OEDEME MACULAIRE DIABETIQUE Nouvelles approches th

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OEDEME MACULAIRE DIABETIQUENouvelles approches
thérapeutiques

• Pascale MASSIN
• Service dOphtalmologie
• HOPITAL LARIBOISIERE
• UNIVERSITE PARIS 7

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Oedéme maculaire diabétique

• Principale cause de malvoyance au cours de la
  rétinopathie diabétique
• Principal problème thérapeutique
• Associé aux formes proliférantes et non
  proliférantes de RD
• Plus fréquent chez les diabétiques de type 2

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Pathogénie de lOM diabétique

VEGF
PKC ß
NO, histamine
Rupture de la barrière hémato-rétinienne interne
4
Vasodilatation artériolaire
Loi de Poiseuille
HTA I rénale
Augmentation de la pression intraluminale des
capillaires et des veinules
Loi de Laplace
Loi de Starling
Augmentation de lexsudation et réduction de la
résorption
Dilatation des capillaires et des veinules avec
augmentation de la longueur et tortuosité des
vaisseaux
Œdème
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Facteurs systémiques aggravant l OM

• Hyperglycémie chronique
• HTA gt 130/80 mmHg
• Surcharge volémique
• Insuffisance cardiaque
• Insuffisance rénale
• Hypoalbuminémie
• Anémie
• Hyperlipidémie

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Diagnostic de lœdème maculaire

• Baisse visuelle progressive
• Définition épaississement rétinien maculaire
• Diagnostic clinique
• - Examen biomicroscopique
• utilisant des verres de contact
• cornéens (Volk centralis direct,
• Goldmann lens)
• Angiographie en fluorescence diffusions
  vasculaires ? œdème maculaire

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Classification de la maculopathie diabétique
(Bresnick -ALFEDIAM 1996)

• Œdème maculaire
• Œdème maculaire focal entouré dexsudats
• Œdème maculaire diffus de la région centrale
• Œdème maculaire non cystoïde
• Œdème maculaire cystoïde
• OM mixte
• Maculopathie ischémique
• ZAC X 2 (Bresnick)
• Rare
• Mauvais pronostic fonctionnel

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Classification de la maculopathie diabétique
(ALFEDIAM 1996)

• Maculopathie ischémique
• Œdème maculaire focal
• - Oedème maculaire focal épaississement
  rétinien secondaire à des diffusions localisées à
  partir de microanévrismes et dAMIR. Exsudats
  fréquents, OMC rare
• - Œdème maculaire diffus

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OM focal Bon pronostic
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Classification de la maculopathie diabétique
(ALFEDIAM 1996)

• Œdème maculaire diffus de la région centrale
  épaississement étendu de la région maculaire,
  secondaire à une hyperméabilité de tout le lit
  capillaire maculaire
• œdème maculaire non cystoïde
• œdème maculaire cystoïde
• Observé dans toutes les cironstances de
  déséqulibres métabolique, tensionnel, rénal, au
  cours de la grossesse
• Efficacité du traitement par laser limitée
• Mauvais pronostic fonctionnel

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Œdème maculaire diffus non cystoïde
10'
12
Oedème maculaire diffus cystoïde
816µ
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CLASSIFICATION INTERNATIONALE DE LOEDEME
MACULAIRE DIABETIQUE (AAO 2002)

• Dérivée de la classification de lETDRS
• Œdème maculaire tout épaississement rétinien ou
  exsudats au pôle postérieur
• OM minime épaississement rétinien ou exsudats
  à distance du centre de la macula
• OM modéré épaississement rétinien ou exsudats
  à proximité du centre de la macula, mais ne
  l atteignant pas
• OM sévère épaississement rétinien ou exsudats
  atteignant le centre de la macula

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• OM minime
• épaississement rétinien ou exsudats à distance du
  centre de la macula

