Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche - PowerPoint PPT Presentation

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Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche

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Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche A I E O P Introduzione ai principi basilari La cosa che pi ti aiuta a guarire il buon umore Pindaro – PowerPoint PPT presentation

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Title: Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche


1
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
  • Introduzione ai principi basilari

La cosa che più ti aiuta a guarire è il buon
umore Pindaro
2
  • Cellula Staminale Ematopoietica
  • Cellula del sistema ematopoietico capace di
  • Proliferare per dare origine ad altre CSE
    totipotenti (automantenimento)
  • Differenziare per dare origine a cellule mature
    specializzate
  • - eritrociti (Hb)
  • - leucociti
  • - piastrine

A I E O P
3
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
4
A I E O P
5
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Obbiettivo

A I E O P
  • - Ricostituzione di una normale funzione
    ematopoietica alterata da
  • - Patologia a carico della cellula staminale
  • emopoietica
  • - Occupazione del tessuto osseo da parte di
    malattia neoplastica
  • - Controllo della patologia
  • - Controllo della crescita neoplastica
  • - Immunoterapia

6
  • Modalità
  • Somministrazione di una chemio-radioterapia
    mieloablativa avente lo scopo di
  • Creare lo spazio midollare per lattecchimento
    del
  • trapianto (Allo Auto)
  • - determinare limmunosppressione necessaria per
    impedire il rigetto del trapianto ( Allo)
  • - Eradicare il clone neoplastico ( Allo
    Auto)
  • Infusione per via endovenosa delle CSE
  • Assistenza e terapia di supporto nel periodo
    successivo al trapianto

A I E O P
7
Somministrazione di una chemio-radioterapia
mieloablativa
  • Modalità

A I E O P
  • Somministrazione di una combinazione di farmaci
    antiblastici radioterapia alla massima dose
    tollerabile in funzione di una tossicità
    extramidollare

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Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Caratteristiche

A I E O P
  • Effetto citocida indipendente dalla fase del
    ciclo cellulare
  • Efficaci in maniera dimostrata nei confronti
    della patologia trattata
  • Caratterizzati dalla esistenza di un rapporto
    diretto tra dose somministrata e effetto

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Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Modalità

A I E O P
  • Somministrati in associazione e a dosi tali da
    superare possibili meccanismi di resistenza
    cellulare
  • Con caratteristiche di bersaglio diversi tra
    loro
  • Caratterizzati da una scarsa tossicità
    extramidollare

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Ciclo Cellulare
A I E O P
 
11
Farmacoterapia
A I E O P
  • Farmaci Ciclo-non specifici (Classe I)
  • Farmaci Ciclo specifici
  • Fase Specifici (Classe II)
  • Fase non-specifici (Classe III)

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Farmacoterapia
A I E O P
Fase Specifici (Classe II) Antimetaboliti
(Ara-C, MTX) Bleomicina Epipodofillotossine
(VP16, VM26) Alcaloidi della Vinca rosea (Vcr,
Vbl)
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Farmacoterapia
A I E O P
Fase non-Specifici (Classe III) Alchilanti,
(Ciclo, Bus, L-PAM), Cisplatino Antibiotici
(Act-d, Adr) Nitrosuree
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Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Modalità
  • TBI
  • - Acceleratore Lineare (LINAC) 800 cGy in unica
    somministrazione
  • Per pazienti di peso gt40 Kg e/o altezza gt140 cm
  • - Telecobaltoterapia (Co60) 1000 cGy in 3 dosi
    frazionate o 1200 cGy in 6 dosi iperfarzionate
  • In tutti gli altri casi
  • Ugualmente efficace sia dal punto di vista della
    immunosoppressione sia dal punto di vista della
    azione citocida.

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Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Modalità
  • TBI
  • Vantaggi
  • spiccata azione immunosoppressiva
  • killing cellulare anche nei così detti
    santuari (testicoli e SNC)
  • Crea spazio nelle cavità ossee contenenti il MO
    favorendo il ripopolamento da parte delle cellule
    delle cellule trapiantate
  • Non cross-resistenza con altri farmaci
  • E efficace a livello cellulare indipendentemente
    dal flusso ematico

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Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Modalità
  • TBI
  • Svantaggi
  • Aumenta il rischio di VOD
  • Aumenta il rischio di cataratta
  • Aumenta il rischio di Polmonite Interstiziale
  • Aumenta il rischio di infertilità

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Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Modalità
  • Altri farmaci immunosoppressori
  • Busulfano
  • alchilante radiomimetico usato in maniera
    alternativa alla TBI quando la somministrazione
    di questultima non è raccomandata (precedente
    irradiazione, eccesso di tossicità, mancata
    disponibilità di TBI)
  • Ciclofosfamide
  • Thiotepa
  • Fludarabina
  • Siero antilinfocitario

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Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
  • Tipo di Donatore
  • Autologo
  • Allogenico

