Title: Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche
1Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
- Introduzione ai principi basilari
La cosa che più ti aiuta a guarire è il buon
umore Pindaro
2- Cellula Staminale Ematopoietica
- Cellula del sistema ematopoietico capace di
- Proliferare per dare origine ad altre CSE
totipotenti (automantenimento) - Differenziare per dare origine a cellule mature
specializzate - - eritrociti (Hb)
- - leucociti
- - piastrine
A I E O P
3Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
4A I E O P
5Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
- - Ricostituzione di una normale funzione
ematopoietica alterata da - - Patologia a carico della cellula staminale
- emopoietica
- - Occupazione del tessuto osseo da parte di
malattia neoplastica - - Controllo della patologia
- - Controllo della crescita neoplastica
- - Immunoterapia
6- Somministrazione di una chemio-radioterapia
mieloablativa avente lo scopo di - Creare lo spazio midollare per lattecchimento
del - trapianto (Allo Auto)
-
- - determinare limmunosppressione necessaria per
impedire il rigetto del trapianto ( Allo) -
- - Eradicare il clone neoplastico ( Allo
Auto) - Infusione per via endovenosa delle CSE
- Assistenza e terapia di supporto nel periodo
successivo al trapianto
A I E O P
7Somministrazione di una chemio-radioterapia
mieloablativa
A I E O P
- Somministrazione di una combinazione di farmaci
antiblastici radioterapia alla massima dose
tollerabile in funzione di una tossicità
extramidollare
8Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
- Effetto citocida indipendente dalla fase del
ciclo cellulare - Efficaci in maniera dimostrata nei confronti
della patologia trattata - Caratterizzati dalla esistenza di un rapporto
diretto tra dose somministrata e effetto
9Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
- Somministrati in associazione e a dosi tali da
superare possibili meccanismi di resistenza
cellulare - Con caratteristiche di bersaglio diversi tra
loro - Caratterizzati da una scarsa tossicità
extramidollare
10Ciclo Cellulare
A I E O P
11Farmacoterapia
A I E O P
- Farmaci Ciclo-non specifici (Classe I)
- Farmaci Ciclo specifici
- Fase Specifici (Classe II)
- Fase non-specifici (Classe III)
12Farmacoterapia
A I E O P
Fase Specifici (Classe II) Antimetaboliti
(Ara-C, MTX) Bleomicina Epipodofillotossine
(VP16, VM26) Alcaloidi della Vinca rosea (Vcr,
Vbl)
13Farmacoterapia
A I E O P
Fase non-Specifici (Classe III) Alchilanti,
(Ciclo, Bus, L-PAM), Cisplatino Antibiotici
(Act-d, Adr) Nitrosuree
14Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- TBI
- - Acceleratore Lineare (LINAC) 800 cGy in unica
somministrazione - Per pazienti di peso gt40 Kg e/o altezza gt140 cm
- - Telecobaltoterapia (Co60) 1000 cGy in 3 dosi
frazionate o 1200 cGy in 6 dosi iperfarzionate - In tutti gli altri casi
- Ugualmente efficace sia dal punto di vista della
immunosoppressione sia dal punto di vista della
azione citocida.
15Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- TBI
- Vantaggi
- spiccata azione immunosoppressiva
- killing cellulare anche nei così detti
santuari (testicoli e SNC) - Crea spazio nelle cavità ossee contenenti il MO
favorendo il ripopolamento da parte delle cellule
delle cellule trapiantate - Non cross-resistenza con altri farmaci
- E efficace a livello cellulare indipendentemente
dal flusso ematico
16Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- TBI
- Svantaggi
- Aumenta il rischio di VOD
- Aumenta il rischio di cataratta
- Aumenta il rischio di Polmonite Interstiziale
- Aumenta il rischio di infertilità
17Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- Altri farmaci immunosoppressori
- Busulfano
- alchilante radiomimetico usato in maniera
alternativa alla TBI quando la somministrazione
di questultima non è raccomandata (precedente
irradiazione, eccesso di tossicità, mancata
disponibilità di TBI) - Ciclofosfamide
- Thiotepa
- Fludarabina
- Siero antilinfocitario
18Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
19Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche
A I E O P
- Fonti di Cellule Staminali Ematopoietiche
-
- Midollo Osseo
- Sangue Periferico
- Sangue Placentare
- Fegato Fetale (sperimentale)
20Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche
A I E O P
- LMA in I o II RC
- LLA in II RC dopo recidiva isolata
extramidollare - Linfomi maligni recidivati o resistenti
- Neuroblastoma IV stadio
- Sarcoma di Ewing ad alto rischio
- Altri tumori solidi in fase avanzata
- tumori cerebrali
- rabdomiosarcoma
- tumore di Wilms
- tumore a cellule germinali
- Malattie autoimmuni gravemente invalidanti
- - Sclerodermia, AR, Sclerosi Multipla
21Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine Midollare
- - In toto
- - Purgato (LAnL, LAL)
- - Farmaci
- Mafosfamide
- 4 HC
- Vcr Prednisone
- - Selezionato (Tumori solidi)
- - Selezione immunomagnetica
- positiva (CD34)
- negativa (GD2 in NBL)
A I E O P
22Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine Midollare
- - Raccolta
- - Agoaspirazioni multiple in anestesia generale
a partire dalla cresta iliaca anteriore (1/3) e
posteriore (2/3). - - Raccogliere non meno di 200-300 milioni di
cellule nucleate/kg di peso corporeo - - Filtrazione in sala operatoria per rimuovere
microaggregati e spicule ossee. - - Trasferimento in laboratorio per la
manipolazione.
