EUROPA

1
(No Transcript)
2
Studientrends mit ACE Hemmern
Wirksamkeit
Behandlung nach Ereignissen
Prävention von Ereignissen

• CONSENSUS 1
• SOLVD

• AIRE
• SAVE
• TRACE

• HOPE
• PEACE

• GISSI-3
• ISIS-4

Administrative Zeit nach Ereignissen
vorher

• CONSENSUS 2

• QUIET

Diese Studien konnten keinen Erfolg nachweisen
3
Benefits der ACE Hemmung
SOLVD SAVE AIRE TRACE
ALLE KHK PATIENTEN
4
Sekundäre Prävention von KHK Warum ACE Hemmung?
ANGIOTENSINOGEN
KININOGEN


Renin
Kallikrein
Angiotensin I
Bradykinin
ACE


Angiotensin II
Desaktivierung
Rezeptor
B2
Rezeptoren
AT
Endothelialzelle
Glatte Gefäß- muskel zelle
Vasokonstriktion Zellproliferation
Vasodilation Wachstumshemmung
CMF Learning Systems in 2000, Courtesy CM
Ferrario, MD
5
Sekundäre Prävention von KHK Warum ACE Hemmung?
ANGIOTENSIN SYSTEM
BRADYKININ SYSTEM
Angiotensinogen
Kininogen
Kallikrein
Renin
Ang I
Bradykinin
Endothel


ACE
? Thrombo- aggregation

Ang II
(Enzym)
Prostaglandin NO
Inaktive Peptide
Verstärkung der sympathischen Aktivität
Vasokonstriktion
? SMC Mitogenese
Vasodilatation
FGF PDGF
? Aldosteronfreisetzung
6
Endotheliale Dysfunktion Plaques im Frühstadium
Adapted from Ross R. N Engl J Med 1999 340
115-126
7
Endotheliale Dysfunktion Plaques im Spätstadium
Adapted from Ross R. N Engl J Med 1999
340115-126
8
ACE Hemmung zursekundären Prävention von KHK
Grundprinzip

• Antiarteriosklerotische Wirkung
• Reduktion von Plaquesrupturen
• Verbesserung der vaskulären endothelialen
  Funktion
• Verstärkte Fibrinolyse
• Modulation der neurohormonell induzierten
  arteriellen Vasokonstriktion
• Blutdrucksenkung
• Reduktion der LV Hypertrophie
• Angiotensin II Reduktion / Erhöhung von Bradykinin

9
Hypothese

• Die vielfältigen Wege, durch die die ACE-Hemmung
• den arteriosklerotischen Prozess beeinflusst,
  lässt
• vermuten, dass diese bei allen Patienten mit
• koronarer Herzkrankheit (KHK) eine
• signifikante sekundäre Prävention
• ischämischer Ereignisse bewirkt.

10
Perindopril Gründe für die Auswahl für EUROPA

• Nachgewiesene 24-Stunden Wirksamkeit
• Hohe Affinität zu Gewebs-ACE
• Spezifische Erhöhung von Bradykinin
• Anti-ischämische Eigenschaften
• Korrektur der koronaren endothelialen Dysfunktion
• Normalisierung der Struktur von
  Widerstandsarterien
• Normalisierung der fibrinolytischen Balance
• Anti-arteriosklerotischer Effekt
• Anti-ischämische Wirksamkeit
• Gute Verträglichkeit auch bei fragilen Patienten
  (Herzinsuffizienz, Schlaganfall)