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Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche
A I E O P
  • Fonti di Cellule Staminali Ematopoietiche
  • Midollo Osseo
  • Sangue Periferico
  • Sangue Placentare
  • Fegato Fetale (sperimentale)

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Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche
  • Indicazioni

A I E O P
  • LMA in I o II RC
  • LLA in II RC dopo recidiva isolata
    extramidollare
  • Linfomi maligni recidivati o resistenti
  • Neuroblastoma IV stadio
  • Sarcoma di Ewing ad alto rischio
  • Altri tumori solidi in fase avanzata
  • tumori cerebrali
  • rabdomiosarcoma
  • tumore di Wilms
  • tumore a cellule germinali
  • Malattie autoimmuni gravemente invalidanti
  • - Sclerodermia, AR, Sclerosi Multipla

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Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine Midollare
  • - In toto
  • - Purgato (LAnL, LAL)
  • - Farmaci
  • Mafosfamide
  • 4 HC
  • Vcr Prednisone
  • - Selezionato (Tumori solidi)
  • - Selezione immunomagnetica
  • positiva (CD34)
  • negativa (GD2 in NBL)

A I E O P
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Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine Midollare
  • - Raccolta
  • - Agoaspirazioni multiple in anestesia generale
    a partire dalla cresta iliaca anteriore (1/3) e
    posteriore (2/3).
  • - Raccogliere non meno di 200-300 milioni di
    cellule nucleate/kg di peso corporeo
  • - Filtrazione in sala operatoria per rimuovere
    microaggregati e spicule ossee.
  • - Trasferimento in laboratorio per la
    manipolazione.

A I E O P
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Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine Midollare
  • - Manipolazione in Laboratorio
  • - Deeritrocizzazione
  • - Deplasmazione
  • - Purging
  • - T-deplezione
  • - Selezione positiva e/o negativa
  • - Valutazione del contenuto in CD34
  • - Prove di vitalità
  • - Prove di clonogenicità
  • - Criopreservazione

A I E O P
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Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine Midollare
  • Criopreservazione
  • - Deeritrocizzazione e concentrazione fino a
    200 milioni /ml.
  • - Risospensione in una soluzione di plasma
    omologo contenete il 10 di
    Dimetilsulfossido (DMSO crioprotettore).
  • - Congelamento automatico a caduta controllata
    fino a
  • 120C.
  • - Stoccaggio delle cellule a temperature di
    190C
  • - La permanenza in queste condizioni può durare
    fino ad almeno 10 anni

A I E O P
25
Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine Midollare
  • Reinfusione
  • - Le cellule vengono scongelate in bagnomaria a
    37-38C.
  • - Una volta scongelate devono essere reinfuse
    entro 30 minuti per evitare eccesso di mortalità
    cellulare.
  • - Prima dellinfusione il paziente deve essere
    premedicato con cortisone perché il DMSO può
    indurre manifestazioni allergiche.
  • - Linfusione avviene mediante filtro per evitare
    il passaggio di clumps formatisi per
    attivazione delle DNAasi derivante dalle cellule
    rotte.
  • - Durante linfusione è necessario monitorare
    attività cardiaca e respiratoria per scongiurare
    i rischi connessi con linfusione di DMSO
    soprattutto a dosi superiori ai 2 mg/kg.

A I E O P
26
Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico
A I E O P
  • Aferesi di CSE da Sangue Periferico

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Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico
A I E O P
  • Vantaggi
  • eliminazione del rischio anestesiologico
  • riduzione del rischio di contaminazione
    neoplastica
  • attecchimento rapido
  • Svantaggi
  • ipotetico rischio promuovente connesso ala
    somministrazione del G-CSF
  • rischi trombotici legati alla procedura alla
    somministrazione del G-CSF

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Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico
  • Modalità di Raccolta I
  • Mediante procedura aferetica utilizzando
    separatori cellulari dopo
  • - Chemioterapia antiblastica
  • I farmaci più mobilizzanti sono la
    Ciclofosfamide e lEtoposide. Escludere gli
    antraciclinicici (Adriamicina)
  • - Chemioterapia Fattori di Crescita
    Emopoietici
  • Il G-CSf si è dimostrato il più efficace alla
    dose di 5-10 mcg/kg/di peso corporeo
  • - Fattori di Crescita Emopoietici
    (allogenico e autologo)
  • G-CSF alla dose di 10-16 mcg/kg/di peso corporeo

A I E O P
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Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico
  • Modalità di Raccolta II
  • Le raccolte iniziano quando nel sangue periferico
    sono presenti almeno 20 cellule CD34/mcl e ciò
    avviene mediamente dopo
  • - 10-14 giorni dallinizio della chemioterapia
  • - 5-7 giorni dallinizio della somministrazione
    del G-CSF