A I E O P
23Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine Midollare
- - Manipolazione in Laboratorio
- - Deeritrocizzazione
- - Deplasmazione
- - Purging
- - T-deplezione
- - Selezione positiva e/o negativa
- - Valutazione del contenuto in CD34
- - Prove di vitalità
- - Prove di clonogenicità
- - Criopreservazione
A I E O P
24Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine Midollare
- Criopreservazione
- - Deeritrocizzazione e concentrazione fino a
200 milioni /ml. - - Risospensione in una soluzione di plasma
omologo contenete il 10 di
Dimetilsulfossido (DMSO crioprotettore). - - Congelamento automatico a caduta controllata
fino a - 120C.
- - Stoccaggio delle cellule a temperature di
190C - - La permanenza in queste condizioni può durare
fino ad almeno 10 anni
A I E O P
25Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine Midollare
- Reinfusione
- - Le cellule vengono scongelate in bagnomaria a
37-38C. - - Una volta scongelate devono essere reinfuse
entro 30 minuti per evitare eccesso di mortalità
cellulare. - - Prima dellinfusione il paziente deve essere
premedicato con cortisone perché il DMSO può
indurre manifestazioni allergiche. - - Linfusione avviene mediante filtro per evitare
il passaggio di clumps formatisi per
attivazione delle DNAasi derivante dalle cellule
rotte. - - Durante linfusione è necessario monitorare
attività cardiaca e respiratoria per scongiurare
i rischi connessi con linfusione di DMSO
soprattutto a dosi superiori ai 2 mg/kg.
A I E O P
26Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico
A I E O P
- Aferesi di CSE da Sangue Periferico
27Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico
A I E O P
- Vantaggi
- eliminazione del rischio anestesiologico
- riduzione del rischio di contaminazione
neoplastica - attecchimento rapido
- Svantaggi
- ipotetico rischio promuovente connesso ala
somministrazione del G-CSF - rischi trombotici legati alla procedura alla
somministrazione del G-CSF
28Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico
- Modalità di Raccolta I
- Mediante procedura aferetica utilizzando
separatori cellulari dopo - - Chemioterapia antiblastica
- I farmaci più mobilizzanti sono la
Ciclofosfamide e lEtoposide. Escludere gli
antraciclinicici (Adriamicina) - - Chemioterapia Fattori di Crescita
Emopoietici - Il G-CSf si è dimostrato il più efficace alla
dose di 5-10 mcg/kg/di peso corporeo - - Fattori di Crescita Emopoietici
(allogenico e autologo) - G-CSF alla dose di 10-16 mcg/kg/di peso corporeo
A I E O P
29Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico
- Modalità di Raccolta II
- Le raccolte iniziano quando nel sangue periferico
sono presenti almeno 20 cellule CD34/mcl e ciò
avviene mediamente dopo - - 10-14 giorni dallinizio della chemioterapia
-
- - 5-7 giorni dallinizio della somministrazione
del G-CSF
A I E O P
30Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche di origine dal Sangue Periferico
A I E O P
- Modalità di Raccolta III
- Al momento della raccolta il donatore deve avere
almeno 30 di Hct (10 gr di Hb/dL) e 30.000 Plt. - Se il donatore pesa meno di 25 kg la procedura
