Tratamiento Actual de la Osteoporosis Expectativas de un

1
Tratamiento Actual de la Osteoporosis
2
Expectativas de un Medicamento para el
Tratamiento de la Osteoporosis

• Consistencia en puntos finales de eficacia
• Aumento de la DMO en todos los sitios
• Reducción de fractura consistente
• Fracturas vertebrales (morfométricas y clínicas)
• Fracturas no-vertebrales
• Fracturas de cadera
• Resultados reproducibles y consistentes en
• Subgrupos
• Múltiples estudios
• Diferentes poblaciones
• Eficacia y seguridad establecida a largo plazo

3
Jerarquía de la Evidencia
4
Revisión Basada en Evidencia de los Estudios de
Osteoporosis

• TRH
• MSREs / Raloxifeno
• Bisfofonatos
• Alendronato
• Risedronato

5

• Terapia de Reemplazo Hormonal

6
Efecto de TRH en DMOEstudio de
Estrógenos/Progestágenos en Mujeres
Posmenopáusicas (PEPI)
Cadera
Columna
Porcentaje de Cambio Respecto al Inicio
Placebo EEC solo EEC-MPA (cic)
Placebo EEC solo EEC-MPA (cic)
EEC-MPA (con) EEC-MP (cic)
EEC-MPA (con) EEC-MP (cic)
Basal 12 m 36 m
Basal 12 m 36 m

• P.E.P.I.
• 2,763 mujeres posmenopáusicas
• Edad media 56

• Fracturas prevalentes al inicio 0
• Abandonos 22 - 44
• Punto Final Primario DMO en Cadera y Columna

Estudio PEPI . JAMA, 1996276138996
7
Efecto de TRH en Fracturas
Vertebrales
Fractura Vertebral

• No efecto en fracturas en el estudio PEPI
• La mayoría de los datos de fracturas vertebrales
  son de estudios epidemiológicos
• Evidencia limitada en estudios prospectivos que
  sustentan reducción de fractura vertebral con TRH
• NIH-patrocinará Womens Health Initiative (WHI)
  que estudiará la eficacia en fracturas en un
  estudio prospectivo de 812 años

40
Reducción de riesgo 42 p0.17
12/34
35
30
25
7/34
con Nuevas Fracturas Vertebrales
20
15
10
5
0
El análisis uilizando en número de fracturas,
se Observa reducción de riesgo de 61 p0.04)
Lufkin et al, Ann Intern Med., 19921171-9
8
4 Años con TRH No Tienen Efecto en el Riesgo de
Fracturas No-vertebrales
Tipo E P Placebo RH p Cadera 12 11 1.
1 .82 Otra 47 48 0.9 .59 Cualquiera 130
138 1.0 .70
No efecto en disminución de estatura
Hulley et al. HERS Study. JAMA. 1998 280(7)
August 19, 1998.
9
Riesgos y Beneficios de Estrógenos más
Progestágenos en Mujeres
Posmenopáusicas Sanas
Resultados Principales del Estudio Controlado
WHI (Womens Health Initiative)

• Grupo de Investigadores del WHI
• JAMA 2002 288 321-333

10
Womens Health Initiative (WHI) Revisión

• Investigación clínica grande y compleja de varias
  estrategias de prevención de cáncer, enfermedad
  cardiovascular y fracturas osteoporóticas
• El estudio WHI se inició en 1992, planeando su
  terminación en 2007
• Se incluyeron mujeres posmenopáusicas de 50 a 79
  años en un estudio clínico controlado (N?64,500)
  o en uno observacional (N?100,000)

Grupo de Estudio WHI. 19981961109.
11
Womens Health Initiative (WHI) Revisión

• Estudio clínico controlado, comparativo, con
  asignación al azar que incluye tres componentes
• Dieta baja en grasas vs dieta libre
• TRH o TRE vs placebo
• Calcio vitamina D (CaD) vs placebo
• El punto central de los tres componente clínicos
  es el Beneficio General versus Riesgos
• Evaluaciones riesgo de enfermedad coronaria y
  otras enfermedades cardiovasculares riesgo de
  fracturas de cadera y otras, y riesgo de cáncer
  de mama y colo-rectal