A I E O P
30
Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico
A I E O P
  • Modalità di Raccolta III
  • Al momento della raccolta il donatore deve avere
    almeno 30 di Hct (10 gr di Hb/dL) e 30.000 Plt.
  • Se il donatore pesa meno di 25 kg la procedura
    deve essere innescata da una unità di GRC
    isogruppo irradiati e filtrati.
  • - Le raccolte procedono fino a quando non siano
    state raccolte una quantità di cellule CD34
    sufficienti ad effettuare il programma
    trapiantologico e cioè almeno
  • - 2,5 milioni/kg di peso corporeo per ogni
    procedura nellautologo

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TRAPIANTO AUTOLOGO DI CSE NEI TUMORI SOLIDI
DELLETA PEDIATRICA REGISTRO AIEOP-TMO
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
32

Registro AIEOP TMONumero di trapianti per anno
A I E O P
CO AIEOP
Aprile 2002
33
Caratteristiche dei pazienti
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Analisi Dicembre 01 Centri
AIEOP 18 Pts registrati 905 Pts
valutabili 880 Trapianti registrati 1183
II TMO 249 III TMO 46 IV TMO 8
34
Regimi Ablativi ed Outcome NB
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
Pts 391 TRM 2.8 (0.8) OS a 5
aa 36.3 (2.9) Regimi Ablativi VCRL-PamTBI
85 BusL-Pam 49 EDXL-Pam 42 IFOCarboVP16
41 83 VP16ThioEDX 28 BusThioL-Pam 27 Mi
toxL-Pam 27 BusVP16Thio 25 Altro 67 in 22
RA
A I E O P
35
Regimi Ablativi ed Outcome T.SNC
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Pts 179 TRM 6.0 (1.3) OS a 5
aa 30.6 (5.9) Regimi Ablativi Thiotepa
55 VP16Carbo 40 75 ThiotepaVP16 34 VP
16ThiotepaEDX 11 ThiotepaL-Pam 2 Altro 39
in 20 RA
36
Regimi Ablativi ed Outcome S. Ewing
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Pts 118 TRM 0.9 (0.8) OS a 5
aa 50.3 (5.4) Regimi Ablativi CarboL-Pam
36 BusL-Pam 30 75 MitoxL-Pam 12 Thiote
paL-Pam 11 Altro 29 in 15 RA
37
Regimi Ablativi ed Outcome RMS
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Pts 64 TRM 3.2 (2.2) OS a 5 aa 28.6
(6.6) Regimi Ablativi ThioL-Pam
26 EDXL-Pam 12 60 Altro 26 in 16 RA
38
Regimi Ablativi ed Outcome Wilms
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Pts 43 TRM 4.9 (3.4) OS a 5 aa 46.1
(8.4) Regimi Ablativi VP16ThioEDX 12
28 Altro 21 in 14 RA
39
Regimi Ablativi ed Outcome Osteosarcoma
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Pts 43 TRM 2.4 (2.3) OS a 5 aa 26.3
(8.6) Regimi Ablativi VP16Carbo 37
86 Altro 6 in 6 RA
40
Regimi Ablativi ed Outcome Tessuti Molli
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Pts 33 TRM 6.3 (4.3) OS a 5 aa 34.4
(10.5) Regimi Ablativi VP16ThioEDX 9
ThioL-Pam 5 54 EDXL-Pam 4 Altro
15 in 12 RA
41
Regimi Ablativi ed Outcome TcG
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Pts 9 TRM 0 OS a 5 aa 44.4
(16.6) Regimi Ablativi VP16CarboEDX 3
VP16ThioEDX 3 66 Altro 3 in 3
RA
42

Registro AIEOP TMOMortalità a 100 giorni per
tipo di trapianto
A I E O P
CO AIEOP
Aprile 2002
43
Outcome AIEOP vs EBMT
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
5 yrs OS AIEOP EBMT NB 36.6
37.0 T. SNC 30.6 20.7 Sarcoma di
Ewing 50.3 38.3 Rabdomiosarcoma 28.6 35.1 Tu
more di Wilms 46.1 45.2 Osteosarcoma 26.3 lt
20 Tessuti molli non RD 34.4 20.0 T. Cellule
Germinali 44.4 50.0
44
Istologia
Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche
Registro BO V/M NB 391 39 19/2
0 T. SNC 179 11 6/5 Sarcoma di
Ewing 118 26 11/15 Rabdomiosarcoma 64 16
6/10 Tumore di Wilms 43 2 0/2 Osteosarcoma
43 2 0/2 Tessuti molli non RD 33 0 T.
Cellule Germinali 9 0 TOTALE 880 96
42/54 (11) (44)
A I E O P
45
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
46
Trapianto Allogenico diCellule Staminali
Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
47
Trapianto Allogenico diCellule Staminali
Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Donatore di Cellule Staminali Ematopoietiche