deve essere innescata da una unità di GRC
isogruppo irradiati e filtrati. - - Le raccolte procedono fino a quando non siano
state raccolte una quantità di cellule CD34
sufficienti ad effettuare il programma
trapiantologico e cioè almeno - - 2,5 milioni/kg di peso corporeo per ogni
procedura nellautologo
31TRAPIANTO AUTOLOGO DI CSE NEI TUMORI SOLIDI
DELLETA PEDIATRICA REGISTRO AIEOP-TMO
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
32Registro AIEOP TMONumero di trapianti per anno
A I E O P
CO AIEOP
Aprile 2002
33Caratteristiche dei pazienti
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Analisi Dicembre 01 Centri
AIEOP 18 Pts registrati 905 Pts
valutabili 880 Trapianti registrati 1183
II TMO 249 III TMO 46 IV TMO 8
34Regimi Ablativi ed Outcome NB
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
Pts 391 TRM 2.8 (0.8) OS a 5
aa 36.3 (2.9) Regimi Ablativi VCRL-PamTBI
85 BusL-Pam 49 EDXL-Pam 42 IFOCarboVP16
41 83 VP16ThioEDX 28 BusThioL-Pam 27 Mi
toxL-Pam 27 BusVP16Thio 25 Altro 67 in 22
RA
A I E O P
35Regimi Ablativi ed Outcome T.SNC
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Pts 179 TRM 6.0 (1.3) OS a 5
aa 30.6 (5.9) Regimi Ablativi Thiotepa
55 VP16Carbo 40 75 ThiotepaVP16 34 VP
16ThiotepaEDX 11 ThiotepaL-Pam 2 Altro 39
in 20 RA
36Regimi Ablativi ed Outcome S. Ewing
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Pts 118 TRM 0.9 (0.8) OS a 5
aa 50.3 (5.4) Regimi Ablativi CarboL-Pam
36 BusL-Pam 30 75 MitoxL-Pam 12 Thiote
paL-Pam 11 Altro 29 in 15 RA
37 Regimi Ablativi ed Outcome RMS
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Pts 64 TRM 3.2 (2.2) OS a 5 aa 28.6
(6.6) Regimi Ablativi ThioL-Pam
26 EDXL-Pam 12 60 Altro 26 in 16 RA
38Regimi Ablativi ed Outcome Wilms
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Pts 43 TRM 4.9 (3.4) OS a 5 aa 46.1
(8.4) Regimi Ablativi VP16ThioEDX 12
28 Altro 21 in 14 RA
39Regimi Ablativi ed Outcome Osteosarcoma
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Pts 43 TRM 2.4 (2.3) OS a 5 aa 26.3
(8.6) Regimi Ablativi VP16Carbo 37
86 Altro 6 in 6 RA
40Regimi Ablativi ed Outcome Tessuti Molli
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Pts 33 TRM 6.3 (4.3) OS a 5 aa 34.4
(10.5) Regimi Ablativi VP16ThioEDX 9
ThioL-Pam 5 54 EDXL-Pam 4 Altro
15 in 12 RA
41Regimi Ablativi ed Outcome TcG
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Pts 9 TRM 0 OS a 5 aa 44.4
(16.6) Regimi Ablativi VP16CarboEDX 3
VP16ThioEDX 3 66 Altro 3 in 3
RA
42Registro AIEOP TMOMortalità a 100 giorni per
tipo di trapianto
A I E O P
CO AIEOP
Aprile 2002
43Outcome AIEOP vs EBMT
Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
5 yrs OS AIEOP EBMT NB 36.6
37.0 T. SNC 30.6 20.7 Sarcoma di
Ewing 50.3 38.3 Rabdomiosarcoma 28.6 35.1 Tu
more di Wilms 46.1 45.2 Osteosarcoma 26.3 lt
20 Tessuti molli non RD 34.4 20.0 T. Cellule
Germinali 44.4 50.0
44Istologia
Trapianto Autologo diCellule Staminali
Ematopoietiche
Registro BO V/M NB 391 39 19/2
0 T. SNC 179 11 6/5 Sarcoma di
Ewing 118 26 11/15 Rabdomiosarcoma 64 16
6/10 Tumore di Wilms 43 2 0/2 Osteosarcoma
43 2 0/2 Tessuti molli non RD 33 0 T.
