Presentaciуn de PowerPoint

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XXI Reunión de la SGM
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Preservación de la Fertilidad en
Paciente Oncológica
Jose Landeras IVI Murcia www.ivi.es
jlanderas_at_ivi.es
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Introducción

• 1 de cada 52 mujeres sufre una neoplasia maligna
  antes de los 39 años
• El desarrollo de la QMT / RT han mejorado de
  forma espectacular las tasas de supervivencia y
  curación.
• GONADOTÓXICIDAD El 42 de las chicas jóvenes
  desarrollan un FOP tras el tratamiento con QMT y
  el 90 de los varones, Azoospermia a las 7-8 sem.
  

TÍTULO DE LA PRESENTACIÓN
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Introducción
SEER and EUROCARE registries
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Cáncer de mama

• Tumor maligno más frecuente en la mujer en edad
  reproductiva (1/3 de los cánceres en mujeres
  jóvenes)
• 15 de los casos tienen lt40 años en el
  diagnóstico
• La mayoría recibirán QMT altamente gonadotóxica
  por incluir ciclofosfamida.

Jemal et al. Cancer 2004
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Efecto GONADOTÓXICO

• Edad.
• Estado intrínseco inicial de la gónada.
• Tipo de cáncer.
• Agente/s utilizados
• Agentes Alquilantes (Ciclofosfamida)
• Asociación de QMT.
• Combinaciones QMT-RT.
• Dosis y ciclos aplicados. (40 Gy, gt3 ciclos)

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Mecanismos Gonadotoxicidad

• Atresia folicular (apoptosis y destrucción
  irreversible de cels. germinales)
• Mutagenicidad sobre ADN de las células germinales
  y consecuentemente teratogenia
• RT (endometrio y eje HH)

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Valorar daño ovárico tras QMT/RT
Clínica - Amenorrea, ciclos irregulares. Tener
la menstruación no informa de la
fertilidad. Ecográfica - Recuento
folículos antrales, volumen ovárico Buena
aproximación a la reserva ovárica. Analítica -
FSH y estradiol. - Inhibina B. - Hormona
anti-Mülleriana (AMH)
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• Nuevos Retos
• Mayor preocupación por la CALIDAD DE VIDA en
  general de estas pacientes, y
• La PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD y/o de la
  FUNCIÓN OVÁRICA.

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Embarazo tras cáncer de mama

• El cáncer de mama es tumor hormono-sensible y
  por tanto hay miedo a recurrencias de la
  enfermedad con el embarazo.
• (Se desaconsejaba el embarazo e incluso se
  indicaba la IVE en caso de producirse
  accidentalmente)
• Varios estudios no encuentran
  recurrencias
• El tiempo desde el tratamiento del cáncer
  hasta la gestación depende de cada caso, y
  requerirá del consejo (espontáneos) o de la
  autorización (TRA) del oncólogo
• (Se aconseja mínimo 2 años en casos de buen
  pronóstico , tiempo de gt indice de recurrencia (5
  años en estadíos más avanzados)
• ( Pregnancy and breast cancer. Guidelines of
  the Royal College of OG.)

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Embarazo tras cáncer de mama

• Embarazo espontáneo en 30 de casos
• Se tratará en cualquier caso de un
• EMBARAZO DE ALTO RIESGO por
• gt Riesgo de aborto
• gt Riesgo de malformaciones
• gt Riesgo de parto prematuro
• gt Riesgo de RCIU
• gt Riesgo de mortalidad perinatal

• Un no despreciable requerirán TRA

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Preservación Fertilidad
Hombre

• Congelación de semen

Mujer

• Ooforopexia
• Tratamiento médico
• Congelación de embriones
• Cogelación de ovocitos
• Congelación de tejido ovárico

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Preservación Fertilidad
OBJETIVO Criopreservar semen antes de 1º dosis
de QMT.

• Idealmente guardar más de una muestra seminal
• Gestación espontánea NO ANTES DE 6 MESES/1 año
  post-QMT por riesgos de teratogenia
• Todo en función de recuperación de calidad
  espermática

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Preservación Fertilidad
OBJETIVO Alejar los ovarios del campo de
irradiación directa a la RT.

• La fijación a la parte superior de las goteras
  paracólicas
• Vía laparotómica o laparoscópica (anestesia
  general)
• Preserva la función ovárica en un 83-88 de los
  casos.

