CLAIRANCE

1
ELIMINATION DES MEDICAMENTS
2
ELIMINATION DES MEDICAMENTS
clairance totale
ORGANISME
FOIE
REINS
excrétion
biotransformations
3
LA CLAIRANCE TOTALE
4
Clairance
concentrations
temps
5
CLAIRANCE
DEFINITION
constante de proportionnalité entre la vitesse
d'élimination et la concentration de substance
vitesse d'élimination
Clairance
concentration

• vitesse instantanée

6
CLAIRANCE
La clairance mesure la capacité de l'organisme
(ou d'un organe) à éliminer une substance après
qu'elle ait atteint la circulation
générale capacité n'est pas synonyme de
vitesse d'élimination
7
CLAIRANCE
DIMENSION

• la CLAIRANCE a la dimension d'un DEBIT
• elle s'exprime en ml.min-1
• l.h-1

8
CLAIRANCE
METHODE DE CALCUL
Cl totale Dose iv / AUC(plasma, sang)
une administration IV est requise
!
9
Clairance
concentrations
temps
10
CLAIRANCE
MODELISATION DE LA VITESSE D'EXTRACTION
Q.Cin
Q.Cout
Q.(Cin-Cout)
vitesse d'extraction Q.(Cin-Cout)
11
CLAIRANCE
NORMALISATION DE LA VITESSE D'EXTRACTION
1. par raport à la vitesse d'entrée
1
1-E
E
12
CLAIRANCE
NORMALISATION DE LA VITESSE D'EXTRACTION
2. par raport à la concentration d'entrée
Q
Q.(1-E)
Q.E
13
CLAIRANCE
MODELISATION DE LA CLAIRANCE TOTALE
Coeur
organes épurateurs (foie, rein, autres)
14
(No Transcript)
15
CLAIRANCE
ADDITIVITE DES CLAIRANCES

• organes épurateurs connectés en parallèle

Vextraction/organisme Vextraction/reins
Vextraction/foie
ClTOT Clrénale Clhépatique
16
CLAIRANCE
Poids (kg) Débit cardiaque (ml/kg/min)
0.2 244
3 146
10 116
50 86
70 80
100 75
500 55
Lorsque EH ER 1
Cltotale maximale (ml/kg/min)
122
73
58
43
40
37.5
27.5
17
CLAIRANCE
INTERPRETATION DE LA CLAIRANCE TOTALE
Penicilline 3.6 3.1 30
Gentamicine 3.1 2.7 75
Oxytetracycline 4.0 3.4 360
Tylosine 22 19 54
Clairance totale (ml/kg/min) Coefficient d'extra
ction global () Temps de demi-vie (min)
18
APPLICATIONS DE LA CLAIRANCE TOTALE

• Calcul d'une dose

F.DOSE par unité de temps ClTOTALE . CEFFICACE

• Ajustement des doses

F100
- Extrapolation entre espèces - Adaptations
individuelles
19
ELIMINATION RENALE DES MEDICAMENTS LA CLAIRANCE
RENALE
20
Elimination place des reins et du foie
Molécule hydrophobe
Foie
Molécule hydrophile
Reins
Métabolite plus hydrophile
Urine
21
CLAIRANCE RENALE
MECANISMES PHYSIOLOGIQUES
Reabsorption (passive)
Filtration
Tubule proximal
Tubule distal
Tubule collecteur
Glomerule
Secretion (active)
Anse de Henle
22
CLAIRANCE RENALE
MECANISMES PHYSIOLOGIQUES
V excrétion rénale V filtration V sécrétion
- V réabsorption
23
CLAIRANCE RENALE
FILTRATION GLOMERULAIRE
DEBITS

• débit sanguin rénal
• 20-25 du débit cardiaque
• débit de filtration glomérulaire (DFG)
• 10 du débit sanguin glomérulaire

ULTRAFILTRATION

• mécanisme passif
• molécules de PM lt 68000
• fraction libre uniquement

24
CLAIRANCE RENALE
CLAIRANCE GLOMERULAIRE

• Vitesse de filtration DFG.Cu

25
CLAIRANCE RENALE
CLAIRANCE GLOMERULAIRE
APPLICATION mesure du débit de filtration
glomérulaire évaluation de la fonction rénale
CONDITIONS molécule à élimination uniquement
rénale molécule non sécrétée / non
réabsorbée pas de fixation aux protéines
plasmatiques
26
CLAIRANCE RENALE
CLAIRANCE GLOMERULAIRE
CAPACITE D'EPURATION PAR FILTRATION
QR . ER DFG . fu