Cellule Germinali 9 0 TOTALE 880 96
42/54 (11) (44)
A I E O P
45Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
46Trapianto Allogenico diCellule Staminali
Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
47Trapianto Allogenico diCellule Staminali
Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- Donatore di Cellule Staminali Ematopoietiche
- Singenico - Allogenico - familiare - HLA
identico - HLA mismatched per 1 o 2 Ag -
HLA Aploidentico - non familiare
48Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- Tipizzazione tissutale
- Sistema degli Antigeni Leucocitari Umani (HLA)
- - Ag di I classe A, B, C
- - Ag di II classe DR, DQ e DP
- Ricerca
- Famiglia (3 settimane)
- Registri Internazionali Donatori Volontari (da 2
a 6 mesi) - Banche di sangue placentare (da 4 a 6 settimane)
49Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- Valutazione Idoneità
- biologica (HLA)
- - Valutazione di HLA A, B (sierologia), DRB1 e
DQB1 - in molecolare se donatore familiare.
- - Valutazione di HLA A, B ,DRB1 e DQB1
- in molecolare se donatore non familiare.
- psico-fisica
50Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- Donatore Allogenico di CSE Compatibilità HLA
- Gemello monozigote (Singenico)
- Genotipicamente identico correlato
- Fenotipicamente identico correlato
- Identico non correlato
- Non identico correlato
- - mm per 1 o 2 Ag HLA
- - mm per 3 Ag HLA o aploidentico
- Non identico non correlato
-
51Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- Midollo Osseo Allogenico
- - Raccolta
- - Agoaspirazioni multiple a partire dalla cresta
iliaca anteriore (1/3) e posteriore (2/3) in
anestesia generale. - - Raccogliere non meno di 200-500 milioni di
cellule nucleate/kg di peso corporeo del
ricevente. - - Non oltrepassare il limite del 25 della
volemia del donatore - - Filtrazione in sala operatoria per rimuovere
microaggregati e spicule ossee.
52Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- Midollo Osseo Allogenico
- - Manipolazione in Laboratorio
- Incompatibilità di gruppo AB0 maggiore
- - Donatore A o B o AB vs Ricevente 0
- - Deeritrocizzazione
- - Donatore A vs Ricevente B
- - Donatore A vs Ricevente AB
- - Donatore B vs Ricevente A
- - Donatore B vs Ricevente AB
- - Deeritrocizzazione e Deplasmazione
- In tutti i casi la quantità di Hb reinfusa non
deve superare 1 grammo/kg/peso corporeo.
53Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- Midollo Osseo Allogenico
- Manipolazione in Laboratorio
- Incompatibilità di gruppo AB0 minore
- - Donatore 0 vs Ricevente A o B o AB
- - Deplasmazione
- - T-deplezione (aploidentico)
- - Selezione positiva delle CD34 (aploidentico)
- - Valutazione del contenuto in CD34
- - Prove di vitalità
- - Prove di clonogenicità
54Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- Indicazioni al Trapianto Allogenico
- LLA in I, II o successiva RC
- LMA in I o II RC
- Leucemia mieloide cronica
- Sindromi mielodisplastiche
- Anemia aplastica severa
- Emoglobinopatie ereditarie
- Immunodeficienze primitive (combinate, gravi,
sindromiche) - Disordini Lisosomiali (Mucopol. Sfingolip.) e
non (Adrleuc) - Pazienti ad alto rischio di recidiva
55Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
56Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- Trapianto di CSE da Sangue Placentare
- Vantaggi
- Più rapida disponibilità del donatore
- Barriera immunologica immatura
- Minor incidenza di GVHD acuta e cronica
- Svantaggi
- Ritardo nellattecchimento
- Ritardato recupero immunologico
- Ridotta disponibilità assoluta di progenitori
CSE che ne condiziona limpiego
nelladulto
57Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- Somministrazione di una chemioradioterapia
mieloablativa o regime di condizionamento
avente lo scopo di - - Creare lo spazio midollare per lattecchimento
del trapianto (Allo Auto) - - determinare limmunosppressione necessaria per
impedire il rigetto del trapianto ( Allo) - - Eradicare il clone neoplastico ( Allo
Auto) - Infusione per via endovenosa delle CSE
- Assistenza e terapia di supporto nel periodo
successivo al trapianto
58Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
- Supporto trasfusionale
- Supporto nutrizionale
- Profilassi delle infezioni
- - Virali
- - Batteriche
- - Fungine
- - Protozoarie
- Antibioticoterapia
- Fattori di crescita ematopoietici
- - G-CSF
- - GM-CSF
- - EPO
59Registro AIEOP TMONumero di trapianti per anno