- Singenico - Allogenico - familiare - HLA
identico - HLA mismatched per 1 o 2 Ag -
HLA Aploidentico - non familiare
48
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Selezione del Donatore
  • Tipizzazione tissutale
  • Sistema degli Antigeni Leucocitari Umani (HLA)
  • - Ag di I classe A, B, C
  • - Ag di II classe DR, DQ e DP
  • Ricerca
  • Famiglia (3 settimane)
  • Registri Internazionali Donatori Volontari (da 2
    a 6 mesi)
  • Banche di sangue placentare (da 4 a 6 settimane)

49
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Selezione del Donatore
  • Valutazione Idoneità
  • biologica (HLA)
  • - Valutazione di HLA A, B (sierologia), DRB1 e
    DQB1
  • in molecolare se donatore familiare.
  • - Valutazione di HLA A, B ,DRB1 e DQB1
  • in molecolare se donatore non familiare.
  • psico-fisica

50
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Donatore Allogenico di CSE Compatibilità HLA
  • Gemello monozigote (Singenico)
  • Genotipicamente identico correlato
  • Fenotipicamente identico correlato
  • Identico non correlato
  • Non identico correlato
  • - mm per 1 o 2 Ag HLA
  • - mm per 3 Ag HLA o aploidentico
  • Non identico non correlato

51
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Midollo Osseo Allogenico
  • - Raccolta
  • - Agoaspirazioni multiple a partire dalla cresta
    iliaca anteriore (1/3) e posteriore (2/3) in
    anestesia generale.
  • - Raccogliere non meno di 200-500 milioni di
    cellule nucleate/kg di peso corporeo del
    ricevente.
  • - Non oltrepassare il limite del 25 della
    volemia del donatore
  • - Filtrazione in sala operatoria per rimuovere
    microaggregati e spicule ossee.

52
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Midollo Osseo Allogenico
  • - Manipolazione in Laboratorio
  • Incompatibilità di gruppo AB0 maggiore
  • - Donatore A o B o AB vs Ricevente 0
  • - Deeritrocizzazione
  • - Donatore A vs Ricevente B
  • - Donatore A vs Ricevente AB
  • - Donatore B vs Ricevente A
  • - Donatore B vs Ricevente AB
  • - Deeritrocizzazione e Deplasmazione
  • In tutti i casi la quantità di Hb reinfusa non
    deve superare 1 grammo/kg/peso corporeo.

53
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Midollo Osseo Allogenico
  • Manipolazione in Laboratorio
  • Incompatibilità di gruppo AB0 minore
  • - Donatore 0 vs Ricevente A o B o AB
  • - Deplasmazione
  • - T-deplezione (aploidentico)
  • - Selezione positiva delle CD34 (aploidentico)
  • - Valutazione del contenuto in CD34
  • - Prove di vitalità
  • - Prove di clonogenicità

54
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Indicazioni al Trapianto Allogenico
  • LLA in I, II o successiva RC
  • LMA in I o II RC
  • Leucemia mieloide cronica
  • Sindromi mielodisplastiche
  • Anemia aplastica severa
  • Emoglobinopatie ereditarie
  • Immunodeficienze primitive (combinate, gravi,
    sindromiche)
  • Disordini Lisosomiali (Mucopol. Sfingolip.) e
    non (Adrleuc)
  • Pazienti ad alto rischio di recidiva

55
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Sangue Placentare

56
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Trapianto di CSE da Sangue Placentare
  • Vantaggi
  • Più rapida disponibilità del donatore
  • Barriera immunologica immatura
  • Minor incidenza di GVHD acuta e cronica
  • Svantaggi
  • Ritardo nellattecchimento
  • Ritardato recupero immunologico
  • Ridotta disponibilità assoluta di progenitori
    CSE che ne condiziona limpiego
    nelladulto

57
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Modalità
  • Somministrazione di una chemioradioterapia
    mieloablativa o regime di condizionamento
    avente lo scopo di
  • - Creare lo spazio midollare per lattecchimento
    del trapianto (Allo Auto)
  • - determinare limmunosppressione necessaria per
    impedire il rigetto del trapianto ( Allo)
  • - Eradicare il clone neoplastico ( Allo
    Auto)
  • Infusione per via endovenosa delle CSE
  • Assistenza e terapia di supporto nel periodo
    successivo al trapianto

58
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
  • Terapia di supporto
  • Supporto trasfusionale
  • Supporto nutrizionale
  • Profilassi delle infezioni
  • - Virali
  • - Batteriche
  • - Fungine
  • - Protozoarie
  • Antibioticoterapia
  • Fattori di crescita ematopoietici
  • - G-CSF
  • - GM-CSF
  • - EPO

59

Registro AIEOP TMONumero di trapianti per anno
A I E O P - T M O
CO AIEOP
Aprile 2002
60

Registro AIEOP TMONumero di trapianti per centro
A I E O P - T M O
CO AIEOP
Aprile 2002
61