11
Nachgewiesene 24-Stunden RR Kontrolle
Trough (24 Std. nach Gabe)
Peak (6 Std. nach Gabe)
RRdiast
RRsys
RRsys
RRdiast
0
0,7
0
-1,8
-2,9
-4,8
-4
-4,7
-4
-5,9
-8,4
-7,9
RR Reduktion (mmHg)
-9,2
-8
RR Reduktion (mmHg)
-8
-11,1
-11,2
-12
-12
Plazebo (n58)
Plazebo (n58)
Perindopril 4 mg (n57)
Perindopril 4 mg (n57)
Perindopril 8 mg (n58)
-15,9
Perindopril 8 mg (n58)
-16
-16
Myers MG. Can J Cardiol 1996 12 1191-1996
12
Hohe Affinität zu Gewebs-ACE bei KHK-Erkrankten
Kontrolle ACE Up-Regulierung während des
ischämischen Zustandes
Perindopril Hemmung des endothelialen und
adventitialen ACE
Zhuo JL et al. Hypertension. 200239634-638
13
Spezifische Erhöhung von Bradykinin
Perindopril
ACE-Hemmung und Erhöhung des Bradykininspiegels
bei KHK-Patienten unter Perindoprilbehandlung
Morishita T, Tsutsui M, Shimokawa H et al. Jpn J.
Pharmacol. 2002 88 101-107
14
Verbesserung der endothelialen Dysfunktion
Perindopril
Ghiadoni L. et al. Hypertension 2003411281-1286
15
Korrektur endothelialen Dysfunktion
Cold pressor test (CPT)
Vasodilatation ()
hyperton
normoton
10
12
13
0
4 mg Perindopril
-8
-10
CPT
CPT
Vasokonstriktion ()
Plt0.001
Antony I, Lerebours G, Nitemberg A.
Circulation.1996943115-3122
16
Normalisierung der Struktur von
Widerstandsarterien
90
122
101
126
98
Mittlerer RR (mmHg)
237
208
247ii
222
208
Lumen ? (µm)
vs vorher P lt0.05. P lt0.01 - vs Atenolol iiP lt
0.01
Thybo NK, et al. Hypertension 1995 25 474-481
17
Normalisierung der Struktur von
Widerstandsarterien
Periarteriolare Kollagenschicht
Total Interstitial Collagen
(?m2)
(Vv)
800
8,0
p0.04
p0.04
600
6,0
558 ? 270
5.5 ? 3.8
22
4.3 ? 3.2
53
400
4,0
260 ? 173
200
2,0
0
0,0
n14 Patienten Perindopril 4-8 mg/12 Monate

• Vor Behandlung

• Nach Behandlung

Schwartzkopff B, et al. Hypertension 2000 36
220-225
18
Verbesserte Koronarreserve
Koronarreserve
P 0.001 n 14
67
2.1
Baseline
12 Monate Behandlung mit Perindopril 4 mg
3.5
Schwartzkopff B et al. Hypertension.
200036220-225.
19
Freisetzung von Tissue-type Plasminogen Aktivator
(tPA) in der koronaren Zirkulation
Verstärkte Fibrinolyse
700
Perindopril 4 mg/Tag
500
Losartan 50 mg/Tag

Kontrolle
tPA Freisetzung (ng/min/100 mL)
300
Hypertoniepatienten (n34)
100
Plt0.05 vs Kontrolle Plt0.05 vs Losartan
-100
0
0.2
0.6
2.0
Bradykinin (µg/min)
Minai K et al. Japanese Circulation Journal.
200165(suppl I-A)
20
Antiartheriosklerotischer Effekt
(A) Kontrolle
(B) Diabetische apoE-defiziente Mäuse
(C) Diabetische apoE-defiziente Mäuse behandelt
mit 4 mg Perindopril
Candido R et al. Circulation. 2002106246-253.
21
Anti-ischämische Wirksamkeit
BELASTUNGS-INDUZIERTE VENTRIKULÄRE SYSTOLISCHE
DYSFUNKTION
ST-SEGMENT DEPRESSION
Veränderung ST-Segment (mm)
Left ventricular motion score
P lt 0,05
- 39
6
- 42
P lt 0,05
2,5
5
42
39
2
4
1,5
3
1
2
0,5
1
0
0
vorher
3 Monate Perindopril
vorher
3 Monate Perindopril
Morishita T et al. Jpn J Pharmacol.
200288100-107.
22
Exzellente Verträglichkeit auch bei fragilen
Patienten
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
24
5
Zeit (Std)
0
Im Vergleich zu Enalapril und Captopril
verursacht Perindopril keine first-dose Hypotonie
-5
-10
-15