12
Componente TRH de WHI - Estudio Controlado de
Prevención Primaria Diseño

• Estudio controlado con asignación al azar de
  prevención primaria (duración planeada, 8.5 años)
• 16,608 mujeres posmenopáusicas de 5079 (media,
  63.3) con útero intacto
• Recibieron estrógenos conjugados (EEC), 0.625
  mg/día, más acetato de medroxiprogesterona (MPA),
  2.5 mg/dia (n8,506) o placebo (n8,102)

Grupo de Investigadores de WHI. JAMA.
2002288(3)321333.
13
Componente TRH de WHIEstudio Controlado de
Prevención Primaria

• Punto final primario enfermedad coronaria
  (infarto de miocardio no fatal y muerte), con
  cáncer invasivo de mama como el evento adverso
  primario
• El índice global sumó riesgos-vs-beneficios
  incluyendo los dos resultados primarios más EVC,
  embolia pulmonar, cáncer de endometrio, cáncer
  colo-rectal, fractura de cadera y muerte por
  otras causas

Grupo de Investigadores de WHI. JAMA.
2002288(3)321333.
14
TRH Resultados en Enfermedad Cardiovascular
Resultados Cardiovasculares vs Placebo a los 5.2
años
Aumento de Riesgo
Riesgo de Daño (ajustado IC 95)
Total E.Cardiovascular
Enf Coronaria
Puente/ Angioplastía
Infarto Cerebral
Trombosis Venosa
Disminución de Riesgo
Grupo de Investigadores de WHI. JAMA.
2002288(3)321333.
15
TRH Resultados en Cáncer
Resultados en Cáncer vs Placebo - 5.2 Años
Aumento de Riesgo
Riesgo de Daño (ajustado IC 95)
Disminución de Riesgo
Invasivo de Mama
Colorectal
Total
Endometrial
Grupo de Investigadores de WHI. JAMA.
2002288(3)321333.
16
TRH Estudio WHI Resultados en Fracturas
Grupo de Investigadores de WHI. JAMA.
2002288(3)321333.
17
WHI Subanálisis de los Resultados en Fracturas

• No se incluyeron mujeres con DMO baja o con
  fractura previa (89 normales o con osteopenia)
• Aproximadamente 1000 mujeres tenían DMO basal y
  cada tres años
• Tasa de abandono 30 -35
• Cambiadas a TRH durante el estudio 10
• La tasa de fractura se redujo significativamente
  si el IMC era bajo (lt 25)
• Esto fue independiente de
• Fractura previa
• Uso previo de TRH
• Osteoporosis previa

ASBMR 2002
18
Componente TRH de WHIResumen de Resultados a
los 5.2 años

• En mujeres posmenopáusicas con útero intacto, la
  TRH se asocia con
• 15 de aumento en el índice global (los riesgos
  exceden a los beneficios)
• 29 aumento en eventos Coronarios
• 22 aumento en el total de enfermedades
  cardiovasculares
• 26 aumento en cáncer de mama invasivo
• 41 aumento en infartos cerebrales
• 111 aumento en Trombosis Venosa

Significancia estadística de 0.05
Grupo de Investigadores de WHI. JAMA.
2002288(3)321333.
19
TRH Estudio WHI Resumen

• El estudio fue suspendido debido a que los
  riesgos para la salud excedieron a los beneficios

Grupo de Investigadores de WHI. JAMA.
2002288(3)321333.
20
Componente TRH de WHIResumen de Resultados a
los 5.2 años (Suspensión Temprana)

• En mujeres posmenopáusicas con útero intacto, la
  TRH se asocia con
• Disminución de 37 en cáncer colo-rectal
• Disminución de 34 en fracturas de cadera y
  fracturas vertebrales clínicas

Significancia estadística de 0.05
Grupo de Investigadores de WHI. JAMA.
2002288(3)321333.
21

