Mr B., n

1
Mr B., né en 1951, polyarthrite depuis 8 mois

• Bilan immunitaire
• AAN négatifs
• FR négatifs
• Anti-kératine 1/200
• Anti-CCP positifs
• Diagnostic Polyarthrite rhumatoide

2
Quels examens quand on suspecte une PR ?
Recommandations HAS 2007
3
Les critères cliniques du diagnostic
Raideur matinale Réveils nocturnes
Gonflement (synovite)
4
Polyarthrite rhumatoïdeCritères diagnostiques
(ACR 1987)

• 1 Raideur matinale gt1 heure pendant au moins 6
  sem
• 2 Gonflement de plus de 3 articulations
• 3 Gonflement d au moins une articulation de la
  main (poignet, MCP, IPP)
• 4 Atteinte articulaire symétrique (bilatérale)

5 Lésions radiologiques typiques
(déminéralisation, érosions) 6 Nodules sous
cutanés 7 Sérologie rhumatoïde positive
Au moins 4 sur 7
5
Facteurs rhumatoides

• Détection classique
• FR IgM

1 techniques d agglutination
Latex
Waaler-Rose
2 Néphélémétrie
3 Elisa
6
Facteurs rhumatoïdes

• 1 - Maladies auto-immunes
• PR, LED, Sclérodermie, Sharp, Gougerot-Sjögren
• 2 - Pathologies virales
• HIV, MNI, Hépatite, vaccination
• 3 - Pathologie parasitaire
• Trypanosomiases, Kala-azar, malaria,
  Schistosomiase
• 4 - Infections bactériennes chroniques
• Tuberculose, lépre, syphilis, brucellose,
  endocardite, salmonellose, Lyme
• 5 - Divers (Hypergammaglobulinémies)
• Purpura hyperglobulinémique, cryoglobuline,
  sarcoïdose, pneumopathie interstitielle,
  hépatites chroniques
• Hémopathies
• 6 Age (0 à 6 pour WR et 2 à 25 pour Latex)

7
Anticorps cytosquelette

• 1964 Anticorps anti-périnucléaires (APF)
• IFI sur des cellules de la muqueuse buccale
• (Nienhuis, Ann Rheum Dis 1964 23 302- 5)

• 1979 anti-corps antikératine (AKA)
• IFI sur coupe d'oesophage du rat
• (anti-stratum cornéum)
• (Young, BMJ 1979 2 97- 9)

Corrélation APF et AKA Anti-filaggrine (peptide
dont les arginines ont été métabolisées en
citrulline)) Anti- peptide citrulliné cyclique
(Anti-CCP)
8
Anticorps anti-(pro)Filaggrine

• Apparition précoce
• Indépendants de la présence de FR
• Valeur diagnostique
• Sensibilité Spécificité
• APF 70 92
• AKA 48 97
• Anti-CCP 60 98

9
Que faire dautre avant la consultation du
rhumatologue?
10
Radiographies des mains
Aide au diagnostic positif et différentiel
11
Radiographies des avant-pieds
12
Polyarthrite rhumatoïde
Lésions précoces de la tête du 5ème MT
22 62 65 75
13
Atteinte articulaire
14
Echographie articulaire(opérateur dépendant )

• Sondes de hautes fréquences
• 1 Etude des parties molles
• Téno-synovite
• Nodules
• Enthèses

15
Synovite IPP (PR)
Echographie articulaire
2 - Etude de larticulation
Erosion MCP (PR)
Synovite poignet (doppler énergie)
16
Echographie articulaire
Ponction / infiltration écho-guidée
17
Les traitements de fond

•  Débuter le traitement le plus précocémént
  possible 
• Mais sans oublier la phase de diagnostic
  différentiel
• HAS Polyarthrite rhumatoïde 2007
• www.has-sante.fr

18
Polyarthrite maladie chronique
Pincus, J Rheumatol 1994 Sany, PR de l adulte,
1999
19
PHASE DÉTAT - Clinique -
Amyotrophie des muscles interosseux
Synovite des articulations métacarpo- phalangienne
s et du poignet
20
PHASE DÉTAT - Clinique -

• Déformation caractéristique en "dos de chameau"

Atrophie des muscles interosseux
Tuméfaction synoviale des articulations métacarpo-
phalangiennes et du poignet
21
PHASE DÉTAT - Clinique -