15

• OM modéré épaississement rétinien ou exsudats à
  proximité du centre de la macula, mais ne
  l atteignant pas

OM sévère épaississement rétinien ou exsudats
atteignant le centre de la macula
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Quel traitement pour quel œdème diabétique ?
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OM diabétique

• Choix thérapeutique
• TTT médical
• Laser
• IVT acétonide triamcinolone
• Chirurgie (vitrectomie)
• Anti VEGFs

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TRAITEMENT MÉDICAL

• Equilibre glycémique et tensionnel indispensable
  
• DCTT (type 1)
• réduction de 23 de lincidence de lOM chez les
  patients dont le diabète était strictement
  équilibré
• UKPDS report 38 (type 2)
• Etude randomisée , 758 patients équilibre
  strict de la TA (TA lt 150 / 85mm Hg ) .
• Progression de la RD réduite de 34 après une
  durée médiane de 7,5 ans
• Baisse visuelle réduite de 47 (p0,004), par
  réduction de lincidence de l œdème maculaire

OBJECTIFS HBA1c lt 7, TA lt 130/80

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0.3 P6
0.2 P4
TA 160/90, HbA1C 8
OD 4/10 P3
20
6 mois plus tard
4/10 P3
AV 5/10 P2
21
(No Transcript)
22
(No Transcript)
23
TA 20/10 Insuffisance rénale
Après dialyse, TA 13/8
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Traitement de lOM diabétique

• Le traitement par LASER reste le traitement de
  référence
• ETDRS 1986 réduction de 50 de la baisse
  visuelle à 3 ans
• Pas durgence à traiter la baisse visuelle liée
  à lOM est lente
• Distinguer

OM focal
OM diffus
25
OM focal

• Outre le traitement médical général, le SEUL
  traitement à envisager est le LASER
• Laser très efficace il est indiqué pour tout OM
  modéré ou sévère, (selon la classification
  internationale de lOM AAO 2002), quelle que
  soit lAV
• Aucune indication des corticoïdes ou des
  anti-VEGFs

OM minime épaississement rétinien ou exsudats
à distance du centre de la macula Pas
dindication au traitement par laser
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• OM modéré épaississement rétinien ou exsudats à
  proximité du centre de la macula, mais ne
  l atteignant pas

OM sévère épaississement rétinien ou exsudats
atteignant le centre de la macula
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TECHNIQUE PHOTOCOAGULATIONEN GRID / QUINCONCE

• Argon vert ou krypton
• Impact 50 100 ?
• Durée 0,10 secondes
•  Grid  non confluent sur toute la zone épaissie
• Intensité juste suffisante pour obtenir un impact
  visible (sub-threshold) quinconce (100 ?) sur
  la zone oedématiée

28
(No Transcript)
29
OM FOCAL (exsudats)

• Devant un OM focal modéré ou sévère la
  photocoagulation focale est toujours indiquée,
• quelle que soit lacuité visuelle
• (sauf si microanévrisme très près du centre de la
  macula)

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• OM focal alternatives futures
• Ruboxistaurine (Lilly) inhibiteur de la PKC ß
• Premiers résultats intéressants (Diabetes 2005)
• 2 études de phase 3 en cours

Etude EYE
Etude FOCAL
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OM diffus (mixte)

• Le traitement par laser  grid    reste le
  traitement de référence, même sil est
  inconstamment efficace

Il est impératif de traiter au moins la
composante focale au laser avant denvisager une
autre alternative
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Traitement de l OM diffusAlternatives
thérapeutiques

• Efficacité du traitement par laser limitée
• Baisse visuelle persistante dans 15 des yeux
  malgré le laser (ETDRS 1985)
• Vitrectomie Indication formelle en cas dœdème
  tractionnel
• Si AV lt 0,5
• Injections intravitréennes de triamcinolone
• Anti-VEGFs

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OM tractionnel /traction vitréomaculaire