• MSRE-Raloxifeno

22
Raloxifeno Estudio MORE (Multiple Outcomes of
Raloxifene Evaluation)

• Número de Pacientes 7,705
• Grupo 1 5,064 con T-score 2.5
• Grupo 2 2,641 con Fx vert previa
• Edad 67 (postmenopáusicas)
• T-Score en C Fem -3.2 DEs
• Diseño 3 años, aleatorizado, doble
  ciego, controlado con placebo
• Medicamentos 60 (dosis comercializada) o 120 mg
  de raloxifeno
• Calcio/Vitamina D 500 mg/400 IU diarios
• Punto Final Primario Reducción en Fractura
  Vertebral

JAMA. 1999--Vol 282, No. 7, pp 637-645
23
Eficacia en Columna Efecto de Raloxifeno en
Fracturas Vertebrales Radiográficas (MORE)
Fracturas Vertebrales Radiográficas
25
Subestudio 2 (n2,304) (DMO?-2.5 y fx. previas)
Subestudio 1 (n4,524) (DMO ?-2.5 y sin fracturas
previas)
20
30
Porcentaje de pacientes con fracturas
vertebrales nuevas
15
50
10
5
40
50
0
Placebo
Raloxifeno 60 mg/d
Raloxifeno 120 mg/d
Placebo
Raloxifeno 60 mg/d
Raloxifeno 120 mg/d
JAMA. 1999--Vol 282, No. 7, pp 637-645
24
Eficacia en CaderaEfecto de Raloxifeno en
Fracturas No-Vertebrales y en Fractura de Cadera
Datos Combinados de MORE (60 mg y 120 mg)
Fracturas de Cadera
Fracturas No-Vertebrales
3
15
Placebo
Porcentaje de Pacientes con Fracruras No
Vertebrales
2
10
RaloxifenoCombinado
RaloxifenoCombinado
1
5
Placebo
0
0
0
6
12
18
24
30
36
0
6
12
18
24
30
36
Meses
Meses
JAMA. 1999282637645
25
Eficacia de Raloxifeno en Reducción de Riesgo de
Fracturas Vertebrales en Mujeres Posmenopáusicas
con OsteoporosisResultados de Cuatro Años de un
Estudio Clínico
Aleatorizado
Delmas PD y cols. J Clin Endocrinol Metab 2002
87 3609
26
Efecto de Raloxifeno en Fracturas Vertebrales
Después de 4 Años de Tratamiento (Estudio MORE)
RR 0.54
N 6828
RR 0.66
RR 0.57
? 34
RR 0.64
RR 0.62
RR 0.51
? 37
? 49
Población total
Con 1 Fx Vertebral
Sin Fx Vertebral
Delmas PD. et al JCEM . 2002 873609
27
Efecto de Raloxifeno en Fracturas
No-Vertebrales después de 4 Años de
Tratamiento (Estudio MORE)
P NS
Fracturas Muñeca
Fracturas Tobillo
Fracturas No Vertebrales
Fracturas Cadera
Delmas PD. et al JCEM Vol 87 (8) 2002
28
Eficacia de Raloxifeno en Reducción de Riesgo de
Fracturas Vertebrales en Mujeres Posmenopáusicas
con Osteoporosis Conclusiones

• La disminución de riesgo de fracturas vertebrales
  en el año 4 no fue diferente de los resultados
  observados en los primeros 3 años
• No se observó ningún efecto en fracturas no
  vertebrales ni en fracturas de cadera

29
Raloxifeno Resumen

• Reduce fracturas vertebrales radiográficas
• Efectividad limitada
• No demostró efecto en fracturas de
  cadera y no-vertebrales

30
Efecto de la Suspensión durante 1 Año de
Raloxifeno o Estrógenos sobre la Densidad Mineral
Ósea después de 5 años de Tratamiento en Mujeres
Posmenopáusicas Sanas
Neele SJM et al, Bone 2002 30 599-603
31
Porcentaje de cambio después de 5 años de
Tratamiento y después de 1 año de Suspensión
Estrógenos RLX 60 mg RLX 150 mg
Placebo
Neele SJM et al, Bone 2002 30 599-603
32
Porcentaje de Cambio después de 5 años de
Tratamiento y después de 1 años de Suspensión
Columna Lumbar
Neele SJM et al, Bone 2002 30 599-603
33
Porcentaje de Cambio después de 5 años de
Tratamiento y después de 1 años de Suspensión
Cuello Femoral
Neele SJM et al, Bone 2002 30 599-603
34
Conclusiones