• Forme évoluée, destructrice, et déformantede PR
• (Coup de vent cubital et subluxation palmaire des
  MP.
• Doigt en boutonnière (Vème rayon)

22
Destruction de larticulation
23
Perte de la fonction articulaire
24
Suivi

• Suivi mensuel jusquà rémission, puis tous les 3
  mois
• - DAS 28 NAD, NAG, EVA activité (patient), VS
• DAS 28 gt 5,1 PR très active
• DAS 28 gt 3,2 PR active
• DAS 28 lt 3,2 PR à faible niveau dactivité
• DAS 28 lt 2,6 Rémission
• - HAQ
• - Surv tolérance ttt de fond, corticoïdes et
  AINS
• - Radiographies (Cf bilan initial) tous les 6
  mois la 1ère année puis tous les ans

25
Traitements de fond  dits classiques 

• MTX per os 10 mg/sem Folates
• Bilan pré-ttt NFS,Pq, créat, ASAT, ALAT,
  sérologie hep B et C, RP /- EFR
• Surv NFS,Pq, créat, ASAT, ALAT tous les 15j pdt
  3 mois puis 1 fois/mois
• Si CI Léflunomide 20 mg/j
• ou Salazopyrine 2 à 3g/j
• Gestes locaux si besoin

26
Maintenance thérapeutique
27
Plaquenil (Mavrikakis, Ann Rheum Dis 1996, 55
187-189)

• Rétinopathie 0,4 à 3,5 des cas
• Rôle de la dose journalière gt 6,5 mg/kg, durée
  traitement gt 6 ans, âge gt 65 ans (I. rénale)
• Bilan pré-thérapeutique
• Acuité visuelle, vision des couleurs, FO, champ
  visuel central, ERG, EOG
• Surveillance semestrielle ou annuelle
• FO, vision des couleurs, champ visuel (- ERG ?)
• Critères d arrêt du traitement
• au stade préclinique altérations CV, ou ERG

28
Salazopyrine

• Effets indésirables hématologiques fréquents
  dans la PR que dans les MICI
• Farr M. , Br J Rheumtol 1989 28 134-138
  (étude prospective de 300 PR sur 1 à 9 ans)
• neutropénie précoce (lt 3 mois) et sévère (2)
• leucopénie modérée et tardive (3,7)
• thrombopénie exceptionnelle (0,3)
• macrocytose (9)
• avec anémie corrigée par acide folique lt1
• déficit en acide folique rare que dans les MICI
• Surveillance hématologique
• 3 fois par mois les 3 premiers mois puis chaque
  mois

29
Méthotrexate ToléranceBologna, Br J Rheumatol
1997, 36 535-540)

• Arrêt pour intolérance définitif (13),
  momentané (22,7)
• Effets indésirables 59
• digestifs 19,7
• hépatiques 12,8
• hématologiques 4,4
• respiratoires 6,4
• infections 2,3

30
Méthotrexate atteinte hépatique

• Hépatotoxicité dose-dépendante (seuil à 1,5 g de
  dose cumulée dans le psoriasis)
• Risque d  hépathopathie grave, estimé dans la PR
  à 1/1000 après 5 ans de traitement (Walker 1993)
• augmentation possible de la prévalence des
  fibroses bénignes, mais cirrhose exceptionnelle
  gt biopsie non systématique
• Bilan initial
• Transaminases Ph Alc albuminémie sérologies
  HVB-C
• Surveillance mensuelle transaminases -
  albuminémie
• arrêt transitoire si transa gt 2 N gt discuter
  biopsie si anomalies persistantes

31
Méthotrexate atteinte hématologique

• Pancytopénies, souvent précoces
  immuno-allergiques 100 cas rapportés dont 24 DC
• Neutropénie ou thrombopénie ou anémie
  macrocytaire
• Facteurs de risque
• âge gt 65 ans, I. rénale, hypoalbuminémie, carence
  en folates, association aux AINS voire au
  Bactrim
• Surveillance mensuelle de l hémogramme et des
  plaquettes
• arrêt définitif si accident hématologique