Registro AIEOP TMOTMO AllogenicoNumero di
trapianti per tipo di donatore
A I E O P - T M O
CO AIEOP
Aprile 2002
62

Registro AIEOP TMOTMO AllogenicoNumero di
trapianti per fonte di cellule staminali
A I E O P - T M O
CO AIEOP
Aprile 2002
63

Registro AIEOP TMOTMO AutologoNumero di
trapianti per fonte di cellule staminali
A I E O P - T M O
CO AIEOP
Aprile 2002
64

Registro AIEOP TMONumero di trapianti per
patologia
A I E O P - T M O
CO AIEOP
Aprile 2002
65

Registro AIEOP TMOMortalità a 100 giorni per
tipo di trapianto
A I E O P - T M O
CO AIEOP
Aprile 2002
66

A I E O P - T M O
67
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
68

A I E O P - T M O
69

A I E O P - T M O
70

A I E O P - T M O
71
Complicanze legate al Trapianto diCellule
Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Primum vivere deinde philosophari
72
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Complicanze precoci

A I E O P
  • Danni indotti dalla chemioterapia
  • Complicanze infettive
  • - Batteriche
  • - Fungine
  • - Virali
  • - Protozoarie
  • Malattia veno-occlusiva epatica
  • aGVHD
  • Rigetto
  • Cistite emorragica
  • Complicanze polmonari

73
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Danni indotti dalla chemioterapia

A I E O P
  • Tossicità cardiaca riduzione della
    contrattilità cardiaca e pericardite nel 25 dei
    pazienti che ricevono gt1600 mg/mq di
    Ciclofosfamide.
  • Tossicità polmonare Dispnea, infiltrati
    polmonari, tosse e ipossia nel 15-20 dei
    pazienti che ricevono Busulfano e/o
    Ciclofosfamide.

74
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Danni indotti dalla chemioterapia

A I E O P
  • Tossicità gastrointestinale Mucosite e diarrea
    nel 100 dei pazienti trapiantati. Farmaci
    maggiormente tossici sono la TBI, il Thiotepa e
    lEtoposide che essendo metabolizzato a livello
    delle ghiandole salivari viene rimesso in circolo
    più a lungo.
  • Tossocità renale TBI, Ciclofosfamide,
    Cisplatino, Ciclosporina A, Acyclovir, Amikacina,
    Amphotericina B sono tutti farmaci nefrotossici.

75
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Malattia Veno-occlusiva Epatica

A I E O P
  • DEFINIZIONE
  • Conseguenza di un danno tossico, di varia
    eziologia, che più frequentemente succede alla
    somministrazione di chemioterapia ad alte dosi e
    infusione di cellule staminali emopoietiche
    autologhe o allogeniche configurando una
    complicanza precoce, e spesso grave, del
    trapianto di CSE che riconosce una patogenesi
  • PRO-COAGULANTE E PRO-INFIAMMATORIA.

76
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Eziopatogenesi I
  • Lepidemiologia, gli aspetti clinici, gli studi
    farmacologici indicano nel danno epatico,
    microvascolare e cellulare, a carico degli
    epatociti della zona 3 dellacino epatico il
    movente primario della VOD. Le lesioni iniziali
    sono rappresentate da occlusione concentrica
    delle venule epatiche centrolobulari, congestione
    dei sinusoidi, sofferenza e necrosi cellulare.
  • Successivamente, se il danno non regredisce, si
    manifestano fibrosi con obliterazione concentrica
    del lume venulare con scomparsa parziale o
    completa dellendotelio e comparsa di depositi
    di fibrina, e piastrine

A I E O P
77
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Eziopatogenesi II
  • Gli epatociti della zona 3 possiedono la più
    grande concentrazione di citocromo P450 ed enzima
    glutatione-S-transferasi
  • La via metabolica glutatione-dipendente consente
    la detossificazione dai radicali liberi
    dellossigeno che si formano dopo RxT o
    somministrazione di BUS, le riserve di glutatione
    vengono depletate, e si determina necrosi
    epatocitaria.
  • Lelevata concentrazione epatocitaria di
    citocromo P450 consente la trasformazione della
    EDX nei suoi metaboliti tossici. La acroleina e
    la 4-HC sono sia responsabili di tossicità a
    carico delle cellule sinusoidali endoteliali, sia
    di necrosi epatocitaria mediata dalla deplezione
    di glutatione ridotto.

A I E O P
78
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Fattori di rischio della VOD.
  • Chemioterapia ad alte dosi con
  • TBI Ciclofosfamide
  • Busulfano Ciclofosfamide
  • BCNU Cciclofosfamide Etopos
  • Tipo di trapianto (allogenico versus autologo)
  • Secondo trapianto
  • AST elevate al momento del trapianto
  • Pregressa malattia epatica recente
  • Karnofski performance score lt 80 al momento del
    trapianto
  • Disparità HLA donatore/ricevente ?
  • Tipo di donatore (unrelated versusu related) ?