• fu 1

27
CLAIRANCE RENALE
SECRETION
Tube contourné proximal (TCP) Acides faibles /
Bases faibles
CARACTERISTIQUES

• transport actif
• saturable
• phénomènes de compétition

pénicilline, probénécide
28
CLAIRANCE RENALE
REABSORPTION
ACTIVE

• composés endogènes / transporteurs
• molécules organiques glucose, AA, vitamines
• électrolytes Na Ca K

PASSIVE

• eau suit le Na
• concentration de l'urine primitive
• xénobiotiques

29
CLAIRANCE RENALE
REABSORPTION DES XENOBIOTIQUES
MOLECULES LIPOPHILES
INFLUENCE DU DEBIT URINAIRE
INFLUENCE DU pH URINAIRE

• espèce

5
6
6.5
8
8.5

• régime alimentaire, états patholgiques

30
CLAIRANCE RENALE
METHODES DE MESURE
Recueil des urines Plasma
XU,totale

• ClR

AUCplasma, IV
31
CLAIRANCE RENALE
METHODES DE MESURE
Vitesse dexcrétion urinaire
Excretion globale
?XU / ?T
Secretion
Filtration
Concentration plasmatique
Cmoyenne, ?T
From Rowland M, Tozer TN. Clinical
Pharmacokinetics Concepts and Applications, 3rd
edition, 1995, Williams and Wilkins, p. 402.
32
CLAIRANCE RENALE
APPLICATION CLINIQUE

• Ajustement de posologie

Molécules à élimination rénale prépondérante Evalu
ation clinique de la fonction rénale créatinine
33
ELIMINATION HEPATIQUE DES MEDICAMENTS LA
CLAIRANCE HEPATIQUE
34
CLAIRANCE HEPATIQUE
MECANISMES

• BIOTRANSFORMATIONS

• EXCRETION BILIAIRE

35
ORGANISATION GENERALE
36
ORGANISATION GENERALE
canalicular
37
EXCRETION BILIAIRE
sang
foie
bile
1
xénobiotique
xénobiotique
xénobiotique
2
3
métabolite
métabolite
1 clairance biliaire du xénobiotique 2
clairance métabolique du xénobiotique 3
clairance biliaire du métabolite
38
EXCRETION BILIARE
CYCLE ENTERO-HEPATIQUE
Veine porte
X
X
X
excrétion
M
M
M
Foie
Bile
Intestin
39
EXCRETION BILIAIRE
Mécanisme de sécrétion Molécules polaires PM gt250
Glucuronoconjugués polaires fortement
ionisés (pKa 3) PM gt300
40
EXCRETION BILIAIRE
CLAIRANCE BILIAIRE
(10 kg) 0.05-0.33
Qbiliaire(ml/min)
0.5-0.8
41
CLAIRANCE HEPATIQUE
MODELE DE CLAIRANCE HEPATIQUE
Clh Qh x Eh

• mécanisme enzymatique (métabolisme)
• débit sanguin
• liaison aux protéines plasmatiques

• débit sanguin hépatique

42
CLAIRANCE HEPATIQUE
MODELE DE CLAIRANCE HEPATIQUE
analyte

• In vitro

E
E
- Clairance intrinsèque
E
enzymes
Diffusion

• In vivo

analyte
- Clairance intrinsèque
E
E
E

Débit (Q)
Diffusion
- Approvisionnement en analyte
43
CLAIRANCE HEPATIQUE
MODELE DE CLAIRANCE HEPATIQUE
Clh Qh x Eh
avec
44
CLAIRANCE HEPATIQUE
CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS
45
CLAIRANCE HEPATIQUE
INFLUENCE DU DEBIT SANGUIN
Classification
Eh
Qh
Eh
Clh
E gt 0.7
E lt 0.3
46
CLAIRANCE HEPATIQUE
INFLUENCE DES CAPACITES ENZYMATIQUES
Classification
Eh
Clint
Eh
Clh
E gt 0.7
E lt 0.3
47
CLAIRANCE HEPATIQUE
BIODISPONIBILITE PAR VOIE ORALE
ABSORPTION
Veine porte
Paroi intestinale
foie
Lumière intestinale
Circulation générale
intestinal
hépatique
METABOLISME
fécès
48
CLAIRANCE HEPATIQUE
BIODISPONIBILITE PAR VOIE ORALE
Forale Fabs . Fg . Fh
Forale,max Fh
Forale,max 1 - Eh
Forale,max
49
CLAIRANCE HEPATIQUE
BIODISPONIBILITE PAR VOIE ORALE
(fu . Clint ltlt Qh)
Biodisponibilité élevée insensible aux
variations de Qh, fu, Clint
(fu . Clint gtgt Qh)
Biodisponibilité faible sensible aux
variations de Qh, fu, Clint
50
CLAIRANCE HEPATIQUE
CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS
Conséquence des phénomènes d'induction et
d'inhibition enzymatique Variabilité
inter-individuelle Biodisponibilité par voie
orale