32
Methotrexate Atteinte respiratoire

• Fréquence 0,7 à 7 (études prospectives)
• Pneumopathie d hypersensibilité (DC
  exceptionnel)
• Pneumopathie interstitielle subaigue
  (irréversible 5)
• Critères diagnostiques
• dyspnée, toux sèche 75 des cas
• fièvre gt 38
• radio et scanner infiltrats interstitiels
  bilatéraux, prédominant aux bases
• Epreuves Fonctionnelles respiratoires (EFR)
• syndrôme restrictif diminution TCO - Hypoxémie
• Lavage bronchoalvéolaire (LBA)
• hyperlymphocytose CD4 et bactério lt0

33
Méthotrexate surveillance respiratoire

• Bilan pré-thérapeutique Radio EFR-DLCO
• bilan de référence de l état respiratoire du
  patient (poumon rhumatoïde - pathologie associée
  DDB, asthme, BPCO, séquelle de
  Primo-infection)
• systématique
• Suivi thérapeutique
• non systématique, car absence de prédiction du
  risque de complications, avant leur installation
  (Cottin, Chest 1996 109 933-938)
• sauf radio thoracique annuelle
• intêret de l imagerie et des EFR si signes
  cliniques ou pathologie associée

34
Patiente de 50 ans

• PR diagnostiquée en 1993
• Methotrexate depuis 2000
• Dyspnée fin 2001
• dégradation nette des EFR par rapport au bilan
  préthérapeutique
• Diminution de la capacité vitale de 1,64 l
• Réduction du TCO de -43 contre - 7 en 2000

35
Méthotrexate arrêté en décembre 2001
36
Methotrexate et acide folique

• Méthotrexate Antimétabolite, inhibant la
  réduction du dihydrofolate---gt blocage de la
  biosynthèse ARN et ADN
• Supplémentation acide folique
• réduction de 79 des effets indésirables
  digestifs (revue Cochrane 1999)
• réduction de la fréquence des anomalies
  biologiques hépatiques ( Van Ede 2001, Ravelli
  1999, Suszuki 1999)
• posologie  dose pour dose  pour éviter une
  diminution de l efficacité ( prise décalée)

37
Leflunomide (ARAVA)

• Inhibition de la dihydro-orotate déshydrogénase
  (DHODH) biosynthèse des bases pyrimidiques
• Etudes cliniques de phase III 100 mg/j pendant
  3 jours puis 20 mg/j
• US 301 (n 482) versus PCB et MTX sur 12 mois
• MN 301 (n 358) versus PCB et SZP sur 6 mois
• MN 302 (n 999) versus MTX sur 12 mois
• DS par rapport au PCB
• NS par rapport à SZP
• US 301 MTX lt MN 302 MTX gt
• Efficacité plus rapide du léflunomide

38
Leflunomide tolérance(études US et MN 301 et
302)

• Diarrhée 26,7 (arrêt dans 1 à 4)
• Elévation transaminases 5,8 à 10,2
• Rash cutanés 10,8 à12,4
• Augmentation modérée de la TA fréquente
• Leucopénie fréquente
• Surveillance
• NFS-plaquettes tous les 15 jours pendant les 6
  premiers mois puis toutes les 8 semaines
• TA et transaminases tous les mois

39
Leflunomide

• Métabolite actif à demi-vie longue
• Wash out accéléré par 11 jours de
• Cholestyramine 3 x 8g/j
• ou Charbon activé 4 x 50 g/j
• Indications du wash out
• effet indésirable grave
• remplacement par un autre traitement de fond
• grossesse (nécessité d  une contraception
  pendant le traitement et d  une période
  d attente après son arrêt)

40
Les traitements biologiquesciblant les cytokines
41
Mécanismes daction des biothérapies
Interaction normale
Neutralisation des cytokines
Anticorps monoclonal
Cytokine inflammatoire
Récepteur de cytokine
Récepteur soluble
Signal inflammatoire
Pas de signal
Blocage des récepteurs
Activation des voies anti-inflammatoires
Anticorps monoclonal
Cytokine anti-inflammatoire
Récepteur antagoniste
Signal anti-inflammatoire(Suppression des
cytokines pro-inflammatoires)
Pas de signal
42
Traitements biologiques anti-TNF
TNF-b
TNF-a
Recepteur soluble (enbrel)
Anticorps Monoclonaux (rémicade et humira)
43
Antagonistes du TNF Deux approches