-20








Plazebo Perindopril 2 mg Captopril 6,25
mg Enalapril 2,5 mg


-25


Veränderungen des mittleren arteriellen
Blutdrucks (mmHg)
n 48 Plt 0.05 versus Plazebo
-30
MacFadyen RJ, et al. Br Heart J 1991 66 206-211
23
Exzellente Verträglichkeit auch bei fragilen
Patienten
Perindopril senkt den RR während die zerebrale
Durchblutung erhalten bleibt
Zeit nach der Einnahme
Dyker AG, Grosset DG, Lees KR. Stroke.
199728580-583.
24
Studienziel

• Ziel der Studie war die Untersuchung, ob die
  Langzeitgabe des ACE-Hemmers Perindopril
  (COVERSUM?)
• - zusätzlich zur state of the art
  Standardtherapie - zu einer Reduktion von
  kardiovaskulären Ereignissen bei
  Niedrigrisiko-Patienten mit nachgewiesener KHK
  führt.

25
Studienendpunkte

• .
• CV Mortalität nicht tödl. MI Herzstillstand
• .
• Gesamtmortalität nicht tödl. MI Angina
  Pectoris Herzstillstand
• Herzinsuffizienz
• Revaskularisierung (PCI/CABG)
• Schlaganfall

Primärer Endpunkt
Sekundäre Endpunkte
26
Studien-Design
Perindopril 8 mg 1x täglich
Perindopril
Plazebo
60
0
12
24
-1/2
-1
36
48
Monate
Randomisierung
Run-in Periode
Follow-up
27
Patientenauswahlkriterien

• Männlich oder weiblich gt 18 Jahre alt
• Nachgewiesene koronare Herzkrankheit (KHK)
• Keine geplante Revaskularisierung
• Keine klinischen Zeichen einer Herzinsuffizienz

28
Nachgewiesene KHK

• Vorangegangener MI gt 3 Monate
• PCI / CABG gt 6 Monate
• Angiographischer Nachweis einer KHK (? 70
  Stenose mindestens einer Koronararterie)
• Männliche Angina pectoris Patienten
• positiver Belastungs- oder Stresstest

29
Baseline Charakteristika
30
Patienten Rekrutierung
31
424 Zentren 12. 218 Patienten
32
Nicht randomisiert
33
Baseline Charakteristika
Perindopril (mittlerer ? SD) Plazebo (mittlerer ? SD)
Alter (Jahre) 60 ? 9 60 ? 9
männlich () 86 85
Gewicht (kg) 81 ? 12 80 ? 12
HF (bpm) 68 ? 10 68 ? 10
SBD (mmHg) 137 ? 16 137 ? 15
DBD (mmHg) 82 ? 8 82 ? 8
34
Anamnese
Perindopril () Plazebo ()
Myokardinfarkt 64.9 64.7
Revaskularisierung 54.7 55.2
Schlaganfall / TIA 3.4 3.3
Herzinsuffizienz 1.3 1.2
Periphere Gefäßkrankheiten 7.1 7.4
35
Risikofaktoren
Perindopril () Perindopril () Plazebo ()
Hypertonie Hypertonie 27.0 27.2
Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus 11.8 12.8
Hypercholesterinämie Hypercholesterinämie 63.3 63.3
Raucher Raucher 15.4 15.1
36
Baseline Medikation
Perindopril () Plazebo ()
Plättchenhemmer 91.9 92.7
?-Blocker 62.0 61.3
Lipidsenker 57.8 57.3
Nitrate 42.8 43.0
Ca-Antagonisten 31.7 31.0
Diuretika 9.1 9.4
Orale Antikoagulantien 4.4 4.2
37
Resultate
38
Primärer Endpunkt
CV Tod, nicht tödlicher MI oder Herzstillstand
Plazebo
Perindopril
n 12.218
Jährliche Plazebo-Ereignisrate 2,4
39
Primärer und 1. sekundärer Endpunkt
40
Subgruppenanalyse
41
Subgruppenanalyse
42
Subgruppenanalyse
92 der Patienten erhielten Thrombozytenaggregatio
nshemmer
43
Sekundäre Endpunkte
44
Tödl. und nicht tödl. MI
()
Plazebo
Perindopril
45
Hospitalisierung bei Herzinsuffizienz
Plazebo
Perindopril
46
Blutdruck
?RRsys 5 mmHg ?RRdiast 2 mmHg
47
Compliance
48
Absetzen der Behandlung
Perindopril Plazebo
Husten 2.7 0.5
Hypotonie 1.0 0.3
Niereninsuffizienz 0.3 0.3
Unverträglichkeit 2.4 1.3
Studienendpunkt 6.2 7.5
Hypertonie 0.4 0.8
Verweigerung der Einnahme 4.3 4.2
Sonstige Gründe 5.7 5.8
49
Klinische Aussagen
50
Belastung durch KHK