A I E O P
79
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Criteri diagnostici clinici di VOD
  • Criteri di Jones
  • - Iperbilirubinemia gt 2 mg/dL (34,2 mmol/L)
    prima del 21 giorno post trapianto, associata ad
    almeno 2 dei seguenti segni
  • a. Epatomegalia e/o dolore al quadrante superiore
    destro delladdome
  • b. Ascite
  • d. Aumento di peso gt 10 del peso corporeo basale
    altrimenti inspiegabile prima del giorno 21 post
    trapianto         

A I E O P
80
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
  • Criteri diagnostici clinici di VOD
  • Criteri di Mc Donald
  • - Iperbilirubinemia gt 2 mg/dL (34,2 mmol/L),
    associata a 1 dei seguenti segni
  • a. Epatomegalia e/o dolore al quadrante superiore
    destro delladdome
  • b. Ascite o aumento di peso gt 10 del peso
    corporeo basale altrimenti inspiegabile prima del
    giorno 28 post trapianto            

81
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
  • Diagnosi differenziale della VOD
  • GVHD
  • Sepsi
  • Insufficienza cardiaca destra
  • Epatopatia Iatrogena
  • Ciclosporina
  • Nutrizione Parenterale Totale
  • Uso di alcuni antibatterici o antifungini
  • Metotrexate.

82
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
Lincidenza della VOD desunta dalle varie
casistiche pubblicate è estremamente variabile,
con valori percentuali che vanno dall1 al 54.
In una certa percentuale di casi la VOD può
essere lieve, autolimitantesi e guarire senza
richiedere alcun trattamento specifico. In una
più alta percentuale di pazienti, affetti da VOD
di grado moderato, sono invece necessari
interventi sintomatici e di supporto, volti ad
attenuare il dolore dellepatomegalia e a
limitare lascite. Infine vengono definite VOD di
grado severo, quelle forme che a dispetto di
trattamenti di supporto aggressivi, portano
rapidamente allinteressamento di altri organi
(rene, polmoni, cuore) che sfociano in una
sindrome da multi organ failure, caratterizzata
da elevata letalità.
A I E O P
83
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Prevenzione della VOD
  • Eparina
  • somministrata in infusione continua alla dose di
    100 U/kg/die In somma lefficacia delleparina,
    sia a basse dosi, sia a basso peso molecolare,
    nella prevenzione della VOD rimane ampiamente
    dibattuta
  • Ursodiol (Acido Ursodesossicolico)
  • In definitiva non solo è poco chiaro il
    meccanismo dazione che dovrebbe fare
    dellursodiol un agente in grado di prevenire la
    VOD, ma è estremamente dubbia la sua efficacia.
  • Prostaglandina E1 (PGE1)
  • Glutatione ridotto e suoi precursori
  • L-glutamina, vitamina E o N-acetilcisteina,  

A I E O P
84
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Terapia medica della VOD 
  • Attivatore del plasminogeno tissutale
    ricombinante umano (rh-tPA) eparina
  • In definitiva, pur avendo ottenuto qualche
    risultato, la maggior parte degli Autori ritiene
    che la somministrazione di rh-tPA risulti
    eccessivamente rischiosa, al punto da annullarne
    i benefici.
  • Antitrombina III e proteina C
  • Almeno quando sommininistrati in maniera isolata
    ed al di fuori di una strategia di terapia di
    supporto, non hanno fornito prove esaustive della
    loro efficacia e non hanno avuto successo
  • Defibrotide

A I E O P
85
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Terapia medica della VOD 
  • Defibrotide
  • farmaco provvisto di attività anti ischemica,
    antinfiammatoria, antitrombotica, trombolitica
    senza importanti effetti anticoagulanti, in grado
    di proteggere il fegato e le cellule endoteliali,
    senza compromettere gli effetti della terapia
    citotossica.
  • Lestrema maneggevolezza e tollerabilità, nonché
    lassenza di effetti anticoagulanti sistemici
    significativi, suggeriscono che il Defibrotide
    possa essere il farmaco di scelta nella terapia
    della VOD anche nella sua forma più grave.

A I E O P
86
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
  • Terapia non farmacologica della VOD
  • - Shunt porto-sistemico intraepatico e
    transgiugulare (TIPS).
  • Questa procedura potrebbe essere considerata come
    una terapia ponte in attesa del trapianto di
    fegato.
  • - Trapianto di fegato
  • La procedura potrebbe essere considerata come un
    tentativo estremo nei casi più gravi, con
    insufficienza epatica, assolutamente non
    responsivi alla terapia farmacologica.