• Ac monoclonaux
• Liaison sur le TNF-a seulement
• Très forte affinité TNF-a
• Demi-vie de 10-14 jours
• Infliximab (REMICADE), Adalimumab (HUMIRA)

• Récepteurs solubles
• Liaison avec le TNF-aet TNF-b (lymphotoxin)
• Forte Affinité TNF-a
• Demi-vie 4-5 jours
• Etanercept (ENBREL)

44
Caractéristiques de lInfliximab (Rémicade)
souris (site de fixation du TNF)

• Ac Monoclonal chimérique
• Demi-vie8-9,5 j
• Administration IV/8 sem
• Association avec le MTX

humain (IgG1)
Centocor, Inc. 2002
45
Fixation des anticorps monoclonaux sur le TNF-a
circulant et membranaire
46
Etanercept (ENBREL)
Protéine humaine de fusion
Récepteurs TNF Partie Fc d une IgG1k
47
Fixation de létanercept sur le TNF-? et TNF-?
circulant
48
Indications des anti-TNF

• La polyarthrite rhumatoïde
• La spondylarthrite ankylosante
• Le rhumatisme psoriasique

49
Indications des anti-TNF

• Maladie en phase inflammatoire
• Maladies réfractaires aux traitements habituels

50
Tolérance des anti-TNF
51
Evénements Indésirables observés sous anti-TNFa

• INFECTIONS
• - pyogènes
• - tuberculose ? recommandations
• - opportunistes
• Réactions à linjection ( locale / générale )

52
Infections opportunistes
Infliximab Etanercept
Patients exposés 170 000 104 000
Tuberculose 84 11
Mycobactérie atypique 3 8
Histoplasmose 9 1
Listériose 11 1
Candidose 7 3
Aspergillose 6 2
Pneumocystose 12 5
ACR Hotline. FDA Advisory Committee reviews
safety of TNF inhibitors.
53
Recommandations concernant la prévention et la
prise-en-charge des tuberculoses survenant sous
Infliximab (Afssaps, Rev Rhum 2002)

• Patients à risque
• ATCD personnel de Tuberculose (traitée avant 1970
  ou n ayant pas eu au moins 6 mois de traitement
  dont 2 mois de rifampicine-pyrazinamide)
• IDR gt 5mm ou phlycténulaire (surtout si BCG gt
  10ans et absence d ATCD de traitement pour
  Tuberculose active)
• Dépistage des patients à risque
• interrogatoire Radio poumons IDR (Carte
  Patient)
• si IDR phlycténulaire gt 3 BK tubages

54
Recommandations concernant la prévention et la
prise-en-charge des tuberculoses survenant sous
Infliximab (Afssaps, Rev Rhum 2002)

• Prise-en-charge d une tuberculose latente
  chimioprophylaxie antituberculeuse
• soit Rifampicine 10mg/kg/j Pyrazinamide
  20mg/kg/j en une seule prise pendant 2 mois
• soit rifampicine 10mg/kg/j Isoniazide 4mg/kg/j
  pendant 3 mois ou Rifinah 2 cp/j en une seule
  prise
• soit Isoniazide seul 4mg/kg/j pendant 9 mois en
  cas de toxicité ou chez les sujets très âgés ou
  cirrhotiques

55
Evénements Indésirables observés sous anti-TNFa

• Démyélinisation
• Dysimmunité (lupus induit ?)
• Divers
• - hépatiques
• - thromboses
• - poussées PR, nodules, vascularites
• - troubles de lhumeur

56
Précautions demploi des anti-TNFa

• Insuffisance cardiaque congestive
• Néoplasies Lymphomes ?
• Chirurgie
• Infections

57
Anti-TNF et vaccination
Vaccins  vivants  atténués
BCG
Rougeole Oreillons - Rubéole
Varicelle
Fièvre jaune
Polio par voie buccale

• Vaccins  vivants  atténués Contre-Indication
• Vaccins  inactivés  ok

Vaccins  inactivés  
Grippe
Hépatite A et B
Pentacoq
Méningocoque
Pneumocoque
Fièvre typhoïde
Polio par voie injectable
58
ANTI-TNF et grossesse
Durée darrêt des anti-TNFa Durée darrêt des anti-TNFa
INFLIXIMAB 6 mois
ADALIMUMAB 5 mois
ETANERCEPT Pas de recommandation
Grossesse sous anti-TNFa Données rassurantes
59
ANTI-TNF et soins dentaires

