les analyses statistiques développées
  peuvent-elles être utilisées aussi naturellement
  si lon est face à un jeu de données avec
• De nombreuses valeurs manquantes
• De nombreux cas de patients dits overlapping
• (patients faisant partie de plusieurs bras
  dintervention simultanément) ?
• Que faire quand on désire analyser deux
  variables réponses en même temps ?
• Que se passe-t-il si ces variables sont de
  nature différente (discrète et continue) ?
• Et si les covariables sont dépendantes du temps ?

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WorkshopCluster Randomised Prevention Trials
in Cancer ResearchMontpellier, Mai 2007
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intervenants

• Pr Allan Donner, London, Canada
• Pr Serge Briançon, Vandoeuvre les Nancy, France
• Dr Sandra Eldridge, London, Angleterre
• Dr Bruno Giraudeau, Tours, France
• Dr Lydia Guittet, Caen, France
• Bruno Pereira, Montpellier, France
• Dr Christophe Rogier, Marseille, France
• Dr Rengaswamy Sankaranarayanan, Lyon, France
• Sabrina Tessier, Vandoeuvre les Nancy, France

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Références

• Cornfield J (1978) Randomization by group A
  formal analysis. American Journal of
  Epidemiology, 108(2), 100-102
• Eldridge SM, Ashby D and Kerry S (2006) Sample
  size for cluster randomized trials effect of
  coefficient of variation of cluster size and
  analysis method. International Journal of
  Epidemiology
• Donner A (1989) Statistical methods in
  ophthalmology An adjusted chi-square approach.
  Biometrics, 45, 605-611
• Donner A and Klar N (2000) Design and Analysis of
  Cluster Randomization Trials in Health Research,
  Arnold, London
• Klar N and Darlington G (2004) Methods for
  modeling change in cluster randomization trials.
  Statistics in Medicine, 23, 2341-2357
• Murray D, Hannan P and Zucker D (1989) Analysis
  issues in school-based health promotion studies.
  Health Education, 73, 13-22
• Rao JN and Scott AJ (1992) A simple method for
  the analysis of clustered binary data.
  Biometrics, 48, 577-585