87
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Cistite Emorragica

A I E O P
  • Epidemiologia Infiammazione a carico
    dellurotelio vescicale Compare tra 48 ore e 3
    mesi dal trapianto con unincidenza compresa tra
    il 7e il 10 maggiore per le forme allogeniche.
  • Eziologia Danno da ACROLEINA metabolita tossico
    della Ciclofosfamide.
  • Fattori di rischio GVHD acuta, Busulfano,
    Infezioni virali da Adenovirus e Papovavirus.
  • Diagnosi Disuria, Stranguria, Pollachiuria,
    Ematuria, Globo vescicale da ostruzione.
  • Terapia Profilassi con MESNA, Iperidratazione e
    Diuresi forzata. Terapia di supporto, Terapia
    Iperbarica

88
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Complicanze polmonari

A I E O P
  • Polmoniti batteriche
  • Polmoniti micotiche
  • Polmonite interstiziale
  • Pneumocistosi polmonare
  • Edema polmonare
  • Embolia polmonare
  • Emorragia polmonare
  • Malattia veno-occlusiva polmonare

89
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Malattia Veno-occlusiva Polmonare

A I E O P
  • Eziopatogenesi Ostruzione non trombotica delle
    venule polmonari causata dalla proliferazione
    fibrosa della parete vascolare
  • Incidenza rara ma caratterizzata da
    elevatissima mortalità
  • Clinica Comparsa entro i 3-4 mesi dal trapianto
    con Tachipnea, Dispnea, Ipossia in assenza di
    reperti auscultatori e radiografici peculiari
  • Diagnosi Differenziale PI, Shock settico, GVHD
    acuta o Cronica
  • Terapia Cortisone ad alte dosi, Supporto,
    rh-tPA, Defibrotide

90
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • GVHD Acuta

A I E O P
  • Definizione Malattia da trapianto verso
    lospite determinata dalla reazione dei
    T-linfociti del donatore che non riconoscono come
    propri gli antigeni maggiori e minori dellHLA
    del ricevente.

91
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • GVHD Acuta

A I E O P
  • Fisiopatologia
  • - Il danno tissutale prodotto dal regime di
    condizionamento porta alla produzione di
    citochine come TNF-a e IL-1
  • - I linfociti T del donatore vengono attivati dal
    non riconoscimento come propri, di Ag HLA
  • - Danno a carico dei tessuti del ricevente
    prodotto sia da una azione cellulare diretta,
    sia da citochine che inducono apoptosi o
    morte cellulare

92
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • GVHD Acuta

A I E O P
Incidenza - 10-80 assoluto con un - 40
delle forme II-IV grado Fattori di rischio -
Grado di disparità HLA - Donatore F in ricevente
M - Età del donatore - Alloimmunizzazione del
donatore (trasfusioni- gravidanze) - Età del
ricevente - TBI - Sieropositività CMV - Fonte
di CSE
93
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • GVHD Acuta

A I E O P
Stadio Cute Fegato
Intestino/diarrea 0 no rash
Bilir.lt2mg lt500 ml/die
rashlt25 Bilir. 2-3 mg gt500 ml/die
rash 25-50 Bilir. 3-6 mg gt1000
ml/die rash 100 Bilir. 6-15 mg
gt1500 ml/die Der. Boll.
Bilir.gt15 mg Dolore e Ileo Grado
Cute Fegato
Intestino/diarrea I a
0 0 II
a
III a a
a IV a
a a
94
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • GVHD acuta

A I E O P
PM 11/2002 fALLO NMT for NB
95
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • GVHD Acuta

A I E O P
Sintomi Febbre, Riduzione del performance
Status, Calo Ponderale Diagnosi Biopsia Cutanea,
Intestinale ed Epatica Profilassi - CSA -
CSAMTX - PDN - FK 506 (tacrolimus, Prograf) -
MMF (Mofetil Micofenolato) - Deplezione dei T
linfociti - Regimi non mieloablativi
96
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • GVHD Acuta

A I E O P
Terapia - CSAPDN Dopo 3-5 giorni di
inefficacia - ATG oppure - OKT3 o anti CD25
oppure - FK 506 oppure - MMF oppure -Fotoferesi
extracorporea (psoralene) Terapia di
supporto - NPT, Controllo del dolore,
Profilassi delle infezioni
97
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Rigetto e Perdita del Trapianto

A I E O P
  • Definizione
  • - Mancato attecchimento delle cellule del
    donatore
  • Fattori di Rischio
  • - Disparità HLA
  • - T- deplezione
  • - Bassa carica cellulare
  • Profilassi
  • - Tanto maggiore è il carico cellulare infuso
    tanto minore è il rischio di rigetto

98
Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche
Tossicità
A I E O P - F O N O P
  • Morti Tossiche
  • Trapianti Bologna 271
  • Pazienti 230 31 (13.5)
  • Autologo 165 11 (6.6)
  • Allogenico 106 20 (18.9)
  • Sibling 62 5
  • MUD 33 8
  • Cordone 6 3
  • Aploidentico 5 4