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Preservación Fertilidad
OBJETIVO Proteger médicamente al ovario del
efecto de la QMT

• AGONISTAS GnRH (disminuye la actividad
  mitótica de las células de la granulosa)
• Continúa siendo controvertido. / Efecto flare
  up
• Faltan RCT

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Tratamiento médico
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Tratamiento médico
Badawy et al, Fertil Steril 2009 91 694-7
Metaanálisis Diferencias en tasas de gestación
y reserva ovárica SI NO
Ben-Aharon et al, 2010
Clowse et al, 2009
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Protección gonadal FUTURO
CISPLATIN
Imatinib GLIVEC
Daño en ADN ovocitario
c-Abl ACTIVACION
P 63- fosforilación
Expresión TAp63
Activación transcripción FACTORES PRO-APOPTOSIS
MUERTE CELULAR
Gonfloni et al. Nature Med 2009
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Imatinib
Gonfloni et al. Nature Med 2009
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Preservación Fertilidad
OBJETIVO Generar/congelar embriones para uso
post-curación

• Requiere pareja o BANCO SEMEN
• Ética Destino embriones si la paciente no
  sobrevive !
• La Ley de reproducción (14/2006 mayo) no lo
  permite

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Preservación Fertilidad
OBJETIVO Congelar ovocitos para uso tras
curación

• Hasta 2006 no era legal en España
• Salto cualitativo VITRIFICACIÓN, que ofrece
  resultados clínicos excepcionales.
• Reproducible y ya existen cientos de RNV.

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(No Transcript)
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Protocolos de congelación
40
20
Ovocitos Embriones
o
0
C
Congelación lenta
-20
Vitrificación
-40
30
60
90
120
150
Time (minutes)
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Criopreservación ovocitos

• Supervivencia del 97
• No diferencias en resultados con ovocitos
  vitrificados y frescos en estos parámetros
• - Tasa de fecundación
• - Calidad embrionaria
• - Tasa de gestación
• - Tasa de aborto

Cobo et al. Fertil Steril, 2007
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Problemas
TIEMPO Algunos cánceres requieren QMT
INMEDIATA Otros como el Ca mama tienen un
margen de 4-6 sem entre la cirugía y el inicio
de la QMT Tiempo suficiente para para obtener
óvulos
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Problemas
Estimulación Ovárica El DMF implica NIVELES
SUPRAFISIOLÓGICOS de E2 OPCIONES - Ciclo
Natural - Aspiración ovocitos inmaduros
No ofrecen una expectativa realista de PF
!!! SOLUCIÓN INHIBIDORES AROMATASA
(Letrozole) Permiten DMF con niveles
fisiológicos de E2
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Letrozole

• Inhibidor de la Aromatasa, 3ª generación.
• Altamente selectivo.
• Disminuye los niveles E2 hasta en un 90.
• Alternativa al Tamoxifeno en Ca de mama.
• Se puede utilizar como inductor de la ovulación,
  sólo o con FSH.
• La dosis más efectiva es 5 mg/día
• Se comercializa como Femara

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Controversia Letrozole
NOVARTIS The drug should not be used in women
who may become pregnant, during pregnancy and/or
while breast-feeding, because there is a
potential risk of harm to the mother and the
fetus, including risk of fetal malformations,
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Letrozole
Comparativa Ciclo natural, monofolicular y con
Letrozol o Tamoxifeno con o sin FSH
Instituto Valenciano de Infertilidad. IVI
Valencia. Hospital Universitario Materno
Infantil. Las Palmas GC. Oktay et al, J Clin
Oncol 2005 234347-4353.
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Estimulación con Letrozole (FEMARA)
Antag-GnRH
FSH 150 IU
Agonista-GnRH
MENSTRUACION
////////
5
10
Letrozole 5 mg/d
Letrozole
12
1
4
8
2
- Antagonistas GnRH con folículos 14 mm. -
Agonista GnRH como inductor ovulación con
folículos de 18-19 mm. - Si el día 3 el E2gt250
pg/ml reiniciar letrozole hasta E2lt50 pg/ml.
Oktay et al, JCEM 2006
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Desde marzo 2007 96 pacientes VITRIFICAN
OVOCITOS antes de recibir QMT (79 con CANCER)
64 .. 15 . 6 .. 3 2
... 20

• Edad media .. 30 8 años
• Media ovo . 9.4 6 / Media MII 7.1 5
• Media E2 .. 262 190 (pg/mL)

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Cuántos ovocitos congelamos?
ACUVIT Tasa acumulada de gestación (TAG)
(Kaplan-Maier survival curves)
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Preservación Función Ovárica