A I E O P - T M O
CO AIEOP
Aprile 2002
60Registro AIEOP TMONumero di trapianti per centro
A I E O P - T M O
CO AIEOP
Aprile 2002
61Registro AIEOP TMOTMO AllogenicoNumero di
trapianti per tipo di donatore
A I E O P - T M O
CO AIEOP
Aprile 2002
62Registro AIEOP TMOTMO AllogenicoNumero di
trapianti per fonte di cellule staminali
A I E O P - T M O
CO AIEOP
Aprile 2002
63Registro AIEOP TMOTMO AutologoNumero di
trapianti per fonte di cellule staminali
A I E O P - T M O
CO AIEOP
Aprile 2002
64Registro AIEOP TMONumero di trapianti per
patologia
A I E O P - T M O
CO AIEOP
Aprile 2002
65Registro AIEOP TMOMortalità a 100 giorni per
tipo di trapianto
A I E O P - T M O
CO AIEOP
Aprile 2002
66A I E O P - T M O
67Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P - F O N O P
68A I E O P - T M O
69A I E O P - T M O
70A I E O P - T M O
71Complicanze legate al Trapianto diCellule
Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Primum vivere deinde philosophari
72Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
- Danni indotti dalla chemioterapia
- Complicanze infettive
- - Batteriche
- - Fungine
- - Virali
- - Protozoarie
- Malattia veno-occlusiva epatica
- aGVHD
- Rigetto
- Cistite emorragica
- Complicanze polmonari
73Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Danni indotti dalla chemioterapia
A I E O P
- Tossicità cardiaca riduzione della
contrattilità cardiaca e pericardite nel 25 dei
pazienti che ricevono gt1600 mg/mq di
Ciclofosfamide. - Tossicità polmonare Dispnea, infiltrati
polmonari, tosse e ipossia nel 15-20 dei
pazienti che ricevono Busulfano e/o
Ciclofosfamide.
74Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Danni indotti dalla chemioterapia
A I E O P
- Tossicità gastrointestinale Mucosite e diarrea
nel 100 dei pazienti trapiantati. Farmaci
maggiormente tossici sono la TBI, il Thiotepa e
lEtoposide che essendo metabolizzato a livello
delle ghiandole salivari viene rimesso in circolo
più a lungo. - Tossocità renale TBI, Ciclofosfamide,
Cisplatino, Ciclosporina A, Acyclovir, Amikacina,
Amphotericina B sono tutti farmaci nefrotossici.
75Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Malattia Veno-occlusiva Epatica
A I E O P
- DEFINIZIONE
- Conseguenza di un danno tossico, di varia
eziologia, che più frequentemente succede alla
somministrazione di chemioterapia ad alte dosi e
infusione di cellule staminali emopoietiche
autologhe o allogeniche configurando una
complicanza precoce, e spesso grave, del
trapianto di CSE che riconosce una patogenesi - PRO-COAGULANTE E PRO-INFIAMMATORIA.
76Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Eziopatogenesi I
- Lepidemiologia, gli aspetti clinici, gli studi
farmacologici indicano nel danno epatico,
microvascolare e cellulare, a carico degli
epatociti della zona 3 dellacino epatico il
movente primario della VOD. Le lesioni iniziali
sono rappresentate da occlusione concentrica
delle venule epatiche centrolobulari, congestione
dei sinusoidi, sofferenza e necrosi cellulare. - Successivamente, se il danno non regredisce, si
manifestano fibrosi con obliterazione concentrica
del lume venulare con scomparsa parziale o
completa dellendotelio e comparsa di depositi
di fibrina, e piastrine
A I E O P
77Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Eziopatogenesi II
- Gli epatociti della zona 3 possiedono la più
grande concentrazione di citocromo P450 ed enzima
glutatione-S-transferasi - La via metabolica glutatione-dipendente consente
la detossificazione dai radicali liberi
dellossigeno che si formano dopo RxT o
somministrazione di BUS, le riserve di glutatione
vengono depletate, e si determina necrosi
epatocitaria. - Lelevata concentrazione epatocitaria di
citocromo P450 consente la trasformazione della
EDX nei suoi metaboliti tossici. La acroleina e
la 4-HC sono sia responsabili di tossicità a
carico delle cellule sinusoidali endoteliali, sia
di necrosi epatocitaria mediata dalla deplezione
di glutatione ridotto.
A I E O P
78Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Fattori di rischio della VOD.
- Chemioterapia ad alte dosi con
- TBI Ciclofosfamide
- Busulfano Ciclofosfamide
- BCNU Cciclofosfamide Etopos
- Tipo di trapianto (allogenico versus autologo)
- Secondo trapianto
- AST elevate al momento del trapianto
- Pregressa malattia epatica recente
- Karnofski performance score lt 80 al momento del
trapianto - Disparità HLA donatore/ricevente ?