• Lewis, 1992, Van Effentere, 1993
• Rare (lt 1 des OM diabétiques)
• OM diffus, volontiers associé à une RDP traitée
  par PPR
• Résistant au traitement par laser
• Hyaloïde postérieure tendue, épaissie,
  brillante,
• exerçant une traction sur la macula
• OCT
• Hyaloide Postérieure
• épaissie
• hyperréflective
• adhérente au sommet de lœdème
• tendue devant le pôle postérieur

34

• hyaloïde postérieure tendue, épaissie, brillante
• pas de plissement rétinien, ni ectopie maculaire
• parfois aspect de kyste au biomicroscope

35
OM tractionnel
36
OMD tractionnel

• Avant et après vitrectomie

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RESULTATS DE LA VITRECTOMIE POUR OMD TRACTIONNEL

• 2 lines VA Resolution of ME
• Improvement Reduced MT
• Lewis 1992 10 yx 6 (60) 100
• Van Eff 1993 22 yx 19 (86) 100
• Harbour 1996 7 yx 4 (57) 86
• Pendergast 2000 59 yx 28 (47) 95
  
• Gandorfer 2000 10 yx 10 (100) 100
  
• Massin 2003 7 yx 3 (60) 100

Amélioration AV 2 lignes 49-92 Resolution de
lOMD 55-100
Une complication possible Trou maculaire
lamellaire
38
Que faire avec lOMD diffus non tractionnel ?

• OM avec hyaloide posterieure complètement
  attachée, ou partiellement détachée, sans
  épaississement,

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Post-opératoire
3 mois VA 20/63 , 60 Ep mac 237 µm
6 mois VA 20/32 , 75 Ep mac 235 µm
1 an VA 20/250 ,47 Ep mac 608µm
Pré-op AV 20/100 , 53 Epaisseur 500 µ
Massin et al, Am J Ophthalmol, 2003
40
Vitrectomie pour OMD non tractionnel

• Vitrectomy for diffuse macular edema in cases of
  diabetic retinopathy. Tachi N, Ogino N. Am J
  Ophthalmol. 1996122258-260.
• The role of posterior vitreous detachment and
  epimacular membrane . Yamamoto T, Akabane N,
  Takeuchi S Vitrectomy for diabetic macular edema
  Am J Ophthalmol. 2001132369-377
• Early postoperative Retinal Thickness changes and
  complications after vitrectomy for Diabetic
  Macular Edema. Yamamoto T et al. Am J Ophthalmol
  2003135 14-19
• OCT for evaluation of diabetic macular edema
  before and after vitrectomy. Massin P et al, Am J
  Ophthalmol, 2003, 135 169-75
• Resolution of diabetic macular edema after
  surgical removal of the posterior hyaloid and the
  inner limiting membrane. Gandorfer A, Messmer EM,
  Ulbig MW, Kampik A. Retina. 200020126-133
• MAISétudes rétrospectives , non contrôlées

Amélioration AV 2 lignes 38-71 Régression de
lOM 43-100
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Vitrectomie pour OMD non tractionnel Etudes
randomisées

• Diabetic Macular Edema Pilot Randomized Trial of
  Pars Plana Vitrectomy vs Macular Argon
  Photocoagulation Jignesh I Patel Zdenek Gregor MD
  . AAO Oct 2004
• Conclusion From this pilot RCT, it appears that
  standard PPV provides little long-term advantage
  over macular photocoagulation
• A randomised controlled feasibility trial of
  vitrectomy versus laser for diabetic macular
  oedema.Thomas D, Bunce C, Moorman C, Laidlaw DA.
  Br J Ophthalmol. Jan 2005
• CONCLUSION These data provide little evidence in
  terms of visual acuity and macular thickness of
  any benefit of vitrectomy over further macular
  laser in patients with an attached hyaloid, DMO
  despite previous laser, and no clinically evident
  macular traction or TTPH.
• Vitrectomy for persistent macular edema . Stolba
  U et al. Am J Ophthalmol, 2005
• CONCLUSION These data provide some evidence that
  vitrectomy with ILM peeling (and cataract
  extraction) is superior to observation in eyes
  with persistent diffuse ME , at least in the
  short term