• Congelación de corteza ovárica
• OBJETIVO Preservar función ovárica y fertilidad
  a través del orto-trasplante tras curación de la
  enfermedad

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Criopreservación corteza ovárica

• Los primeros intentos encaminados a la
  conservación y posterior trasplante del tejido
  ovárico remontan a la década de los 50
  (Parkers et al, 1954).
• En 1994, Gosden et al. consiguieron restaurar la
  fertilidad en ovejas tras autotrasplante de
  tejido ovárico criopreservado.
• El descubrimiento de los actuales agentes
  crioprotectores y los avances en el campo de la
  criopreservación (Oktay, 2001), reabrieron el
  interés en la criopreservación del ovario como
  estrategia de PF.

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Criopreservación corteza ovárica
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TRASPLANTE OVÁRICO
Auto-trasplante ORTOTÓPICO

• Es la única opción de conseguir gestación
  natural, de hecho ya se han conseguido RNV.
• Requiere cirugía laparoscópica para el posterior
  reimplante sobre la médula.

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TRASPLANTE OVÁRICO
Auto-trasplante HETEROTÓPICO

• Evitaría la cirugía abdominal en reimplante
• Mayor acceso al tejido ovárico.
• Posibilidad de reimplantar en varios lugares.

• No está claro el mejor lugar heterotópico para
  reimplantar el tejido.
• Se consiguen folículos solo hasta 15mm.
• Escasa experiencia

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TRASPLANTE OVÁRICO
Limitaciones

• Evitar la pérdida masiva de folículos asociada a
  la isquemia del trasplante (supervivencia y
  viabilidad)
• Estrategias quirúrgicas
• Agentes antioxidantes y Gn al huesped
• Agentes pro-angiogénicos en medio cultivo
  (VEGF-A)

Abir R et al. Fertil Steril. 2010 September
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Valor de la FSH tras el trasplante
40
Orto-trasplante corteza ovárica

• Programa VALENCIA Hospital U. Dr. Peset
  (2005)
• Disponible Dptos. Ginegología y Oncología de
  toda España
• N 306 pacientes (2009)
• Edad media 29 años (11-39)
• Sin QMT previa 83
• TRASPLANTES . 7

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Natural
IVF
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RIESGOS del trasplante

• Podemos retransferir células malignas de la
  patología cancerosa inicial al realizar el
  trasplante
• Riesgo alto en LEUCEMIAS
• Posibilidad (1/7) en Sarcoma Ewing
• Seguridad en Enf Hodgkin y en Ca mama

Abir R et al. Hum Reprod. 2010 September
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Trasplante CÉLULAS MALIGNAS
Malignant cells are not found in ovarian cortex
from breast cancer patients undergoing ovarian
cortex cryopreservation. Sánchez-Serrano et
al. Hum Reprod. 2009

• 95 biopsias NEGATIVAS y 5 SOSPECHOSAS que no se
  confirmaron y fueron reclasificadas como
  hiperplasias y deg. apoptóticas

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Exéresis corteza ovárica
45
Trasplante corteza ovárica
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Preservación de la Fertilidad
CRIOPRESERVACIÓN DE CORTEZA OVÁRICA
CRIOPRESERVACIÓNDE OVOCITOS
Ventajas - Resultados demostrados. - Tasa de
éxito similar a ovocitos frescos. -
Reproducible. Limitaciones - Limitado el nº de
ciclos FIV. - No garantiza el embarazo pero TAG
alta. - Necesita tiempo entre cirugía y QMT.
Ventajas - Ciclos limitados a función ovario.
- Recuperación función ovárica - No requiere
tiempo Q-QMT - 1ª opción en niñas Limitaciones
- Resultados aún escasos. - Sigue siendo
Experimental. - CONTRAINDICADA en leucemias
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CONCLUSIONES
Las tasas actuales de supervivencia al cancer
obligan a desarrollar programas de
PF OOFOROPEXIA eficaz en casos de RT La
PROTECCIÓN MÉDICA GONADAL requiere desarrollo La
VITRIFICACION OVOCITARIA es ya una REALIDAD. El
número de ovocitos es un punto importante El
ORTOTRASPLANTE OVÁRICO ha ofrecido ya
RNV. Preserva Fertilidad y función ovárica.
(mujeres jóvenes). El trasplante de ovario es
seguro en casos de Hodgkin y de Ca mama y
CONTRAINDICADO en Leucemias
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(No Transcript)