Immunitй anti-infectieuse Vaccins

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Immunité anti-infectieuseVaccins
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Comprendre quel type de réponse immunitaire
reconnaît et contrôle chaque type dagent
infectieux
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pour prévoir quel type dinfections
opportunistes surviendront dans les altérations
sélectives des différents compartiments de
limmunité (immunodéficiences)
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Défenses de barrière

• Epithelia
• Escalator muco-ciliaire
• Acidité gastrique
• Peptides antibactériens
• Flores commensales

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Infections virales

• Particules virales libres
• Interaction avec un récepteur cellulaire
• Infection cellulaire
• Eventuelle phase de latence
• Expression de protéines virales par la cellule
  infectée
• Synthèse de nouveaux virions et recrutement de
  nouvelles cellules

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Intervention précoce neutralisation des
particules virales libres par des anticorps
neutralisants

• Intervention aux sites dentrée du virus dans
  lorganisme
• Rôle importante mais pas exclusif des IgA
  sécrétoires (il y a des anticorps neutralisants
  dans le sang)

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Anticorps neutralisants

• Plusieurs types de mécanismes
• Antagonisme de récepteurs viraux intervenant
  dans ladhésion aux épithélias ou aux cellules
  cibles
• Activation du complément et lyse des virions
  enveloppés
• Agglutination et opsonisation avec facilitation
  de la phagocytose

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La réponse humorale est généralement inutile lors
dune primo-infection virale le temps
nécessaire à lobtention de titres élevés
danticorps est trop long
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par contre, lobtention dun titre élevé
danticorps spécifiques (par exemple IgA) après
une première infection ou un vaccin peut être
protectrice
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Les défenses antivirales de seconde ligne

• Un médiateur soluble de limmunité naturelle
  les interférons a et -b
• Sécrétion induite dans plusieurs types
  cellulaires par le RNA viral double brin
• Inhibe la synthèse de protéines en favorisant la
  dégradation des mRNA (L-RNAse) et en inactivant
  un facteur dinitiation de la translation (PKR)

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(No Transcript)
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Les défenses antivirales de seconde ligne

• Dès que les premières cellules sont infectées,
  seuls les lymphocytes T cytotoxiques et leurs
  auxiliaires les lymphocytes T CD4 de type Th1,
  peuvent contrôler linfection virale
• Toute cellule infectée exprime des peptides
  viraux présentés par des molécules CMH de classe
  I
• La lyse des cellules infectées interrompt la
  synthèse de nouveaux virion et livre les virions
  déjà synthétisés à laction neutralisante des
  anticorps

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Cinétique de la réponse cytotoxique antivirale

• En cas de primoinfection, les réponses
  cytotoxiques deviennent détectables après 3-4
  jours mais ne culminent quaprès 10 jours

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Mécanismes déchappement des virus

• Antagonisme des effets des interférons-a et -b
• Virus de lhépatite C protéine qui inhibe la
  PKR
• Antagonisme de la présentation des peptides
  viraux par le CMH
• Herpès simplex inhibition des transporteurs de
  peptides (protéines TAP)

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Transport des peptides vers le réticulum
endoplasmique
Transporters associated with antigen processing
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Antagonisme de la présentation des peptides
viraux par le CMH

• Inhibition des transporteurs de peptides
  (protéines TAP) (Herpès simplex)
• inhibition de lexpression des molécules CMH de
  classe I (CMV)
• Inhibition de lexpression des molécules CMH de
  classe II (CMV, rougeole, VIH)

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La parade à la perte dexpression des molécules
CMH I par les cellules infectées
Les cellules natural killer (NK)
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Les récepteurs KIR (Killer Inhibitory Receptors)
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Cinétique de la réponse NK
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Mécanismes déchappement des virus

• Antagonisme des effets des interférons-a et -b
• Antagonisme de la présentation des peptides
  viraux
• Variation antigénique (influenza, rhinovirus,
  VIH)
•  Cest toujours comme la première fois 
• Induction dune synthèse de cytokines
  immunosuppressives pour les réponses cytotoxiques
• VIL-10 (EBV)

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Un exemple le virus influenza
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Influenza

• Le récepteur viral la glycoprotéine HA
  (hémagglutinine) qui se lie à des molécules
  dacide sialique des glycoprotéines et
  glycolipides des cellules de lhôte
• Lors dune réponse secondaire rôle protecteur
  (neutralisant) danticorps dirigés contre HA

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Mais variations antigéniques majeures dinfluenza!

