Adolescкncia

1
Adolescência Transformação Vulnerabilidade Ris
co
2
HPV
Vírus com molécula de DNA circular de duplo
filamento.1

• gt100 tipos identificados2
• 3040 anogenitais2,3
• 1520 de tipo oncogênico ,2,3, incluem 16, 18,
  31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 584
• HPV 16 (54) e HPV 18 (13) foram responsáveis
  pela maioria dos cânceres cervicais em todo o
  mundo.5
• Tipos não-oncogênicos incluem 6, 11, 40, 42,
  43, 44, 54.4
• HPV 6 e 11 são mais frequentemente associados a
  verrugas genitais externas.3

alto risco baixo risco.
1. Howley PM. In Campos da Virologia.
Filadélfia, Pa Lippincott-Raven 199620452076.
2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med.
2003127930934. 3. Wiley DJ, Douglas J,
Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 200235(suppl
2)S210S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S,
e outros. N Engl J Med. 2003348518527. 5.
Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Br
J Cancer. 200389101105.
3
Organização Geral de um Genoma do
Papilomavírus.,1

• Genoma ? 3 regiões
• Uma região precoce (E) que codifica as proteínas
  oncogênicas
• Uma região tardia que codifica 2 proteínas do
  capsídeo viral L1 e L2
• Uma região regulatória responsável pela
  replicação viral

1. Adaptado de Münger K, Baldwin A, Edwards KM,
e outros. J Virol. 2004781145111460.
4
Mecanismos da Transmissão e Aquisição do HPV

• Contato Sexual
• Por intermédio de intercurso sexual
• Genital-genital, manual-genital, oral-genital
• A infecção genital pelo HPV em virgens é rara,
  mas pode resultar de contato sexual não
  penetrativo
• O uso de preservativo pode reduzir o risco, mas
  não é totalmente seguro
• Rotas não-sexuais.
• Mãe para o recém-nascido (transmissão vertical,
  rara)
• Objetos (roupas íntimas , luvas cirúrgicas,
  fórceps para biópsias, etc.,)
• Hipóteses ainda não devidamente documentadas

5
Determinantes da Infecção pelo HPV

• Sexo feminino
• Idade precoce da primeira relação sexual
• Idade precoce (faixa de pico2024 anos de
  idade)
• Número de parceiros recentes e ao longo da vida
  vida
• Comportamento sexual do parceiro masculino
• Uso de contraceptivo oral
• Parceiro masculino não circuncidado

• Sexo masculino
• Idade precoce (faixa de pico2529 anos de
  idade)
• Número de parceiras durante vida sexual ativa
• Não ser circuncidado

6
Prevenção das Infecções pelo HPV.

• Total abstinência de contato genital é o mais
  efetivo método de prevenção.
• Mútua monogamia por toda a vida.
• Preservativos ajudam a reduzir o risco mas não
  protegem totalmente.
• O risco de infecção é reduzido entre homens
  circuncidados.

7
Estatísticas Globais do HPV

• O risco em vida de acordo com os Centros de
  Controle de Doenças dos Estados Unidos para
  homens e mulheres
  SEXUALMENTE ATIVOS É DE PELO MENOS 50.1

O risco mais alto de infecção pelo HPV ocorre em
adolescentes, mas o risco de infecção permanece
ao longo da vida.
1. Centros para o Controle e Prevenção de
Doenças. Rockville, Md CDC Rede Nacional de
Informação e Prevenção 2004.
8
HPV e Morbidade

• A infecção pelo HPV é bastante comum e geralmente
  de pouca significância clínica (80 a 90
  resolução espontânea no primeiro ano).
• A maioria dos casos de morbidade esta associada à
  displasia cervical ou às verrugas genitais.
• Os mecanismos de transformação do HPV foram
  elucidados e ficou demonstrado seu desempenho
  como vírus tumoral, que carrega genes,
  interfere no controle do ciclo celular, levando a
  um crescimento descontrolado de células.
• A manifestação mais grave do vírus é o câncer
  cervical

