Paul Clayton Organic Mission 28/5/11

1
21 C ImmunitY Kulcs az immunrendszerhez
Paul Clayton Organic Mission 28/5/11
2
Egészségügyi trendek 1950 óta

• Kórházi fertozések 300 növekedés (Jarvis 01)
• Asztma 250 növekedés 20 év alatt (Upton et al
  2000)
• Gyulladásos bélbetegségek explozív növekedés
  (Noel et al 04)
• I. típusú diabetes lt 15 növekedés 3.4 évente
  (Eurodiab 2000)
• Auto-immun betegségek növekedés 2-3 évente
  (NIH 08)
• Nem dohányzás okozta daganatok 100 növekedés
  (ACNEM 02)
• 
  Higiénia Hipotézis

3
(No Transcript)
4
U.S. CDC Feb 05

• Nagyon sok baktérium válik rezisztenssé a széles
  körben használt antibiotikumokkal szemben
  világszerte.

5
Makrofág olajcseppeket támad és kebelez be
6
Macrophage . Bugs from discgo
Makrofág baktériumokat támad
7
Az éleszto beta glucan szerkezete
b (1-3)-kötésu lánc
(
)
CH
OH
CH
OH
2
2
O
O
O
O
b (1-6) leágazási pont
OH
HO
HO
n
OH
OH
OH
CH
CH
OH
CH
CH
OH
CH
OH
2
2
2
2
2
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
HO
HO
HO
HO
HO
OH
OH
OH
OH
OH
b (1-3)-kötésu gerinc
8
Hatásmechanizmus
Kórokozó
Y
2. Complement (iC3b) hozzákötodik a patogénhez,
chemotaxint bocsát ki
1. Antigén hozzákötodik a patogénhez, aktiválja a
komplementet
iC3b
3. Béta Glükán hozzákötodik a neutrofilhez és
aktiválja
4. Az aktivált neutrofil a komplementhez kötodik
és beindul az ölo mechanizmus
b-G
Neutrofil granulocita
9
Hatásmechanizmus
Y
2. Complement (iC3b) hozzákötodik a patogénhez,
chemotaxint bocsát ki
1. Antigén hozzákötodik a patogénhez, aktiválja a
komplementet
iC3b
3. Béta Glükán hozzákötodik a neutrofilhez és
aktiválja
4. Az aktivált neutrofil a komplementhez kötodik
és beindul az ölo mechanizmus
b-G
Neutrofil granulocita
10
Wellmune WGP egy Anthrax Modellben Prevenció
100
Túlélés
80
60
kontroll


40
20
0
plt0.016

-7
-5
-3
-1
1
3
5
7
9
Fertozés után eltelt napok
Wellmune


Kournikakis, Defence R D, Canada
Anthrax Fertozés
11
Wellmune WGP egy Anthrax Modellben
Prevenció
2 mg/kg Wellmune
100
Túlélés
80
60
Kontroll


40
20
0
plt0.016

-7
-5
-3
-1
1
3
5
7
9
Fertozés után eltelt napok
Wellmune


Kournikakis, Defence R D, Canada
Anthrax Fertozés
12
FDA Fázis II Humán Klinikai Vizsgálat
Poszt-operatív fertozések és a dózisok aránya
Súlyos fertozések gyakorisága -
WGP 3-6 mg/kg
13
Influenza (patkány)
100
 
80
60
Survival


40
20
Kontroll

0
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
A fertozés után eltelt napok
WGP Beta Glucan
plt0.05


10 LD50 Influenza
R. Mandeville, Biophage Pharma Inc.
14
Influenza (patkány)
100
 
80
60
Survival
20 mg/kg WGP 3-6 ß-Glukán


40
20
Kontroll

0
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
A fertozés után eltelt napok
WGP Beta Glucan
plt0.05


10 LD50 Influenza
R. Mandeville, Biophage Pharma Inc.
15
Humán megfázás Study

• Megfázás Study 1
• Egészséges, közösségben élo alanyok
• Kettos vak placebo kontrollált
• Wellmune WGP és placebo 90 napig
• Meghatározták a fertozések számát, súlyosságát, a
  súlyos légzoszervi fertozések (SRI) idotartamát
• Meghatározták az általános egészségi állapotot, a
  betegnapok számát, a tünetekre gyakorolt hatást
• 40 vizsgálati alany
• Feldman et al. Randomized phase II clinical
  trials of Wellmune WGP for immune support during
  cold and flu season. J. Appl. Res. 9 (2009) 2-14

16
Study Összesítés
Humán Megfázás Study
17
Stressz Tanulmány 1 - Életmód Stressz

• 150 Alany ( 50 csoportonként)
• Közepesnél magasabb életmód stressz a
  beválasztási kritérium
• Kettos vak, placebo-kontrollált
• Egy adag /nap (250 mg vagy 500 mg)
• Négy hétig minden reggel
• Egészségügyi kérdoív amely a felso légúti
  tünetekre átfogó egészségi állapotra
  koncentrált
• Hangulati állapotok validált kérdoíve Validated
  Profile of Mood States (POMS) értékelés, 6
  pszichológiai paraméter

