L’OSTEOPOROSE A L’HEURE DES BIOTHERAPIES

1
LOSTEOPOROSE A LHEURE DES BIOTHERAPIES
Pr Yves Maugars Nantes
2
DEFINITION DE LOSTEOPOROSE
Maladie diffuse du squelette caractérisée par
une diminution de la masse osseuse et des
altérations microarchitecturales du tissu osseux,
ayant pour conséquence une augmentation de la
et du
fragilité osseuse
risque fracturaire

Ostéoporose avérée SILENCIEUSE
Ostéoporose compliquée DOULOUREUSE
Os normal
3
TRAITEMENTS et MARQUEURS DU REMODELAGE OSSEUX
formation
résorption
Niveau de base
Oestrogènes Apparentés SERM
Bisphos- phonates Dénosumab
Idéal?
Strontium
PTH discontinue
4
BIOTHERAPIE ET OSTEOPOROSE LE PASSE PRESENT

• A léchelon HORMONAL
• après résultats décevants de la Calcitonine
• (mais possibles nouvelles formes plus efficaces
  à venir?)
• après les conséquences systémiques négatives des
  gonadotropes
• seule la PTH a été la bonne surprise
• donnée non physiologiquement de manière
  séquentielle
• dans sa forme 1-34
• en sous-cutanée quotidienne 18 mois

5
PHYSIOLOGIE DE LA PTH
Source see notes reference originally created
by Joanne Lorraine
Review WPDF global kit LX200308c (Li Xie
090403)
La PTH stimule le remodelage osseux les
ostéoblastes (différenciation et activité) les
ostéoclastes (action sur la voie
RANK) Ladministration séquentielle favorise
lostéoformation
Reviewer Memo
Slide Modified on 9/4/2003 81223 AM SL3
Rev 45 on 9/25/2003 63858 PM SL1 Rev 128
Memo added reference from Joanne Lorraine to
notes 06Aug03 - MRminor edits to notes 18Aug03 -
MR
6
TERIPARATIDE Fracture Prevention
TrialFractures Vertébrales
Source Neer et al. N Engl J Med 2001
3441434-41 Li added Table GHAC.11.7. (Page
150).
16
Review Li Xie 07/07/2003 WPDF global kit
LX200308c (Li Xie 090403)
14
12
Reviewer Memo Reviewed the reformatted slides
and added detailed information to the source.
10
femmes gt1 fracture vertébrale
8
RR ? 65
RR ? 69
6
4
2
0
PTH40
Placebo
PTH20
(19 / 434)
(64 / 448)
(22 / 444)
Si 2 fractures vertébrales -77
P lt0.001 vs. placebo
Slide Modified on 2/19/2002 114209 AM SL7
Rev 217on 6/23/2003 11538 PM SL45 Rev
429on 6/24/2003 81541 AM SL46 Rev
437on 6/26/2003 115149 AM SL47 Rev
458on 7/22/2003 72721 PM SL3 Rev 10on
9/4/2003 81554 AM SL14 Rev 69 on
9/25/2003 63858 PM SL1 Rev 128
Memo Added new notes, modified slide per GP
JK, gave to MEP for recreating as object 23Jun03
- MRadded RR to asterisk text changed
formatting to eliminate risk reduction second
axis (MEP - 072203)
7
TERIPARATIDEFracture Prevention Trial Fractures
non vertébrales
Source Neer et al. N Engl J Med 2001
3441434-41
Review WPDF global kit LX200308c (Li Xie
090403)
Reviewer Memo
P lt0.05 vs. placebo
Slide Modified on 2/19/2002 114212 AM SL13
Rev 217on 6/24/2003 101628 AM SL56 Rev
439on 6/26/2003 115225 AM SL60 Rev
458on 9/4/2003 81604 AM SL23 Rev 69 on
9/25/2003 63858 PM SL1 Rev 128
Memo new notes 24Jun03 - MRnew notes removed
white spot behind the x-axis "20" 24Jun03 - MR
8
TERIPARATIDEFracture Prevention TrialDMO
lombaire
Source Fig by subgroup Fig. ISE.2.6mbb
7/20/01 Li added GHAC Study Report Fig.
GHAC.11.4. (P203), Table GHAC.11.20. (P206).