99
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
  • Criteri per la dimissione
  • Capacità di assumere alimenti solidi e liquidi
  • Non necessità di idratazione endovenosa
  • Nausea e vomito sotto controllo con terapia
    orale
  • Diarrea sotto controllo
  • Non febbre e/o terapia antibiotica endovenosa
  • Crasi ematica in miglioramento (Hb e Plt)
  • Capacità di assumere medicinali per bocca
  • Idoneità dellambiente familiare

100
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Suggerimenti per evitare le infezioni

A I E O P
  • Fare un bagno o una doccia una volta al giorno
  • Tenere la casa (ambiente) pulita il più
    possibile
  • Lavarsi le mani spesso
  • Mantenere una buona igene orale
  • Evitare i luoghi affollati
  • Evitare contatti ravvicinati con persone infette
  • Evitare contatti con persone appena vaccinate
  • Evitare vaccinazioni per almeno un anno
  • Chiamare il Pediatra al primo segno di infezione

101
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Suggerimenti per evitare le emorragie

A I E O P
  • Evitare i giochi che possono procurare lesioni
  • Usare spazzolini da denti a seta mordida
  • Non soffiare vigorosamente il naso
  • Evitare la stitichezza
  • Non somministrare medicinali che interferiscano
    con la coagulazione
  • Riferire ai medici immediatamente ogni eventuale
    segno di emorragia

102
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
  • Complicanze Tardive

Endocrinologiche Oculari Della Cute Delle
Mucose Ossee Dentarie Polmonari Renali Cardiache N
eurologiche cGVHD SNM
103
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Complicanze Endocrinologiche

A I E O P
  • Rallentamento od arresto della crescita
  • Deficit di produzione di GH
  • Ipotiroidismo compensato o conclamato
  • Ipertiroidismo e tiroiditi
  • Pubertà ritardata o precoce
  • Ipogonadismo
  • Alterazioni della funzione gonadica
  • azoospermia
  • amenorrea secondaria
  • Alterazioni funzionalità surrenalica

104
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Alterazioni dellaccrescimento
  • nei soggetti sottoposti a TBI

A I E O P
Incidenza 80-90 vs 40-50 no TBI Latenza 1-2
anni ridotta velocità di crescita (n.s.)
e diminuita produzione di GH (n.s.) 3 anni
velocità di crescita e diminuita produzione di
GH Fattori influenti Dose e Dose Rate della
TBI Età Patologia
105
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Ipotiroidismo

A I E O P
Incidenza Compensato 30 Conclamato
15 Latenza Compensato 1-5 anni Conclamato
5-10 anni Fattori influenti Dose e Dose Rate
della TBI
106
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
  • GVHD cronica
  • Stadiazione
  • limitata lesioni cutanee localiz. e/o alteraz.
    funz. epatica
  • estesa lesioni cutanee diffuse e alteraz. funz.
    epatica e
  • epatite cronica
  • interessamento oculare
  • interessamento ghiandole salivari
  • interessamento delle mucose
  • interessamento di altri organi bersaglio

107
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Alterazioni cardio-vascolari

A I E O P
Forme cliniche Insufficienza cardiaca
congestizia Aritmie Morte improvvisa Latenza 6
-7 anni Fattori influenti Dose e Dose Rate
della TBI Dose antraciclinici
108
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Alterazioni polmonari

A I E O P
Forme cliniche Sindromi restrittive (Alveoliti
iatrogene, Pneumotorace, Spondilite
anchilosante, Sclerodermia) Sindromi ostruttive
(Bronchiolite, Edema, Enfisema) Latenza 3-24
mesi Fattori influenti Dose e Dose Rate della
TBI Busulfano e BCNU cGVHD
109
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Seconda Neoplasia Maligna

A I E O P
Forme cliniche Tumori del SNC Leucemie e
Linfomi Altre Neoplasie Latenza 5-20
anni Fattori influenti Patologia di
base Terapia radiante
110
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
  • Strategia vaccinale post-trapianto

A I E O P
  • Determinazione del titolo anticorpale
  • Titolo Basso
  • Titolo Normale
  • Valutazione dello stato immunologico
  • Terapia immunosoppressiva attuale
  • cGVHD
  • Evitare vaccini vivi anche nei conviventi

111
Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche
Nuove Prospettive
A I E O P - F O N O P
  • Superamento barriera HLA
  • Trapianto da donatore non familiare
  • Trapianto aploidentico T-depletato
  • Infusione dei linfociti del donatore dopo
    recidiva
  • - Trapianto non mieloablativo
  • Manipolazione ex-vivo delle CSE
  • - Espansione ex-vivo
  • - Immunoterapia cellulare della LPD-EBV
    indotta
  • - Gene transfer
  • - Immunoterapia con cellule dendritiche
  • - Immunoterapia con cellule NK
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