SERMit gynekologin nдkцkulmasta

1
SERMit gynekologin näkökulmasta

• Eila Suvanto-Luukkonen, LT
• synnytysten , naistentautien ja gynekologisen
  sädehoidon erikoislääkäri
• OYS, synnytys- ja naistentautien klinikka

2
SERMin kahdet kasvot

• Aikaansaa estrogeenisia tai antiestrogeenisia
  vaikutuksia kohdekudoksesta riippuen
• Jokaisella SERMillä oma spektrinsä
• Kaikista saatava mittava kliininen kokemus ennen
  kuin voidaan ottaa laajaan kliiniseen käyttöön

3

4
Kliinisessä käytössä olevat SERMit (Pharmaca
Fennica)

• Syöpälääkkeet
• sytostaatit ja muut syöpälääkkeet
• rintasyövän adjuvanttihoitoon käytettävät
  lääkkeet
• ANTIESTROGEENIT
• Tamoksifeeni, toremifeeni, fulvestrantti
• Sukupuolihormonit
• Antiestrogeenit
• Klomifeeni
• Aineenvaihdunta- ja umpierityssairauksien
  lääkkeet
• Osteoporoosin ehkäisyyn ja hoitoon käytettävät
  lääkkeet
• SERMit
• raloksifeeni

5
Naisen menopaussistatus?

• S-FSH gt 30IU/l
• gt6kk amenorrhea
• Usein vaikea määrittää
• Sytostaattihoito sotkee
• Osalla palautuva amenorrhea
• Hormonihoidon aikana otettu FSH ei luotettava
• Pitäisi olla 4vk tauko, joka ei mahdollinen
• Anamneesi, oireet, ovarioiden UÄ, endometriumin
  tilanne

6
Tamoksifeeni

• 30v ollut käytössä, kultainen standardi
• Alun perin kehiteltiin lääkettä
  ovulaatioinduktioon
• Tutkituin, eniten kliinistä kokemusta
• 55 RCT, 37000 rintasyöpäpotilasta
• Teho kiistaton
• vähentää syövän uusiumaa 42 ja kuolleisuutta 22

7
Tamoksifeeni

• Antiestrogeeni rinnassa, keskushermostossa
• Estrogeenivaikutus luu, endometrium, ovario
• lukuisia ei-toivottuja ominaisuuksia

8
Tamoksifeenin ongelmat

• Laskimotukosriski
• Kuten HRT (RR 1.9)
• Munasarjakystat
• Pre- ja postmenopausaalisilla
• Endometrium
• Kystinen atrofia
• Paksuuntuminen (strooma)
• Polyypit
• Carcinoma RR 2,4
• Kohtu
• Leiomyomat, sarkoomat
• Silmä harmaakaihi

Elin Danielson-Gambogi Poutapäivä
9
Tamoksifeenitutkimukset, yhteenveto Shelly et al
2008
10
Miksi tamoksifeeni aiheuttaa endometriumin syöpää?

• Estrogeenivaikutus selittää osan
• Agressiivisemmissa syövissä eri syntymekanismi
• Tmx aikaansaa DNA-addukteja, jotka altistavat
  malignille transformaatiolle
• K-ras onkogeenin mutaatioita myös löydetty

11
Tamoksifeenin endometriumvaikutukset

12
Endometriumlöydökset

• Oireettomista postmenopausaalisista
  rintasyöpäpotilaista 15-21 lta löytyy poikkeava
  endometriumlöydös (polyyppi tai hyperplasia) ja
  2-4 lla atyyppinen muutos.
• Näillä 18X riski saada atyyppisiä muutoksia.
• 5v tamoksifeenin käytön jälkeen atyyppistä
  endometriumin hyperplasiaa 11,7 lla naisista,
  joilla ennen hoidon alkua oli poikkeava
  endometrium (vs 0.7).
• Endometriumin polyyppeja esiintyy myös enemmän
  naisilla, joilla kaikututkimuslöydös on poikkeava
  ennen hoidon aloitusta (17,5 vs. 12,9 ).
• ACOG suositus ObstGynecol 20061071475-8.