• Deux types de variations
• Antigenic drift (dérive antigénique)
• Accumulation progressive de mutations ponctuelles
  avec modification lente des déterminants de lHA
• Les anticorps neutralisants gardent une certaine
  compétence
• Antigenic shift (changement antigénique)
• Modification totale et subite des déterminants
• Perte de compétence totale et subite des ac
  neutralisants

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Drift et shift
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Infections virales

• Primaires rôle essentiel de limmunité à
  médiation cellulaire (Tc et Th1) pour mettre un
  terme à linfection
• Secondaires dans certains cas, rôle protecteur
  des anticorps neutralisants
• Persistantes rôle essentiel de limmunité à
  médiation cellulaire pour limiter le degré de
  réplication virale (virus de la famille herpès,
  HIV,)

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Infections bactériennes

• Bien distinguer les bactéries purement
  extracellulaires (les plus fréquentes) des
  bactéries qui peuvent  se cacher  à lintérieur
  des cellules

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Infections par des bactéries extracellulaires

• Rôle fondamental des anticorps et des phagocytes
  (polynucléaires neutrophiles et macrophages)
• Pas de rôle significatif des lymphocytes T
  cytotoxiques et des cellules NK

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Infections par des bactéries extracellulaires

• Rôle fondamental des anticorps
• Oui mais ne pas oublier les lymphocytes T CD4
  auxiliaires qui permettent leur commutation
  isotypique et leur maturation daffinité (Th2)

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Anticorps et bactéries extracellulaires
p.ex. diphtérie, tétanos
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Anticorps et bactéries extracellulaires
Essentiellement bactéries Gram-
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Anticorps et bactéries extracellulaires
Lopsonisation est ESSENTIELLE pour la
phagocytose des bactéries qui possèdent des
capsules polysaccharidiques (Pneumocoque,
hemophilus influenzae, méningocoque)
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Bactéries intracellulaires

• Exemple mycobactéries (tuberculose)
• Peu defficacité des anticorps
• Importance de limmunité à médiation cellulaire
• Les systèmes microbicides du macrophage ne sont
  capables de tuer les BK que sil y a eu
  exposition à linterféron-g

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Mycobacterium tuberculosis
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Mycobacterium tuberculosis

• Les souris IFN-g KO meurent après inoculation de
  BCG (bacille tuberculeux atténué)
• Il y a beaucoup dIL-12 dans le liquide pleural
  des patients porteurs de lésions pulmonaires BK

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Une forte réponse de type Th1 est indispensable
pour contrôler une tuberculose
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Parasitoses

• Infection chronique par certains vers
  développement dune réponse de type Th2 avec
  mobilisation des IgE et des éosinophiles (qui
  jouent le rôle de cellules K et exercent un
  phénomène dADCC contre le parasite)

Accroissement important des IgE et des
éosinophiles dans les infestations chroniques par
des vers
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(No Transcript)
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Généralement la réponse de type Th2 permet de
contrôler linfection mais pas déradiquer le
parasite une forte réponse de type Th1 est
requise
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Autre exemple de polarisation Th1/Th2 dans une
réponse anti-parasitaire la leishmaniose
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Leishmania

• Protozoaire qui infecte les macrophages
• Infection expérimentale
• Souris C57BL résistantes à linfection grâce au
  développement dune forte réponse de type Th1
  (particulièrement IFN-g)
• Souris BALB/C développement de hauts titres
  danticorps et décès de lanimal réponse de
  type Th2 inutile qui inhibe le développement de
  la réponse Th1

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Pour de nombreux microorganismes intracellulaires
et pour certains vers, favoriser le développement
dune réponse de type Th2 est peut-être une
stratégie pour échapper à la réponse immunitaire
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Vaccination

• Vaccination immunisation active
• Ne pas confondre immunisation active et
  immunisation passive (transfert danticorps dun
  individu à un autre)

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Vaccins

• Assurer le développement dune mémoire
  immunitaire durable
• Mémoire
• Plus grande fréquence de cellules répondeuses
• Réponse intrinsèquement plus efficace
• B sécrétion danticorps de forte affinité
• T différenciation plus rapide en lymphocytes T
  cytotoxiques (mémoire Th1mémoire CD8 cytotoxique)