A displasia cervical é causada tanto pelos tipos
oncogênicos como pelos não oncogênicos e as
verrugas pelos não oncogênicos
9
Incidência Mundial Estimada do HPV - Doenças e
Diagnósticos Relacionados
Câncer cervical 0.493 milhões em 20021
Lesões pré-cancerosas de alto risco 10 milhões 2
Lesões cervicais de baixo risco30 milhões
Verrugas genitais 30 milhões 3
Infecção pelo HPV sem anormalidades detectáveis
300 milhões 2
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA
Cancer J Clin. 20055574108. 2. Organização
Mundial de Saúde. Genebra, Suíça Organização
Mundialo de Saúde 1999122. 3. Organização
Mundial de Saúde. Departamento de Informações da
OMS. Destaque da OMS. 199015216.
10
A Incidência Crescente do Condiloma1
1. Adaptado de CDR Wkly (Online). 200111(35).
http//www.hpa.org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pd
f.
11
Risco Cumulativo para os Diversos Tipos de
Infecção pelo HPV por Idade, em Mulheres ,1
50
1519
2024
40
2529
3044
45
30
20
10
0
0
1
2
3
4
5
em uma coorte de mulheres colombianas. 1. Muñoz
N, Méndez F, Posso H, e outros. J Infect Dis.
200419020772087.
12
Verrugas Genitais Uma Doença dos Jovens1
Índices de diagnósticos de verrugas anogenitais
(primeiro ataque) em clínicas de medicina
geniturinária na Inglaterra e no País de Gales
(2000)
Índice por 100.000 Habitantes
Idade (Anos)
1. CDR Wkly (Online). 200111(35). Disponível em
http//www.hpa.org.uk/cdr/archives/2001/cdr3501.pd
f.
13
HPV e Verrugas Anogenitais.

• Infectividade gt75
• remissão expontânea - até 40
• Terapias tópicas e cirúrgicas tratamento pode
  ser doloroso e constrangedor.
• Taxas de recorrência variam bastante.
• HPV 6 e 11 são responsáveis por gt90 das
  verrugas anogenitais¹
• Risco estimado de desenvolvimento de verrugas
  genitais 10

14
Papilomatose Respiratória Recorrente

• Papilomatose Respiratória Recorrente (PRR)1
• Afeta crianças e adultos
• Geralmente causada pelos tipos de HPV 6 ou 11
• Embora histologicamente benigna, a PRR causa
  morbidade e mortalidade significantes devido à
  sua natureza recorrente.1
• A PRR desempenha possível papel nos cânceres do
  pescoço e da cabeça.1,2

1. Abramson AL, Nouri M, Mullooly V, Fisch G,
Steinberg BM. J Med Virol. 200472473477. 2.
Steinberg BM, DiLorenzo TP. Cancer Metastasis
Rev. 19961591112.
15
HPV e Câncer1
Associada a Certos Tipos de HPV
Câncer
95
Cervico-uterino
50
Vaginal
gt50
Vulvar
50
Peniano
gt70
Anal
20
Orofaríngeo
90
Não-melanoma da pele/célula escamosa cutânea
Inclui câncer e neoplasia intra-epitelial.
Pacientes imunocomprometidos. 1. Gonzalez
Intxaurraga MA, Stankovic R, Sorli R, Trevisan G.
Acta Dermatovenerol. 20021118.
16
Tipos oncogênicos de HPV - Importante causa do
Câncer Cervical.

• O HPV é a causa principal do câncer cervical.