• Primer estudio que analiza el efecto de la
  suspensión del tratamiento prolongado con
  raloxifeno o con EEC sobre la DMO lumbar y
  cadera
• Después de 5 años de tratamiento con raloxifeno o
  con EEC seguidos de un año de suspensión, se
  pierde rápidamente masa ósea
• La tasa de pérdida ósea es comparable a lo que
  ocurre en mujeres tratadas con Placebo

Neele SJM et al, Bone 2002 30 599-603
35

• Bifosfonatos
• Alendronato
• Risedronato

36

• Risedronato

37
Efecto en DMO después de Tratamiento con
Risedronato 3 años
4.54 (4.12 a 4.97)
2.75 (2.32 a 3.17)
0.70 (-0.60 a 2.00)
Cranney A y cols. Meta-analysis of risedronate
for the treatment of postmenopausal osteoporosis.
Endocrine Reviews 200223(4) 517-523
38
Estudios de Risedronato en Fracturas Vertebrales
Pacientes con Fractura Vertebral Pre-existente
Fracturas Vertebrales Radiográficas
Año 0-1
Años 0-3
MN 46
35
NA 33
30
MN 50
25
20
NA 49
de Pacientes con Fractura
15
10
5
0
PBO 660
RIS 669
PBO 334
RIS 333
PBO 678
RIS 696
PBO 346
RIS 344
n
NA Estudio VERT Norteamericano MN
Estudio VERT Multinacional
fxs vertebrales nuevas y agravadas
Punto primario del estudio información del
producto
39
Risedronato Reducción de Riesgo de Fracturas
No-vertebrales en 3 años
? 33 p0.063
? 36 p0.005
? 39 p0.023
40
Eficacia de Risedronato en Cadera en los Estudios
de Fractura Vertebral(Pacientes con Fractura
Vertebral Pre-existente)
Fracturas de Cadera y Pélvis al Año 3
Fracturas de Cadera al Año 3
Reducción 18 (NS)
Reducción 20 (NS)
PBO n 815
RIS 5 mg 813
PBO 407
RIS 5 mg 407
Harris et al. JAMA. 199928213441352. Reginster
JY. Osteoporos Int. 2000118391. NS no
significativo
41
Estudio de Risedronato en Fractura de Cadera
(Estudio HIP)

• 9,331 mujeres posmenopáusicas de más de 70 años
  (edad media 78)
• Asignadas al azar para recibir PBO , RIS 2.5 mg o
  RIS 5 mg durante 3 años
• 232 fracturas de cadera
• 64 concluyó el seguimiento

42
Estudio de Risedronato en Fractura de Cadera
(Estudio HIP)
Grupo 1 ( N5,445) Edad 70 -79 años c/
osteoporosis a) T-score C Fem lt-4 o b)
T-score C Fem lt-3con al menos un factor de
riesgo para fx de cadera
Grupo 2 (N 3,886) Edad ? 80 a) ? 1 factores
clínicos de riesgo para fx de cadera o b) DMO
en C Fem lt4 o lt3
Factores de riesgo de Fx de cadera edad,
problemas para caminar, historia de
fractura de cadera materna, fractura personal
previa, tabaquismo, dificultad para ponerse de
pie y DMO baja.
McClung M et al, NEJM 2001 344333-340.
43
Estudio de Risedronato en Fractura
de Cadera (Estudio HIP)

• Punto Final Primario Grupos 1 y 2 combinados
• 30 de reducción p 0.02
• Datos de los Grupos 1 y 2 Separados
• Grupo 1 disminución de 40, p0.02
• 2.5 mg Reducción 50, p lt0.05
• 5 mg Reducción 30, NS
• Grupo 2 Reducción 20, p0.35

44
Riesgo Relativo de Fracturas después de
Tratamiento con Risedronato 3 años
Cranney A y cols. Meta-analysis of risedronate
for the treatment of postmenopausal osteoporosis.
Endocrine Reviews 200223(4) 517-523
45