- Tipo di donatore (unrelated versusu related) ?
A I E O P
79Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Criteri diagnostici clinici di VOD
- Criteri di Jones
- - Iperbilirubinemia gt 2 mg/dL (34,2 mmol/L)
prima del 21 giorno post trapianto, associata ad
almeno 2 dei seguenti segni - a. Epatomegalia e/o dolore al quadrante superiore
destro delladdome - b. Ascite
- d. Aumento di peso gt 10 del peso corporeo basale
altrimenti inspiegabile prima del giorno 21 post
trapianto
A I E O P
80Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
- Criteri diagnostici clinici di VOD
- Criteri di Mc Donald
- - Iperbilirubinemia gt 2 mg/dL (34,2 mmol/L),
associata a 1 dei seguenti segni - a. Epatomegalia e/o dolore al quadrante superiore
destro delladdome - b. Ascite o aumento di peso gt 10 del peso
corporeo basale altrimenti inspiegabile prima del
giorno 28 post trapianto
81Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
- Diagnosi differenziale della VOD
- GVHD
- Sepsi
- Insufficienza cardiaca destra
- Epatopatia Iatrogena
- Ciclosporina
- Nutrizione Parenterale Totale
- Uso di alcuni antibatterici o antifungini
- Metotrexate.
82Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
Lincidenza della VOD desunta dalle varie
casistiche pubblicate è estremamente variabile,
con valori percentuali che vanno dall1 al 54.
In una certa percentuale di casi la VOD può
essere lieve, autolimitantesi e guarire senza
richiedere alcun trattamento specifico. In una
più alta percentuale di pazienti, affetti da VOD
di grado moderato, sono invece necessari
interventi sintomatici e di supporto, volti ad
attenuare il dolore dellepatomegalia e a
limitare lascite. Infine vengono definite VOD di
grado severo, quelle forme che a dispetto di
trattamenti di supporto aggressivi, portano
rapidamente allinteressamento di altri organi
(rene, polmoni, cuore) che sfociano in una
sindrome da multi organ failure, caratterizzata
da elevata letalità.
A I E O P
83Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Prevenzione della VOD
- Eparina
- somministrata in infusione continua alla dose di
100 U/kg/die In somma lefficacia delleparina,
sia a basse dosi, sia a basso peso molecolare,
nella prevenzione della VOD rimane ampiamente
dibattuta - Ursodiol (Acido Ursodesossicolico)
- In definitiva non solo è poco chiaro il
meccanismo dazione che dovrebbe fare
dellursodiol un agente in grado di prevenire la
VOD, ma è estremamente dubbia la sua efficacia. - Prostaglandina E1 (PGE1)
- Glutatione ridotto e suoi precursori
- L-glutamina, vitamina E o N-acetilcisteina,
A I E O P
84Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Terapia medica della VOD
- Attivatore del plasminogeno tissutale
ricombinante umano (rh-tPA) eparina - In definitiva, pur avendo ottenuto qualche
risultato, la maggior parte degli Autori ritiene
che la somministrazione di rh-tPA risulti
eccessivamente rischiosa, al punto da annullarne
i benefici. - Antitrombina III e proteina C
- Almeno quando sommininistrati in maniera isolata
ed al di fuori di una strategia di terapia di
supporto, non hanno fornito prove esaustive della
loro efficacia e non hanno avuto successo - Defibrotide
A I E O P
85Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Terapia medica della VOD
- Defibrotide
- farmaco provvisto di attività anti ischemica,
antinfiammatoria, antitrombotica, trombolitica
senza importanti effetti anticoagulanti, in grado
di proteggere il fegato e le cellule endoteliali,
senza compromettere gli effetti della terapia
citotossica. - Lestrema maneggevolezza e tollerabilità, nonché
lassenza di effetti anticoagulanti sistemici
significativi, suggeriscono che il Defibrotide
possa essere il farmaco di scelta nella terapia
della VOD anche nella sua forma più grave.
A I E O P
86Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
- Terapia non farmacologica della VOD
- - Shunt porto-sistemico intraepatico e
transgiugulare (TIPS). - Questa procedura potrebbe essere considerata come
una terapia ponte in attesa del trapianto di
fegato. - - Trapianto di fegato
- La procedura potrebbe essere considerata come un
tentativo estremo nei casi più gravi, con
insufficienza epatica, assolutamente non
responsivi alla terapia farmacologica.
87Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
- Epidemiologia Infiammazione a carico
dellurotelio vescicale Compare tra 48 ore e 3
mesi dal trapianto con unincidenza compresa tra
il 7e il 10 maggiore per le forme allogeniche. - Eziologia Danno da ACROLEINA metabolita tossico
della Ciclofosfamide. - Fattori di rischio GVHD acuta, Busulfano,
Infezioni virali da Adenovirus e Papovavirus. - Diagnosi Disuria, Stranguria, Pollachiuria,
Ematuria, Globo vescicale da ostruzione. - Terapia Profilassi con MESNA, Iperidratazione e
Diuresi forzata. Terapia di supporto, Terapia
Iperbarica
88Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
- Polmoniti batteriche
- Polmoniti micotiche
- Polmonite interstiziale
- Pneumocistosi polmonare
- Edema polmonare
- Embolia polmonare
- Emorragia polmonare
- Malattia veno-occlusiva polmonare
89Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Malattia Veno-occlusiva Polmonare
A I E O P
- Eziopatogenesi Ostruzione non trombotica delle
venule polmonari causata dalla proliferazione
fibrosa della parete vascolare - Incidenza rara ma caratterizzata da
elevatissima mortalità - Clinica Comparsa entro i 3-4 mesi dal trapianto
con Tachipnea, Dispnea, Ipossia in assenza di
reperti auscultatori e radiografici peculiari - Diagnosi Differenziale PI, Shock settico, GVHD
acuta o Cronica - Terapia Cortisone ad alte dosi, Supporto,
rh-tPA, Defibrotide
90Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
- Definizione Malattia da trapianto verso
lospite determinata dalla reazione dei
T-linfociti del donatore che non riconoscono come
propri gli antigeni maggiori e minori dellHLA
del ricevente.
91Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
- Fisiopatologia
- - Il danno tissutale prodotto dal regime di
condizionamento porta alla produzione di
citochine come TNF-a e IL-1 - - I linfociti T del donatore vengono attivati dal
non riconoscimento come propri, di Ag HLA - - Danno a carico dei tessuti del ricevente
prodotto sia da una azione cellulare diretta,
sia da citochine che inducono apoptosi o
morte cellulare
92Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Incidenza - 10-80 assoluto con un - 40
delle forme II-IV grado Fattori di rischio -
Grado di disparità HLA - Donatore F in ricevente
M - Età del donatore - Alloimmunizzazione del
donatore (trasfusioni- gravidanze) - Età del
ricevente - TBI - Sieropositività CMV - Fonte
di CSE
93Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Stadio Cute Fegato
Intestino/diarrea 0 no rash
Bilir.lt2mg lt500 ml/die
rashlt25 Bilir. 2-3 mg gt500 ml/die
rash 25-50 Bilir. 3-6 mg gt1000
ml/die rash 100 Bilir. 6-15 mg
gt1500 ml/die Der. Boll.
Bilir.gt15 mg Dolore e Ileo Grado
Cute Fegato
Intestino/diarrea I a
0 0 II
a
III a a
a IV a
a a
94Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
PM 11/2002 fALLO NMT for NB
95Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Sintomi Febbre, Riduzione del performance
Status, Calo Ponderale Diagnosi Biopsia Cutanea,
Intestinale ed Epatica Profilassi - CSA -
CSAMTX - PDN - FK 506 (tacrolimus, Prograf) -
MMF (Mofetil Micofenolato) - Deplezione dei T
linfociti - Regimi non mieloablativi
96Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Terapia - CSAPDN Dopo 3-5 giorni di
inefficacia - ATG oppure - OKT3 o anti CD25
oppure - FK 506 oppure - MMF oppure -Fotoferesi
extracorporea (psoralene) Terapia di
supporto - NPT, Controllo del dolore,
Profilassi delle infezioni
97Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Rigetto e Perdita del Trapianto
A I E O P
- Definizione
- - Mancato attecchimento delle cellule del
donatore - Fattori di Rischio
- - Disparità HLA
- - T- deplezione
- - Bassa carica cellulare
- Profilassi
- - Tanto maggiore è il carico cellulare infuso
tanto minore è il rischio di rigetto
98Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche
Tossicità
A I E O P - F O N O P
- Morti Tossiche
- Trapianti Bologna 271
- Pazienti 230 31 (13.5)
- Autologo 165 11 (6.6)
- Allogenico 106 20 (18.9)
- Sibling 62 5
- MUD 33 8
- Cordone 6 3
- Aploidentico 5 4
99Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
- Criteri per la dimissione
- Capacità di assumere alimenti solidi e liquidi