16
Review Li Xie 06202003 WPDF global kit
LX200308c (Li Xie 090403)
14

Reviewer Memo
12


10


variation sem
8
Placebo
TPTD20
6
TPTD40


4

2
0
Mois
0
3
6
12
18
24
Fin détude
plt0.001 vs placebo
Slide Modified inserted by MEP 6/20/2003
12852 PM SL39 Rev 420on 6/26/2003
115130 AM SL39 Rev 458on 7/2/2003
104904 AM SL39 Rev 490on 9/4/2003
81547 AM SL7 Rev 69 on 9/25/2003 63858
PM SL1 Rev 128
Memo added "vs Placebo" per Li Xie - 02Jul03 MR
9
Source see references in notes
Teriparatide et géométrie osseuse Coupes du col
fémoral de singes ovariectomisées
Review WPDF global kit LX200308c (Li Xie
090403)
Augmentation de la taille des os Diminution de
la minéralisation
Reviewer Memo
Slide Modified on 9/4/2003 81231 AM SL13
Rev 45 on 9/25/2003 63858 PM SL1 Rev 128
Memo edited notes 25Aug03 - MR
10
TERIPARATIDE EFFETS SECONDAIRES

• Placebo PTH 20 PTH 40
• Arrêt du traitement 5,6 7,1 9
• nausées 7.5 9.4 17,8
• céphalées 8,3 8,1 13
• hypercalcémie 1,1 9,2 26
• (gt 2,64mmol/l)
• (mais calcémie J24h après l'injection SC non
  modifiée)
• Augmentation moyenne de la calciurie 30 mg/jour
• Augmentation moyenne de luricémie 13 à 25
• Rares hypotension orthostatique (doses gt 20)

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TERIPARATIDECONTRE-INDICATIONS
Source US Forteo label - Warnings
Review WPDF global kit LX200308c (Li Xie
090403)

• Du fait de la survenue à fortes doses
  dostéosarcomes chez la rate
• Enfants
• Métastase osseuse ou antécédent de tumeur
  maligne osseuse
• Radiothérapie osseuse
• Maladie osseuse métabolique autre que
  lostéoporose
• Maladie de Paget
• (ou phosphatases alcalines osseuses élevées et
  inexpliquées)
• Du fait de leffet hypercalcémiant
• Hypercalcémie pré-existante
• Lithiase urinaire calcique
• Lactation et grossesse

Reviewer Memo
Slide Modified on 9/4/2003 112331 AM SL4
Rev 27 on 9/25/2003 63858 PM SL1 Rev 128
Memo checked against label 03Jul03 - MR
12
EN PRATIQUE, le TERIPARATIDE
Indication dans lostéoporose post-ménopausique
sévère et fracturaire, Avantages efficacité
spectaculaire en 18 mois (DMO,
fractures) bonne tolérance générale
(hypercalcémie transitoire modérée) Inconvéni
ents prise quotidienne en injections
sous-cutanées coût perte osseuse après
larrêt (nécessité de  verrouiller  le
traitement avec un anti-résorptif)
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BIOTHERAPIE ET OSTEOPOROSE LACTUALITE AU PRESENT

• A léchelon LOCAL
• connaissance des voies de signalisation des
  ostéoblastes et des ostéoclastes
• 90 du contrôle de la résorption passe par la
  voie RANKRANK-L
• fabrication danticorps neutralisant les
  molécules clef de manière très spécifique et
  humanisée
• rapidité du passage aux essais animaux phases
  1 à 3 humaines

14
LA VOIE RANK RANK-L
Ostéoclaste activé
Pré-ostéoclaste cellule  esclave 
Monocytes
différentiation
-
-

RANK
-
Ac anti-RANK-L
sRANK-L
RANK-L
M-CSF
OSTEOPROTEGERINE
Ostéoblaste cellule  maîtresse 
15
DENOSUMABAc anti-RANK-L même action
inhibitrice locale que lostéoprotégérine