• Alendronato

46
Efecto Sobre DMO Después de Tratamiento con
Alendronato 3 años
7.48 (6.12 a 8.85)
5.60 (4.80 a 6.39)
2.73 (2.27 a 3.20)
2.08 (1.53 a 2.63)
Cranney A y cols. Meta-analysis of alendroante
for the treatment of postmenopausal women.
Endocrine Reviews 200223(4) 508-516
47
Estudio de Alendronato en Fractura Vertebral
Pacientes con fracturas vertebrales pre-existentes
Fxs vertebrales nuevas y agravadas
1Black DM. Lancet. 19963481535-1541.
48
Evidencia de Eficacia Temprana en Columna
Alendronato - Analisis Combinado del Estudio FIT
49
Eficacia de Alendronato en CADERAEstudio FIT
Pacientes con DMO en Cuello Femoral ? 2.5
o fractura vertebral pre-existente
50
Evidencia de Eficacia Temprana en
CaderaAlendronato Análisis Combinado del
Estudio FIT
51
Eficacia de Alendronato en Reducción de Riesgo de
Fracturas de Cadera en Osteoporosis Con o Sin
Fractura Vertebral
Cummings SR, et al. JAMA. 1998 2802077-2082.
Black DM, et al. Lancet. 1996 3481535-1541.
52
Reducción de Riesgo de Fracturas Después de
Tratamiento con Alendronato
1
- 48
0.8
- 49
0.6
0.52 (0.43 a 0.65)
0.51 (0.38 a 0.69)
0.4
0.2
0
Fractura vertebral
Fractura no vertebral
RR (IC 95)
Cranney A y cols. Meta-analysis of alendroante
for the treatment of postmenopausal women.
Endocrine Reviews 200223(4) 508-516
53
Metaanálisis ORAG Reducciones de Riesgo
Relativo con Tratamientos para Osteoporosis
Posmenopáusica
Reducciones de Riesgo Relativo de Fracturas
Vertebrales y No Vertebrales
alendronato(48 V, 49 NV)
50
40
risedronato(36 V, 27 NV)
Reducción de Riesgo Relativo de fracturas no
vertebrales
30
calcitonina(21 V, 20 NV)
vitamina D(37 V, 23 NV)
20
HRT (34 V, 13 NV)
calcio (23 V, 14 NV)
10
raloxifeno (40 V, 9 NV)
etidronato (37 V, 1 NV)
0
0
10
20
30
40
50
60
Reducción de riesgo relativo de fracturas
vertebrales
ORAGGrupo Consultor para la Investigación de la
Osteoporosis Vvertebral NVno
vertebral Adaptado de Cranney A y cols Endocr Rev
200223(4)570578.
54
Alendronato Aumento Progresivo de DMO en
Columna Durante 10 Años
14
55
Alendronato Aumento Progresivo de DMO en
Trocánter Durante 10 Años
10
56
Fosfatasa Alcalina ÓseaPorcentaje de Cambio (
DE)
Meses
Pacientes incluidos en el estudio original, de 3
años, publicado en 1995
57
NTx UrinariosPorcentaje de Cambio ( DE)
Pacientes incluidos en el estudio original, de 3
años, publicado en 1995
58
Todos los bifosfonatos son iguales?
59
Niveles de Evidencia
60
Estudio Comparativo de Alendronato y
Risedronato
Hosking y cols Curr Med Res Opin
200319(5)383-394.
61

• Antecedentes
• Primer estudio de comparación directa entre
  alendronato y risedronato en el tratamiento de
  la osteoporosis
• Objetivos primarios y secundarios
• Primario Marcadores bioquímicos de recambio óseo
  
• Secundarios DMO de columna vertebral y cadera,
  tasa de resorción ósea, seguridad y tolerabilidad

62
Diseño

• Estudio con distribución aleatoria, doble ciego,
  multicéntrico
• 3 meses recambio óseo
• 6 y 12 meses cambios en DMO
• 558 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis
  (gt60 años de edad)
• Puntuación T lt -2.5 ya sea en columna lumbar o
  cadera total, o
• Puntuación T lt -2.0 tanto en columna lumbar como
  en cadera total
• Tratamientos
• Alendronato 70 mg una vez a la semana
  (dosificación matutina estándar) n224
• Risedronato 5 mg diarios (dosificación posterior
  a los alimentos) n225
• Placebo n109