13
Tamoksifeeni ja endometriumpolyypit

• Esiintyvyys on 8-36 .
• polyypit kookkaampia, turvonneita, sisältävät
  enemmän fibroosia sekä rauhashyperplasiaa ja
  niitä voi olla useita.
• Jos limakalvo paksu gt sonohysterografia ja
  endometriumnäyte
• Diagnostisia ongelmia aiheuttaa tamoksifeenin
  aikaansaama ns. kystinen atrofia
• Kaikki tamoksifeenihoidon aikana löydetyt
  polyypit tulee poistaa hysteroskooppisesti, 3-11
  niistä muuttuu pahanlaatuisiksi Härkki ym.
  Lääkärilehti 2007

14
Seurantasuositus

• Premenopausaalisilla endometriumia ei
  rutiininomaista seurantaa, koska ei ole todettu
  tamoksifeenistä johtuvaa pahanlaatuisten
  kohtumuutosten riskiä.
• Postmenopausaalisilla matalan riskin potilailla,
  joilla normaali löydös ennen tamoksifeenin
  aloittamista, ei rutiiniUÄstä hyötyä
• hoidon aikana esiintyvä ylimääräinen verenvuoto
  on aina aihe jatkotutkimuksiin!

15
Seurantasuositus

• Suuren riskin potilaille vuosittain UÄ ja
  tarvittaessa sonohysterografia ja
  endometriumnäyte
• tamoksifeenin tilalle voi harkita aromataasin
  estäjää.
• Gynekologinen tutkimus, UÄ ja endometriumnäyte
  ennen tamoksifeenihoidon aloitusta
• Mikäli vuotoa, UÄ-tutkimus ja herkästi
  endometriumnäyte
• Endometriumlöydöksillä yhteys annoskokoon ja
  hoidon kestoon
• Rintasyöpäpotilaalla kakkossyöpä useinmiten
  kohtu(SIR 1.5)- tai ovario (SIR 1.3)! Levi et al
  Ann Oncol. 2003 Jan14(1)71-3

16
tamoksifeenin vaikutus ovarioon
17
Tamoksifeenin ovariovaikutukset

• Stimuloi ovariota
• Premenopausaalisista 50 menstruoi
• Raskaus kontraindisoitu! Ehkäisy!!
• Ovariokystia
• 50-80 premenopausaalisilla, 10 postmp
• Benignejä, mutta hämmentäviä
• Ei lisää ovariocarcinoomaa
• Cave! BRCA-suvut
• Shushan et al Am J Obstet Gynecol 1996174141-4
  Seoud et alEur J Obstet Gynecol Reprod Biol.
  200110077-80
• Mouritz MJ et al Br J Cancer. 1999
  Apr79(11-12)1761-4

18
Toremifeeni

• Tamoksifeenin veroinen ER rintasyövän
  adjuvanttihoidossa
• Hyvin tutkittu 350 000 potilasvuotta
• Endometriumvaikutukset kuten TMX
• Ei kuitenkaan DNA-addukteja
• Laskee kolesterolia ja LDL, nostaa HDL (parempi
  kuin tmx)
• Tromboemboliset komplikaatiot mahdollisesti
  vähemmän kuin tmx

19
Fulvestrantti

• Steroidi, voimakas antiestrogeeni
• Parenteraalinen annostelu
• Koska ei estrogeenivaikutusta, ei stimuloi
  endometriumia
• Luu? Lipidit? Keskushermosto?