• Anticoprs monoclonal complètement humanisé dirigé
  contre le RANK Ligand
• IgG2
• Très forte affinité
• Bonne spécificité, sans toucher aux TNFa, TNFß,
  TRAIL, ou CD40L

16
ETUDE FREEDOMPREVENTION DES FRACTURES VERTEBRALES
denosumab() placebo() ARR NNT
P Nouvelle fracture vertébrale 86 (2.3)
264 (7.2) 4.9 20 lt0.001
Cummings SR, et al. N Engl J Med 2009361756-65.
17
ETUDE FREEDOMFRCATURES PERIPHERIQUES ET
FRACTURES DE HANCHE
denosumab() placebo() ARR NNT P
Fractures non vertébrales 238 (6.5)
293 (8.0) 1.5 67
0.01 Fractures de hanche 26 (0.7)
43 (1.2) 0.5 200 0.04
Cummings SR, et al. N Engl J Med 2009361756-65.
18
DENOSUMAB EFFETS SECONDAIRES

• Effets secondaires usuels

19
DENOSUMAB EFFETS SECONDAIRES

• Effets secondaires sérieux
• Dénosumab () Placebo ()
• Décès 1,8 2,3
• E II sérieux 25,8 25,1
• Cancer 4.8 4.3
• Osteonécrose mandibulaire 0 0
• Infections sévères 4,1 3,4
• Complication cardio-vasculaire 4,8 4,6
• Infarctus du myocarde 1,2 1,0
• Fibrillation auriculaire 0,7 0,7
• AVC 1,4 1,4

20
DENOSUMAB EN PRATIQUE

• Pas deffet rénal
• Pas dinteraction médicale connue
• Injections sous-cutanées semestrielles
• Coût denviron 100 par mois

21
BIOTHERAPIE ET OSTEOPOROSELE FUTUR
UTILISATION DES MOYENS TRES PUISSANTS
ANTIRESORPTIFS ET OSTEOFORMATEURS A NOTRE
DISPOSITION EN TRAITEMENTS SEQUENTIELS ET
ALTERNES
Exemple x mois de Tériparatide formation
dostéoïde puis un antirésorptif
préservation du résultat repos
minéralisation secondaire
22
Les voies dactivation de lostéoformationniveau
cellulaire membranaire

• Activation de la voie Wnt

Inactivation de la voie Wnt
Voie dite canonique
23
Les voies dactivation de lostéoformationniveau
cellulaire membranaire
Apoptose des ostéocytes
Facteurs influençant cette voie canonique La
Sclérostine est une Dan glycoprotéine sécrétée
par les ostéocytes La sFRP et la WIF1 sont
sécrétées par les ostéoblastes Toutes inhibent la
liaison Wnt1-LRP5/6-Frizzled Phase 2 Ac
anti-sclérostine
SCLEROSTINE
24
LES VOIES DE LOSTEOCLASTE
Phase 3 Ac anti-Cathepsine ODANACATIB
CATHEPSINE K
25
CONCLUSIONS
LES BIOTHERAPIES ARRIVENT EN FORCE DANS
LOSTEOPOROSE AVANTAGES très bonne
tolérance efficacité excellente CRAINTES excè
s de résorption au long cours (os
 gelé ) excès de formation
(ostéosclérose) AVENIR ALTERNER CES PRODUITS
POUR RECONSTRUIRE UN OS NOUVEAU TOUT EN
PRESERVANT LE REMODELAGE OSSEUX ASSOCIANT
FORMATION ET RESORPTION
26
(No Transcript)
27
PLACE RESPECTIVE DES DIFFERENTS TRAITEMENTS
28
Question 1 Quels patients doivent faire lobjet
dun dépistage de lostéoporose?