- Non necessità di idratazione endovenosa
- Nausea e vomito sotto controllo con terapia
orale - Diarrea sotto controllo
- Non febbre e/o terapia antibiotica endovenosa
- Crasi ematica in miglioramento (Hb e Plt)
- Capacità di assumere medicinali per bocca
- Idoneità dellambiente familiare
100Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Suggerimenti per evitare le infezioni
A I E O P
- Fare un bagno o una doccia una volta al giorno
- Tenere la casa (ambiente) pulita il più
possibile - Lavarsi le mani spesso
- Mantenere una buona igene orale
- Evitare i luoghi affollati
- Evitare contatti ravvicinati con persone infette
- Evitare contatti con persone appena vaccinate
- Evitare vaccinazioni per almeno un anno
- Chiamare il Pediatra al primo segno di infezione
101Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Suggerimenti per evitare le emorragie
A I E O P
- Evitare i giochi che possono procurare lesioni
- Usare spazzolini da denti a seta mordida
- Non soffiare vigorosamente il naso
- Evitare la stitichezza
- Non somministrare medicinali che interferiscano
con la coagulazione - Riferire ai medici immediatamente ogni eventuale
segno di emorragia
102Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Endocrinologiche Oculari Della Cute Delle
Mucose Ossee Dentarie Polmonari Renali Cardiache N
eurologiche cGVHD SNM
103Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Complicanze Endocrinologiche
A I E O P
- Rallentamento od arresto della crescita
- Deficit di produzione di GH
- Ipotiroidismo compensato o conclamato
- Ipertiroidismo e tiroiditi
- Pubertà ritardata o precoce
- Ipogonadismo
- Alterazioni della funzione gonadica
- azoospermia
- amenorrea secondaria
- Alterazioni funzionalità surrenalica
104Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Alterazioni dellaccrescimento
- nei soggetti sottoposti a TBI
A I E O P
Incidenza 80-90 vs 40-50 no TBI Latenza 1-2
anni ridotta velocità di crescita (n.s.)
e diminuita produzione di GH (n.s.) 3 anni
velocità di crescita e diminuita produzione di
GH Fattori influenti Dose e Dose Rate della
TBI Età Patologia
105Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Incidenza Compensato 30 Conclamato
15 Latenza Compensato 1-5 anni Conclamato
5-10 anni Fattori influenti Dose e Dose Rate
della TBI
106Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
-
- Stadiazione
- limitata lesioni cutanee localiz. e/o alteraz.
funz. epatica - estesa lesioni cutanee diffuse e alteraz. funz.
epatica e - epatite cronica
- interessamento oculare
- interessamento ghiandole salivari
- interessamento delle mucose
- interessamento di altri organi bersaglio
107Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Alterazioni cardio-vascolari
A I E O P
Forme cliniche Insufficienza cardiaca
congestizia Aritmie Morte improvvisa Latenza 6
-7 anni Fattori influenti Dose e Dose Rate
della TBI Dose antraciclinici
108Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
A I E O P
Forme cliniche Sindromi restrittive (Alveoliti
iatrogene, Pneumotorace, Spondilite
anchilosante, Sclerodermia) Sindromi ostruttive
(Bronchiolite, Edema, Enfisema) Latenza 3-24
mesi Fattori influenti Dose e Dose Rate della
TBI Busulfano e BCNU cGVHD
109Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Seconda Neoplasia Maligna
A I E O P
Forme cliniche Tumori del SNC Leucemie e
Linfomi Altre Neoplasie Latenza 5-20
anni Fattori influenti Patologia di
base Terapia radiante
110Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche
- Strategia vaccinale post-trapianto
A I E O P
- Determinazione del titolo anticorpale
- Titolo Basso
- Titolo Normale
- Valutazione dello stato immunologico
- Terapia immunosoppressiva attuale
- cGVHD
- Evitare vaccini vivi anche nei conviventi
111Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche
Nuove Prospettive
A I E O P - F O N O P
- Superamento barriera HLA
- Trapianto da donatore non familiare
- Trapianto aploidentico T-depletato
- Infusione dei linfociti del donatore dopo
recidiva - - Trapianto non mieloablativo
- Manipolazione ex-vivo delle CSE
- - Espansione ex-vivo
- - Immunoterapia cellulare della LPD-EBV
indotta - - Gene transfer
- - Immunoterapia con cellule dendritiche
- - Immunoterapia con cellule NK