O câncer cervical é o tipo mais frequente de
câncer depois do de mama
O câncer cervical é uma doença tanto de jovens
como de mulheres mais velhas nos países em
desenvolvimento
Etiologia - 70 HPV 16, 18
Mortalidade 273.505 mortes anualmente.
17
Prevalência Mundial de tipos de HPV no Câncer
Cervical,1
Tipo de HPV
América do Norte/Europa
Ásia Meridional
África Setentrional
América do Sul/ Central
Uma análise conjunta e estudo multicentro de
caso-controle (N 3607)
1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, e outros.
Int J Cancer. 2004111278285.
18
Persistência do HPV e Câncer

• Infecção Persistente Detecção do mesmo tipos de
  HPV duas ou mais vezes em um período de alguns
  meses até 1 ano
• A persistência de tipos de HPV de alto risco pode
  ser crucial para o desenvolvimento do pré-cancer
  e do câncer cervical, mas não é necessária para a
  progressão.
• Outros fatores associados
• Infecção com tipos múltiplos de HPV
• Imunossupressão

A idade tem sido descrita como um fator para a
persistência e como fator de risco.
19
História Natural da Infecção pelo HPV de Alto
Risco e sua Potencial Progressão para o Câncer
Cervical.

1. Adaptado de Pagliusi SR, Aguado MT. Vaccine.
200423569578.
20
Objetivos centrais de um programa de vacinação
contra o HPV

• A administracão da vacina deve reduzir o risco
  de
• De infecção pelo HPV
• Câncer cervicouterino
• Neoplasia intraepitelial cervical
• Neoplasia intraepitelial vulvar e câncer vulvar
• Neoplasia intraepitelial vaginal e câncer vaginal
• Verrugas genitais

21
Vacina Quadrivalente Recombinante6,11,16,18
Gardasil Merck Sharp Domme contra
22
Vacina Quadrivalente de PPV de L1 do HPV

• Vacina tetravalente recombinante contra o HPV
  (tipos 6, 11, 16 e 18) de PPV de L1
• PPV produzidas em Saccharomyces cerevisiae
• Adjuvante de alumínio, 225 µg por dose
• Volume de injeção, 0,5 ml
• 3 doses em 6 meses

23
Modelo estrutural das PPV do vírus HPV
PPV (20,000 kD)
Capsómero de L1 (280 kD)
Proteína L1 (5557 kD)
72 capsómeros
5 x L1
24
HPV e Imune - resposta

• A imuno-resposta natural a infecção pelo HPV é
  demorada e imprevisível.
• As proteínas do capsídeo são os únicos antígenos
  acessíveis para uma resposta neutralizadora
  clássica pelos anticorpos para prevenção da
  infecção (resposta forte e duradoura)
• A integração do HPV ao DNA da célula hospedeira é
  comumente associada aos tipos oncogênicos de alto
  risco
• É aceito que a infecção persistente com tipos de
  HPV de alto risco é crucial para o
  desenvolvimento do câncer cervical

25
Vacina Quadrivalente e Imune-resposta

• A vacina conferirá respostas imunes mais potentes
  do que aquela da exposição
• Maior quantidade de antígenos
• Títulos de anticorpos mais elevados
• Anticorpos neutralizantes específicos diretamente
  relacionados a eficácia
• Talvez, novos estudos estabeleçam proteção
  cruzada (16,18 e 31,45)

26
Eficácia profilática da vacina quadrivalente
relacionada a precursores de câncer cervical,
vulvar e vaginal
27
Eficácia profilática da vacina quadrivalente
relacionada a lesões descritas e verrugas genitais
Todos os 4 casos do grupo vacinado tinham CIN 1
A eficácia contra HPV 6-, 11-, 16- e 18- referida
VIN 1 ou VaIN 1 foi de 100.
28
Impacto da vacina quadrivalente contra o HPV na
população geral feminina, entre 16 e 26 anos,
para CIN 2/3 ou AIS no período de 2 e 4 anos.
MITT-3 Population
6
Placebo e 95 CI Vacina quadrivalente e 95 CI
5
4
39 ?
3
Incidência cumulatica () de HPV
16/18-Relacionado a CIN 2/3 ou AIS
Doença prevalente
2
1
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Tempo (mêses)
1. Data on file, MSD.
29
Impacto da vacina quadrivalente contra o HPV na
população geral feminina, entre 16 e 26 anos,
para VIN, VaIN, e verruga genital no período de 2
e 4 anos.
MITT-3 Population
7
Placebo e 95 CI Vacina quadrivalente e 95 CI
6
5
Incidência cumulatica () de HPV
6/11/16/18-Relacionados a VIN, VaIN, ou verruga
genital
4
69 ?
Doença prevalente
3
2
1
0
0
6
12
18
24
30
Tempo (meses)
1. Data on file, MSD.
30
Demonstração da memória imunológica com mudança
antigênica em 60 meses
Anti-human papillomavirus (HPV) 16 responses in
16- to 23-year-old females through 5 years of
follow-up and evidence of anamnestic response to
immune challenge
10,000
Immune memory demonstrated after immune challenge
1,000
Anti-HPV response(GMT levels with 95 CIlog10
scale)
Vacina Quadrivalente n 78
100
10
Placebo (Sero (-) and PCR (-) n 70
?
0
2 3
7
12
18
24
30
36
54
6
60
61
Months
601week
Vaccination on Day 0, at 2 and 6 months Immune
challenge at 60 months
In subjects naïve to the relevant HPV type from
Day 1 through Month 60. 1. Data on file, MSD.
31
Vacina QuadrivalenteDefinição do grupo de risco