• 3 conditions amènent à envisager une prévention
  potentielle de lostéoporose par Absorptiométrie
• - facteurs de risque dostéoporose
• - fracture à basse énergie
• - dépistage systématique

29
Question 2 Est-ce bien une ostéoporose?

• Eliminer dautre causes de déminéralisation
  osseuse
• Ostéomalacie
• Myélome
• Bilan minimal Calcémie Phosphorémie
• Electrophorèse des protides

30
Question 3 Y a-t-il une carence en Vitamine D?

• Dosage systématique
• Posologie de Vitamine D3 en fonction du dosage
  (normale 75 150 nmol / l)
• Valeur normale  pas de supplémentation
• (voire supplémentation hivernale de
  substitution, type 400-800 ui par jour, avec le
  calcium par exemple, ou 100 000 ui / 2-3 mois)
• 55 75 nmol / l 100-200 000 ui de Vitamine D3
  en 1 prise
• puis substitution (100 000 ui / 2-3 mois)
• 35 55 nmol / l  200-400 000 ui de Vitamine D3
  en 1 prise
• puis substitution (100 000 ui / 2-3 mois)
• lt 35 nmol / l  400-600 000 ui de Vitamine D3 en
  2 prises
• puis substitution (100 000 ui / 2-3 mois)

31
Question 4 Les apports calciques doivent-ils
être supplémentés?

• Auto-questionnaire calcique
• HOMEOSTASIE phosphocalcique
• ni trop de calcium (effets secondaires )
• ni pas assez de calcium (augmente la
  résorption)
• Besoins revus à la baisse si correction de la
  carence en vitamine D
• 800 900 mg par jour suffisants
• apports alimentaire ou en eau de boisson ou en
  supplémentation
• Evaluation des besoins
• gt 900 mg par jour pas de supplémentation
• 400-900 mg par jour 500 mg par jour
• lt 400 mg / jour  1000 mg par jour

32
Question 5 Est-ce une femme ménopausée et jeune
à risque de cancer du sein avec une ostéoporose
modérée et à prédominance trabéculaire?

• Envisager dabord le Raloxifène
• sauf si atcd de thrombophlébite ou dembolie
• Autres effets secondaires crampes (début de
  traitement)

33
Question 6 Y a-t-il au moins 2 fractures
vertébrales?

• Envisager dabord le Tériparatide
• Contre-indications
• cancer ostéophile récent ou évolutif
• maladie de Paget
• hypercalciurie
• calcul des voies urinaires calciques
• Effets secondaires
• rares nausées, céphalées, hypotension
• hypercalciurie, hypercalcémie transitoire
• hyperuricémie

34
Choix des Bisphosphonates ou du Strontium, ou du
Dénosumab

• Bisphosphonates Dénosumab R. Strontium
• Contre-indications Cl créatinine lt 30
  Allergie au D. Cl créatinine lt 30
• thrombophlébite
• Effets secondaires douleurs pseudo-grippales
  diarrhée
• très rares œsophagite
  DRESS
• uvéite
• non établis nécrose mandibulaire nécrose
  mandibulaire
• fractures atypiques

35
Arguments du choix entre un Bisphosphonate (BP),
le Dénosumab (D) et le Strontium (S)
switch BP ou D vers S ou S ver BP ou D (mais pas
BP vers D ou D vers BP)
Efficacité des traitements antérieurs Tolérance
des traitements antérieurs
Marqueurs du remodelage osseux éventuellement
(CTX)
plutôt BP ou D si élevés
Antécédent de phlébite Terrain atopique Terrain
de diarrhée
éviter S
éviter BP per os
Terrain de troubles digestifs hauts
D ou BP parentéral ou BP per os ou S per os
Modalité dadministration per os vs
parentéral quotidien vs séquentiel

• Préférence du patient informé
• Observance général du patient

D ou BP parentéral
BPvo lt BPiv lt RS lt Dsc
Coût
36
COMPARAISON DES EFFETS ANTI-FRACTURAIRES
37
COUTS ET INDICATIONS
38
PLACE TEMPORELLE DES TRAITEMENTS

• OSTEOPOROSE
• PREVENTION FRAGILITE ...FRACTURES

STRONTIUM
BISPHOSPHONATES
RALOXIFENE
DENOSUMAB
TERIPARATIDE
OESTROGENES
50 60 70 80 ans