20
Raloksifeeni

• Indikaationa osteoporoosin esto
• Tutkittu myös rintasyövän estossa
• 40 000 tutkimuspotilasta, RCT, 1-8v
• Antiestrogeeninen rintarauhasessa
• Estrogeeninen luussa, CNS, lipidit
• Neutraali endometriumilla
• Moen Keating Drugs 2008682059-83. Review

21
Raloksifeenin turvallisuus

• Sydäntapahtumia, aivohalvauksia ei enempää kuin
  lumeryhmässä
• Laskimotukosriski kuten tmx tai HRT
• Vaihdevuosioireet lisääntyvät kuten tmx
• Neutraali endometriumilla
• Ei virtsainkontinenssia eikä laskeumia
• Keskushermosto ei negatiivista vaikutusta
  kognitiivisiin toimintoihin

22
Raloksifeeni ja laskimotukosriski

23
Raloksifeeni rintasyövän estossa

24
STAR tamoksifeeni vs raloksifeeni

• Invasiivista rintasyöpää ehkäisivät yhtä hyvin
• Noninvasiivista tautia oli tmx-ryhmässä vähemmän,
  joskaan ei tilastollisesti merkitsevästi

25
Raloksifeenitutkimukset Shelly et al 2008

26
(No Transcript)
27
Onko uusia SERMejä näkyvissä?

• On, mutta monen molekyylin kohdalla kliininen
  tutkimus on lopetettu

28
Uudempia SERMejä

• Tutkimus lopetettu
• Droloksifeeni
• Idoxifeeni
• Ormeloksifeeni
• Levormeloksifeeni

• Tutkimusta jatketaan
• Ospemifeeni
• Arzoksifeeni
• Pipendoksifeeni
• Basedoksifeeni

29
SERMit, joiden tutkimus lopetettu

• Droloksifeeni
• Muistutti vaikutuksiltaan tmx, muttei yhtä
  tehokas rintasyövän estossa
• Idoxifeeni
• Yhtä tehokas kuin tmx, mutta antiestrogeeninen
  luussa ja epäedulliset endometriumvaikutukset,
  lisäksi raportoitiin laskeumia
• Ormeloksifeeni
• Kehitettiin E-pilleriksi Intiassa
• Virtsainkontinenssi ja laskeumat ongelmana
• Levormeloksifeeni
• Kuten edellä, lisäksi turvotusta ja
  endometriumlöydöksiä

30
Ospemifeeni

• Tamoksifeenin biologisesti aktiivinen
  metaboliitti
• Ei aiheuta DNA-addukteja(vrt toremifeeni)
• Ei stimuloi endometriumia (Rutanen et al
  Menopause 2003, Komi et al Menopause 2005)
• Estrogeeninen vaikutus
• Luu, lipidit, vagina
• SHBG ja gonadotropiineihin voimakkaampi vaikutus
  kuin RLX

31
Basedoksifeeni

• 500 potilaan aineisto, 6kk seuranta Ronkin Obstet
  Gynekol 2005
• Faasi III tutkimuksia menossa
• Luussa estrogeenivaikutus
• Turnover laskee 20-25
• Antiestrogeeninen rintarauhasessa, kohdussa
• inhiboi rintarauhaskudoksen proliferaatiota Stump
  Ann Pharmacother 2007.
• Kupeeraa CEEn endometriumia stimuloivan
  vaikutuksen rotilla Kharode Endocrinology 2008

32
Bazedoksifeenin endometriumvaikutus Ronkin Obstet
Gynekol 2005

33
Ideaalinen SERM

• Estrogeenivaikutus
• Luu
• Verisuonisto
• Keskushermosto
• Vagina
• Sidekudos, rusto

• Antiestrogeeni vaikutus
• Rintarauhanen
• Kohtu
• Endometrium
• Neutraali
• Ovario
• Maksa

34
Tulevaisuus

• Ideaalista SERMiä odotellessa
• Tamoksifeenin veroinen tai parempi SERM
  rintasyövän estossa ilman ovario- ja
  kohtusivuvaikutuksia
• SERM estrogeeni?
• Tiboloni??
• Aromataasiestäjät

35
Kiitos!