63
Estudio Comparativo de Alendronato Contra
Risedronato
Características al Inicio
Alendronato
Risedronato Placebo
Promedio DE
Promedio DE Promedio
DE Edad (años) 69.2 6.6
68.9 5.9 69.6
7.0 Años desde la Menopausia 20.8
8.3 20.3 8.0
20.6 8.5 IMC (kg/m2)
24.8 3.5 25.3 3.7
25.3 3.6 DMO CL
(g/cm2) 0.71 0.08 0.72
0.08 0.73
0.07 (Hologico)
CL Columna Lumbar IMC Índice de Masa
Corporal DMO Densidad Mineral Ósea DE
Desviación Estándar Hosking y cols Curr Med
Res Opin 200319(5)383-394.
64
Estudio Comparativo de Alendronato Contra
Risedronato Marcadores de Recambio Óseo a 1 y 3
Meses
F alcalina
NTx en Orina
20
20
10
10
0
0
-10



-20
-10
-30
Placebo, n 108
-40
-20
RIS 5 mg una vez al día, n 222
-50
ALN 70 mg una vez a la semana, n 219




-30

-60

-70
-40
-80
0 1
3
0 1

3
Meses
Meses

plt 0.001 Alendronato contra
risedronato plt 0.001 Alendronato
contra placebo
Hosking y cols Curr Med Res Opin
200319(5)383-394.
65
Estudio Comparativo de Alendronato Contra
Risedronato Fosfatasa Alcalina Ósea a los 3, 6 y
12 Meses


0

-20

Porcentaje de cambio promedio
-40


-60
Placebo, n 108 RIS 5 mg una vez al día, n
222 ALN 70 mg una vez a la semana, n 219
0
3
6
12
plt0.001 Alendronato contra risedronato
plt0.001 Alendronato contra placebo

Meses
Hosking y cols Curr Med Res Opin
200319(5)383-394.
66
Estudio Comparativo de Alendronato Contra
Risedronato NTx en Orina
0
Placebo, n 336 RIS 5 mg una vez al día n
490 ALN 70 mg Una vez a la semana, n 616
-20
Porcentaje de cambio promedio


-40






-60
1
3
6
12
Meses
plt0.001 Alendronato contra risedronato
plt0.001 Alendronato contra placebo Hosking y
cols Curr Med Res Opin 200319(5)383-394.

67
Estudio Comparativo de Alendronato vs.
Risedronato DMO en Columna Lumbar
Plt0.001 Alendronato vs. Risedronato
68
Estudio Comparativo de Alendronato vs.
Risedronato DMO en Trocánter
Plt0.001 Alendronato vs. Risedronato
69
Estudio Comparativo de Alendronato Contra
Risedronato DMO en Cuello Femoral
Placebo, n 108
RIS 5 mg una vez al día, n 222
ALN 70 mg una vez a la semana, n 219
4
3




Porcentaje de cambio promedio
2
1
0
-1
-2
6
0
12
Meses
p ? 0.05 Alendronato contra risedronato p
lt 0.001 Alendronato contra placebo Hosking y
cols Curr Med Res Opin 200319(5)383-394.

70
Estudio Comparativo de Alendronato vs.
Risedronato DMO en Cadera Total
71
Resumen

• Alendronato produjo aumentos significativamente
  mayores de la DMO en columna vertebral y cadera
  durante 12 meses, en comparacíón con risedronato
  5 mg diarios
• 70 mayor en columna lumbar (4.8 vs. 2.8)
• 52 mayor en cuello femoral (2.2 vs. 1.4)
• 4 veces más en trocánter (3.2 vs. 0.8)
• 3 veces más en cadera total (2.7 vs. 0.9)

72
Resumen

• Efecto significativamente mayor en marcadores de
  resorción ósea con alendronato comparado con
  risedronato (meses 3, 6 y 12) (p lt0.001)
• Se observó una mayor disminución temprana (al
  mes) en el marcador de resorción NTx en orina con
  alendronato
• Se observó una tolerabilidad similar entre
  alendronato y risedronato, incluyendo eventos
  adversos gastrointestinales

Hosking y cols Curr Med Res Opin
200319(5)383-394.