• Soins usuels (caries, détartrage)
• - pas darrêt
• Soins à risque infectieux (extraction, granulome
  apical, abcès,)
• - arrêt anti-TNF antibioprophylaxie

60
ANTI-TNF et chirurgie
Quand arrêter?
Durée darrêt recommandée avant intervention chirurgicale Durée darrêt recommandée avant intervention chirurgicale
INFLIXIMAB Au moins 4 semaines
ADALIMUMAB Au moins 4 semaines
ETANERCEPT Au moins 2 semaines
Quand reprendre?
Après cicatrisation complète et absence
dinfection
61
Chirurgie et Anti-TNF

• 1- En milieu stérile (Type cataracte)
• Arrêt des anti-TNF pendant 2 demi-vies
• Rémicade chirurgie programmée à mi-chemin
  entre 2 perfusions
• Humira 1 mois après la dernière injection
• Enbrel pas dinjections la semaine précédente
• 2- Risque septique (type prothèse)
• Arrêt des Anti-TNF pendant 5 demi-vies
• Rémicade 6 semaines après dernière perfusion
• Humira 2 mois après dernière injection
• Enbrel pas dinjections les 2 semaines
  précédentes

62
CAT en cas dapparition de s infectieux sous
anti-TNF

• Arrêt du ttt anti-TNFa
• Hospitalisation si S infectieux généraux Fièvre
  élevée, frissons, état de choc
• En labsence de S généraux durgence, réalisation
  de prélèvements bactério puis antibiothérapie
  adaptée
• Reprise anti-TNFa 1 semaine après guérison
  complète

63
Mr B , 57 ans

• PR évoluant depuis 1992
• Intolérance cutanée au MTX, SZP, Arava
• Traitement corticoïdes, AINS et sels dor
• Maladie invalidante et évolutive
• Demande forte de lessai dun des  nouveaux
  traitements 
• Absence de CI à lanamnèse
• Bilan pré-thérapeutique pansinusite

64
Mr B , suite

• 1 an après la demande, mise-en-route de lEnbrel
• 5 semaines après le début du traitement, douleur
  de la face plantaire du talon fièvre

65
Ostéite du calcanéum et septicémie à
staphylocoque doré
66
Mr B, suite et fin

• Survenue dune insuffisance rénale aigue
  nécessitant hospitalisation en Réa pour épuration
  extra-rénale
• 2 mois dH, dont 3 semaines en Réa
• Réhospitalisation 1 mois en rhumato pour poussée
  de PR et neutropénie cytolyse aux ATB

67
CAT si ECHEC du ttt par anti-TNF

• Essayer un 2ème anti-TNF alpha
• Rituximab (Mabthera) Ac anti-CD 20
• ou
• Abatacept (Orencia) CTLA4-Ig

68
Nouvelles cibles thérapeutiques dans la PR
40
BlocageGM-CSF
-
GM-CSF
BlocageIL-1
TNF
APC
Inflammationsynoviale
BlocageIL-6 R
IL-1
Antigène
TCR
IL-6 etIL-6 R
BlocageIL-17
Ostéoblaste
Blocagetyrosine kinase
IL-17
Destructionostéoarticulaire
RANK L
RANK
LT reg
CD20
Inflammationsystémique
BlocageRANK L
ACPA
FR
Ostéoclaste
ACR 2009 - Daprès Parks (614)
La Lettre du Rhumatologue
69
Rituximab (Mabthera)
Anticorps monoclonal inhibant spécifiquement le
récepteur CD20 des lymphocytes B
Mode dadministration 2 perfusions de 1g à 14j
dintervalle
70
Rituximab (Mabthera)

• CI
• - Insuffisance cardiaque sévère ou maladie
  cardiovasculaire sévère non contrôlée
• Infections sévères, chroniques et/ou récidivantes
  (bactériennes, virales)
• (ATCD de Cancer solide lt5 ans (CRI))

71
Rituximab (Mabthera)

• Tolérance
• Réactions aiguës à la perfusion
• Infections légère augmentation de la fréquence
  des infections graves
• Pas de réactivation tuberculose ou virale, pas
  dinfections opportunistes
• Pas daugmentation du risque de néoplasie

72
Abatacept (Orencia)

• Modulation de la costimulation des lymphocytes T
• Mode dadministration
• 1 perfusion mensuelle en HJ