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Injection intravitréenne dacétonide de
triamcinolone

• 4 mg (o.1 ml) d acétonide de triamcinolone
  (Kenacort , Bristol-Myers Squibb, Paris )
• Le choix de la dose est empirique
• Jonas 25 mg TA, après filtration de lalcool
  benzoïque

• Variations des doses injectées en fonction de la
  filtration, et de la technique de préparation de
  la TA (Tadayoni et al, ARVO 2005)
• Pas de toxicité clinique évidente

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est efficace pour réduire lépaisseur maculaire

RANDOMIZED STUDY Massin et al , Ophthalmology
2003 Audren et al , Acta Scan, 2006

• 95 patients sont répondeurs
• SCMT (OCT) réduction de lépaisseur maculaire
• Martidis et al, 2002 78 à 3 mois, 55 à 6 mois
  
• Audren et al, 2006 86 à 3 mois, 41.5 à 6 mois
  
• Délai médian de récidive 19 semaines (range, 10
  à 38 sem)

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est efficace pour améliorer lacuité visuelle

RANDOMIZED STUDY Massin et al , Ophthalmology
2003 Audren et al , Acta Scan, 2006

• Gain moyen dacuité visuelle 2 lignes de
  Snellen à 3 mois
• Martidis et al, 2002 2,4 lignes à 3 mois
• Audren et al, 2006 9,7 9,9 (-2 à 27) points
  ETDRS à 3 mois
• Jonas et al, 2006 1,8 2,1 entre 3 et 6 mois

45
(No Transcript)
46
Reproductibilité après ré-injection Évolution de
lépaisseur maculaire
47
Variations de lépaisseur maculaire à 1 mois post
-IVT
120
71.4v
88.3
87.6
80
82
100
80
Diminution de lépaisseur maculaire ()
60
40
20
0
IVT2
IVT3
IVT4
IVT5
IVT1
N30
N47
N20
N12
N47
48
Évolution de lacuité visuelle
0,35
0,3
0,25
IVT1
Acuité visuelle (décimales)
IVT2
0,2
IVT3
0,15
IVT4
0,1
IVT5
0,05
0
M0
M1
M3
M4
49
Effets secondaires / complications

• Hypertonie oculaire 25 mmHg
• 40 à 50 en fonction des séries
• Contrôlée médicalement , 1-2 chirurgie
  filtrante
• Délai moyen de survenue de lHTO 29 33
  jours
• Effet non lié à la dose
• Progression de la cataracte
• 47 à 1 an (Massin et al)
• 54 chirurgie cataracte à 2 ans (Gillies et al,
  2005, unpublished)
• Endophtalmie infectieuse
• Prévalence 0.5 à 1

50
IVT dacétonide de triamcinolone

• INCONVENIENTS
• Pas dAMM pour lusage intraoculaire
• Durée daction limitée (3 à 4 mois)
• HTO dans 50 des cas
• Cataracte
• Autres complications possibles endophtalmies,DR

• AVANTAGES
• Très grande efficacité
• Amélioration de lacuité visuelle

Traitement à réserver aux OM diabétiques
réfractaires au laser, sans oublier quil sagit
dun ttt suspensif, et NON curatif
51
Une indication de première intention OM
diffus majeur associée à une indication de PPR
urgente
52
POSURDEX Study - Allergan- Dexamethasone

• DXM (300 ou 700 µg) inclus dans une matrice
  biodégradable ( PLGA)
• Phase II chez des patients présentant un OMD
  réfractaire au laser, une amélioration
  significative de lAV a été observée après
  injection de 700 µg Posurdex à 60 jours.
• Lamélioration persistait 180 jours après
  linjection
• Phase III en cours