• Weltweit 56 Mio. Todesfälle (2001)
• 29 durch CV Erkrankungen ( 16 Mio.)
• (Prognose für 2020 37)
• EU 20 Mio. Menschen leiden unter KHK

51
Klinische Auswirkungen der KHK
Instabile Angina pectoris
MI
KHK
Stabile Angina pectoris
Herz- insuffizienz
Plötzlicher Herztod
Stille Ischämie
52
Benefits pro Population
CV Tod, MI oder Herzstillstand
15,2
12,7
8,1
6,2
6,2
5,2
niedriges
durchschnittliches
hohes Risiko
Die Benefits von Perindopril zeigen sich
unabhängig von Alter, Geschlecht,
vorangegangener MI, verschied. Erkrankungender
Koronaraterien, Schlaganfall, Hypertonie,
Diabetes, Rauchen, Hypercholesterinämie,
Einnahme von Lipidsenkern oder ? -Blockern.
53
Interaktion

• Formale Interaktionsanalyse untersuchte die
  Wirksamkeit von Perindopril in Bezug auf
• ?-Blocker
• Lipidsenker
• Ca-Antagonisten

Interaktionseffekt in allen 3 Analysen nicht
signifikant.
Der Behandlungseffekt von Perindopril ist
unabhängig von anderen Sustanzen.
54
Benefits für alle KHK Patienten
SOLVD SAVE AIRE TRACE
ALLE KHK PATIENTEN
55
HOPE vs. EUROPA
Studien-Population HOPE EUROPA
Alter (Jahre) 66 60
Weiblich () 27 15
Dokumetierte KHK () 80 100
Vorangegangener MI () 53 65
Periph. Gefäßerkr. () 43 7
Schlaganfall / TIA () 11 3
Diabetes () 38 12
Hypertonie () 47 27
Hypercholesterinämie () 66 63
56
HOPE vs. EUROPA
Baseline HOPE EUROPA
Thrombozyten-aggr.-hemmer 76 92
?-Blocker 39 62
Lipidsenker 29 58
EUROPA umfassendere Basistherapie als in HOPE
hauptsächlich Aspirin
57
HOPE vs. EUROPA
Plazebo Outcomes standardisiert für 4,5 Jahre
follow-up
HOPE EUROPA
Gesamtmortalität 12.2 7.4
CV Mortalität 8.1 4.4
Q-wave MI 3.2 2.1
HOPE jährliche Plazebo-Ereignisrate 50 bis 80
höher als bei EUROPA
58
Zusammenfassung
EUROPA, die größte und bisher längste Studie bei
Patienten mit stabiler KHK zeigt, dass -
unabhängig von deren Risiko - 8 mg Perindopril
täglich folgende Ereignisse signifikant
reduziert
59
Absoluter Nutzen
Mit Perindopril 8mg 1mal täglich kann ein
schweres kardiovaskuläres Ereignis (Tod, nicht
tödlicher MI oder Herzstillstand) bei jedem 50.
KHK-Patienten, der 4 Jahre behandelt wird,
verhindert werden.
60
Nutzen der Resultate