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Plusieurs types de vaccins

• Microorganisme entier
• Tué
• Vivant atténué
• Macromolécule (protéine ou polysaccharide)
• Purifiée
• Synthétique

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Les vaccins vivants atténués sont généralement
plus efficaces que les vaccins tués (surtout pour
stimuler une réponse de type Th1)
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mais ils peuvent être dangereux (récupération
dun phénotype virulent, immunodépression de
lhôte)
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Les vaccins particulaires

• Généralement mieux tolérés que les vaccins
  constitués par des microorganismes entiers
  (vivants ou tués)
• Une macromolécule donnée, antigénique pour les
  lymphocytes B ne fournira pas nécessairement de
  bons peptides antigéniques pour les lymphocytes T
• Pas daide adéquate de la réponse humorale
• Pas de réponse à médiation cellulaire

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Vaccins polysaccharidiques

• Certains polysaccharides ont une telle affinité
  pour le BCR quils peuvent activer le lymphocyte
  B en labsence daide des lymphocytes T on
  parle dantigènes thymo-indépendants
• Indépendance totale T-indépendants de type I
• Besoin dune certaine aide non spécifique
  T-indépendants de type II

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Réponse humorale contre antigènes
thymo-indépendants

• Immunopoïèse absente ou de mauvaise qualité
• IgM mais peu dautres sous-classes
• Pas de maturation daffinité
• Pas de mémoire

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Lors dune infection

• Lantigène polysaccharidique est en étroite
  connexion avec des protéines de lagent
  infectieux, des lymphocytes T CD4 seront donc
  stimulés simultanément et à proximité des
  lymphocytes B activés par le polysaccharide
• Cette activation simultanée des CD4 permet une
  certaine immunopoïèse

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Vaccin purement polysaccharidique

• Pas daide des lymphocytes T CD4
• IgM mais pas dautres sous-classes
• Pas de mémoire
• Intérêt à conjuguer le polysaccharide avec une
  protéine pour recruter une aide indirecte des
  lymphocytes T CD4

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Les vaccins polysaccharidiques application
pratique du rôle des lymphocytes T CD4 dans
limmunopoïèse
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Vaccins recombinants

• Plus sûr que la purification
• Moins deffets secondaires
• Plus facile à produire
• Pas plus efficaces que les vaccins particulaires
  purifiés
• Réponses Th1 difficiles à induire
• Parfois problèmes dépitopes conformationnels
  pour réponses humorales

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Vaccins multivalents
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Comment favoriser le développement dune bonne
réponse à médiation cellulaire?
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Favoriser la présentation de lantigène par les
cellules dendritiques (ou des macrophages
activés) et créer localement un climat
cytokinique de type Th1
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Effet de certains adjuvants

• Adjuvant préparation qui administrée en même
  temps quun antigène, accroît la réponse
  immunitaire à ce dernier

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Adjuvants

• Deux types de propriétés
• Physicochimiques augmentent la dispersion de
  lantigène et retardent sa dégradation
• Sels minéraux (hydroxyde dalumine), substances
  tensio-actives (huileuses)
• Immunostimulantes
• Produits de parois microbiennes qui vont stimuler
  les récepteurs de limmunité naturelle sur les
  cellules présentatrices dantigènes

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Adjuvant de Freund

• Incomplet (IFA) agent émulsionnant
• Complet (CFA) agent émulsionnant glycolipides
  extraits de Mycobacterium tuberculosis

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Pour faire une bonne réponse à médiation
cellulaire avec lymphocytes T cytotoxiques

• Il faut des lymphocytes T CD4 de type Th1
• Mais il faut aussi initier la réponse des
  lymphocytes T cytotoxiques en leur présentant
  leur antigène sur des molécules CMH I

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La présentation des antigènes vaccinaux par des
molécules CMH I est impossible avec des vaccins
tués ou particulaires
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Trois solutions possibles

• Vecteurs viraux recombinants
• Liposomes, ISCOMS
• Vaccins DNA

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Vecteurs viraux recombinants
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Liposomes, ISCOMs
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Liposomes, Iscoms
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Une perspective très prometteuse les vaccins DNA

• Induction très efficace des réponses Th1 et Th2
• Réponse plus durable
• Pas de problèmes conformationnels
• Administration plus facile

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(No Transcript)