53
ANTI-VEGFS/ Etude Macugen - Pfizer- Phase II

• Pegaptanib aptamer du VEGF-qui se lie à
  lisoforme 165 du VEGF
• Injection intra vitréenne toutes les 6 semaines
• Phase 2 pour lOMD (Ophthalmology 2005)
• Diminution moyenne de lépaisseur rétinienne
  maculaire 70 µm (10 à 120 µm) à 6 mois
• Amélioration AV 2 lignes 34 (0,3mg) vs 10
  (sham) (p0.003)
• Phase 3 en cours

54
Etude RESOLVE- Novartis- Lucentis

• Ranibizumab (Lucentis ) fragment d anticorps
  monoclonal recombinant humanisé qui se lie à
  toutes les isoformes du VEGF
• Injection intra vitréenne toutes les 4 semaines
• Résultats prometteurs pour la DMLA
• Phase 2 sur lOMD en cours
• Bevacizumab (Avastin,Genetech, Inc) ?

55
Avant injection , ETDRS 33
Après 3 injections , ETDRS 47
A 1 an , ETDRS 56
56
Avant injection , ETDRS 61
Après 1 injection , ETDRS 65
Après 3 injections , ETDRS 68
57
Bevacizumab (Avastin,Genetech, Inc)

• Injection intravitréenne d Avastin (1,25 mg ou
  2,5 mg)
• Haritoglou et al, 2006
• 51 yeux, OM diabétique réfractaire à différents
  traitements
• 1 à 2 injections , suivi 6 semaines
• Pan-American Collaborative Sudy Group, 2007

58
Pan-American Collaborative Sudy Group, 2007

• N 88 patients
• Etude rétrospective
• Suivi 6 mois
• 1 à 3 injections de 1,25 ou 2,5 mg Avastin

Acuité visuelle 55 amélioration de lAV
Epaisseur maculaire
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BILAN dun OM diabétique

• Bilan général HbA1c, TA (Holter? ), bilan
  lipidique
• Bilan ophtalmologique
• Examen clinique
• OCT épaisseur, composante tractionelle
• Angiographie (OM focal, diffus, perfusion
  maculaire)

60
OM focal

• Traitement par laser dun OM modéré ou sévère
• Prévention secondaire par léquilibration de la
  glycémie et de la TA
• Ruboxistaurine ??

61
OM diffus (mixte)

• Eliminer une composante tractionnelle qui
  serait une indication à la vitrectomie
  (si AV lt 0.5)

• Eliminer une maculopathie ischémique associée

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OM diffus ou mixte

• Eliminer un OM tractionnel et une
  ischémie maculaire
• Sacharner à obtenir les objectifs glycémiques et
  tensionnels
• Traitement par laser
• (2-3 sessions)
• suivi tous les 4 mois
• (Vitrectomie)
• Injection Triamcinolone
• Stabilisation de l AV
• Rééducation Basses Visions

Anti VEGFs ?
Si échec
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Kénacort ou Anti VEGFS ??

• KENACORT
• POUR
• Son efficacité
• Améliore lAV
• Injection tous les 6 mois
• CONTRE
• Pas dAMM (Posurdex..)
• EI (HTO, cataracte..)

• ANTI- VEGFs
• POUR
• Efficacité ? (comparable aux corticoïdes ?)
• Pas dHTO ou de cataracte
• CONTRE
• Fréquence des injections (espacement des
  injections ??)
• Passage systémique ? (patients polyvasculaires..)
• Action sur le réseau vasculaire rétinien ??

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CONCLUSION

• L œdème maculaire diabétique reste une cause
  importante de malvoyance et un réel problème
  thérapeutique
• Amélioration de la compréhension de la
  pathogénie de lOM
• Nouvelles approches thérapeutiques prometteuses
• Evaluation rigoureuse de ces nouveaux
  traitements