• O Teste do HPV Inadequado para a Seleção da
  População Candidata à Vacinação Contra o HPV
• O teste do HPV detecta infecções correntes e não
  as que desapareceram.1,2
• Uma mulher que se livrou das infecções com os
  tipos contemplados pela vacina e pode estar
  naturalmente imune a estes tipos, ainda assim,
  deve ser considerada candidata a tomar a vacina.
• O teste de rotina do HPV não é específico.1
• Uma mulher infectada com um tipo pode se
  beneficiar da proteção da vacina contra os outros
  tipos.3

Grupo de risco Adolescentes e
Pré adolescentes
32
Vacina Quadrivalente Questões freqüentes

• Número de doses
• Efeitos Adversos
• Mulheres previamente expostas
• Eficácia
• Reações adversas
• Gravidez

33
Vacina Quadrivalente Custo X Benefício

• Impacto da vacina (incidência e prevalência)
• Imediato sobre a infecção
• Mediato sobre as verrugas
• Tardio sobre lesões pré cancerígenas
• A longo prazo sobre câncer cervical
• Custo econômico X custo econômico, social e
  repercussão nas novsa gerações

34
Conclusão

• Comprovou-se em relação a vacina quadrivalente
  recombinante 6, 11, 16, 18
• Alta eficácia na prevenção de câncer cervical,
  vulvar, vaginal e outras doenças ano-genitais
  causadas pelos tipos 6, 11, 16 e 18.
• Substancial redução de CIN 2/3 e AIS comparada ao
  uso de placebo
• Imunogenicidade comprovada em adolescentes e
  mulheres jovens
• Evidência de resposta anaminéstica
• Segurança
• Boa tolerância
• Boa aceitação
• Efeitos colaterais locais e apenas febre como
  efeito adverso sistêmico

35
Papilomavírus Humano (HPV) X Vacina Quadrivalente
Impacto clínico e epidemiológico como mecanismo
definitivo de intervenção
Somente a prevenção modifica a história natural
da doença
36
Vacina quadrivalente 6, 11, 16, 18 Estudo de
Fase III sobre porcentagem de soro-conversão após
7 meses em adolescentes e jovens
Porcentagem de soro-conversão entre grupos
(plt0.001)
37
Por que Vacinar Toda a População e Não Somente
os Grupos de Alto-Risco? A vacinação de Rotina
Objetiva Alcançar os Transmissores Mais
Potenciais de um Vírus.

• No exemplo da hepatite (Hep) B, a vacinação
  universal teve resultados excelentes.1

Modelo reduzido em casos de Hep B baseado em
várias estratégias de imunização.
Em Grupos de Risco
Crianças
Adolescentes
Crianças e Adolescentes
Crianças, Adolescentes, e Grupos de Risco
Adaptado de Margolis, et al. 1. Margolis H,
Alter M, Krugman S. In Hollinger BF, Lemon SM,
Margolis H, eds. Baltimore, Md Williams
Wilkins 1991720722.