LT naïf
Orencia
B
Réduction des cytokines inflammatoires
73
Abatacept (Orencia)

• CI
• Infections sévères et incontrôlées telles que
  sepsis et infections opportunistes
• Néoplasie lt 5 ans, sauf cancer cutané (hors
  mélanome) avec exérèse complète dont les limites
  passent en zone saine
• Précautions demploi
• BPCO
• Hypogammaglobulinémie
• Lymphopénie
• MGUS

74
Abatacept (Orencia)

• Tolérance

ABATACEPT PLACEBO
Réactions liées à la perfusion 9,8 6,7
Infections 23,2 19,5
Infections sévères Pneumonies Inf urinaires Cellulites infectieuses 1,8 - 0,5 - 0,2 - 0,3 1 - 0,5 -0,1 - 0,2
Tumeurs malignes Kr peau non mélanique Kr poumon Kr thyroïde 1,4 - 0,8 - 0,2 - 0,1 1,1 - 0,6 - 0 - 0
Affections auto-immunes 1,4 0,8
75
Lanti-IL1

• Anakinra Kineret
• Analogue de lantagoniste humain du récepteur de
  lIL1 (IL1-RA)
• Administration S/C
• Tous les jours
• AMM PR
• En association au MTX

76
Anti IL6Tocilizumab (RoACTEMRA)

• Ac monoclonal humain
• Anti récepteur de lIL6
• Voie IV
• Tocilizumab (TCZ) anticorps monoclonal
  antirécepteur IL-6

77
tocilizumab
78
Tocilizumab - Étude LITHE à 2 ans
49

• Traitement de secours à S16 et de S28 à S52 en
  cas de non-réponse (lt 20 damélioration NAD et
  NAG)
• Critère principal variation du score
  radiologique total de Sharp modifié par Genant
  entre 0 et 2 ans et fonction physique (asc des
  variations du HAQ par rapport à linclusion)

ACR 2009 - Daprès Fleischmann (637)
La Lettre du Rhumatologue
79
Tocilizumab - Étude LITHE à 2 ans
50
Variations du score de Sharp-Genant entre S0 et
S104
ACR 2009 - Daprès Fleischmann (637)
La Lettre du Rhumatologue
80
56

• Épisodes de perforations digestives sous TCZ dans
  les essais contrôlés et leur extension en ouvert
  (population totale, 9 414 p-a)

Localisation n Taux /1 000 p-a
Œsophage 1 0,1
Estomac et duodénum 1 0,1
Jéjunum et iléon 3 0,3
Appendice 2 0,2
Colon (diverticule, abcès ou fistule) 18 1,9
Abcès abdominal 1 0,1
Total 26 2,8

• Tous les patients avec perforation avaient des
  antécédents digestifs ou recevaient des AINS ou
  des corticoïdes (3 décès consécutifs aux
  perforations digestives )
• Aucune perforation dans les groupes placebo

La Lettre du Rhumatologue
ACR 2009 - Daprès Van Vollenhoven (1955), Van
Vollenhoven (1613)
81
Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé
contre le Virus A(H1N1)v
Maladies inflammatoires et/ou auto-immunes recevant un traitement immunosuppresseur Maladies inflammatoires et/ou auto-immunes recevant un traitement immunosuppresseur
Vaccin
ALD 21 et 25 formes graves de vascularites systémiques, périoatrtérite noueuses, LEAD, sclérodermie généralisée évolutive, sclérose en plaques Sans adjuvant Si indisponible vaccination entourage immédiat
Rhumatisme inflammatoire, maladies inflammatoires chroniques intestinales, autres maladies auto-immunes Avec adjuvant après avis de léquipe médicale en charge du patient
2 doses espacées de 3 semaines 2 doses espacées de 3 semaines
81
81
82
RIC et Grippe A

• Recommandations SFR http//www.rhumatologie.asso.f
  r/
• En cas de grippe chez un patient immunodéprimé
• dès les premières heures (avant 48h) de
  linfection, un traitement curatif par le
  Tamiflu, 2 cp/j pendant 5 jours
• En présence de signes de gravité (fièvre
  supérieure à 40, dyspnée, auscultation pulmonaire
  anormale)
• - hospitalisation, chambre seule, masque
  chirurgical