18
Stressz Tanulmány - Életmód stressz

• A Wellmune WGP jelentosen lecsökkentette (plt0.05)
  a felso légúti tünetek gyakoriságát
• A Wellmune WGP jelentosen megnövelte (plt0.05) az
  egészségi állapotot az önértékelési kérdoívek
  alapján

19
Cytotoxikus T lymphocyta
daganatsejtet támad
20
Hatásmechanizmus
Daganatsejt
Y
2. A komplement (iC3b) hozzákötodik a
daganatsejthez és chemotaxint bocsát ki
1. Az antitest a daganatsejthez kötodik és
aktiválja a komplementet
iC3b
3. A béta glükán hozzákötodik az immunsejthez
4. Az aktivált immunsejt hozzákapcsolódik a
daganatsejt felszínén kötött komplementhez és
beindul az ölo mechanizmus
b-G
Neutrofil Granulocita
21
Hatásmechanizmus
Y
2. A komplement (iC3b) hozzákötodik a
daganatsejthez és chemotaxint bocsát ki
1. Az antitest a daganatsejthez kötodik és
aktiválja a komplementet
iC3b
3. A béta glükán hozzákötodik az immunsejthez
4. Az aktivált immunsejt hozzákapcsolódik a
daganatsejt felszínén kötött komplementhez és
beindul az ölo mechanizmus
b-G
Neutrofil Granulocita
22
Preklinikai
Felfedezés
Fázis II
Fázis I
Fázis III
Onkológia
Vastagbélrák
Imprime PGG Erbitux Irinotecan
2nd 3rd line metastatic patients
Imprime PGG Erbitux
2nd 3rd line metastatic patients
Imprime PGG Erbitux
Stage 4 metastatic patients with KRAS mutated
tumor
Nem-kissejtes tüdorák
Melanoma
Imprime PGG Avastin
(Mayo Clinic)
2nd 3rd line metastatic patients
Imprime PGG Rituxan Campath
23
Vastagbélrák
Pt 3 Kezdetben
Pt 3 Az 1. ciklus után
24
A daganat térfogata a 3. betegnél
3. beteg Kiindulási állapot
3. beteg Az 1.ciklus után
3. beteg A 2. ciklus után
Imprime PGG Erbitux Colorectal Cancer
A tumor térfogata (cc)
25
A daganat térfogata a 2. betegnél
26
A daganat térfogata a 4. betegnél
4. Beteg Kiindulási állapot
4. beteg Az 1. ciklus végén
Pt 02 Baseline
Pt 02 End of Cycle 1
4. beteg Tumor térfogat (cc)
27
Vastagbélrák Hatékonyság, 4. beteg

• A tumor méretváltozása az ido függvényében
  (tüdoáttétek)

Pt 04 Kiinduló állapot
Pt 04 1. ciklus után
Pt 04 2. ciklus után
Pt 04 4. ciklus után
Pt 04 5. ciklus után
Pt 04 6. ciklus után
Kezelés folyamatban
28
Vastagbélrák Hatékonyság, 4. páciens
Kezelés folyamatban (7. 8. kezelés adatai
folyamatban)
29
Bevezetés a Beta Glucanok szerkezetébe
Bakteriális - lineáris b1,3-glucan
(Curdlan) Gomba- rövid b1,6 láncú b1,3-
glucan (i.e. Schizophyllan) b1,4 fo
láncú b1,3/1,6 elágazásokkal (i.e.
Krestin) Éleszto - hosszú b1,6 elágazódású b1,3-
glucan (WGP) Gabona - lineáris b1,3/ b1,
4-glucan (i.e. zab,árpa,rozs)
lineáris b1,3-glucan b1,6 oldalág
b1,6 oldalágú b1,3-glucan ág b1, 4-glucan
30
Összehasonlító vizsgálat
A WGP 3-6 sokkal hatásosabb más immunmodulánsoknál
J. Yan, James Graham Brown Cancer Center,
University of Louisville. 2006
31
Macrophages
32
Norwegian Institute of National Health, Oslo
Microbes Allergens
33
Norwegian Institute of National Health, Oslo
Microbes Allergens
34
Norwegian Institute of National Health, Oslo
Microbes Allergens
35
Parlagfu allergia vizsgálat

• Placebo-kontrollált, kettos vak
• Validált Rhinoconjunctivitis kérdoív
• IgE immun biomarker monitorozva
• 4 hétig placebo vagy 250 mg Wellmune WGP
  szept./okt. amikor magas a parlagfu pollen
  koncentrációja
• 48 vizsgálati alany, 24 placebo, 24 Wellmune WGP
• (31 no, 17 férfi 39 13 éves tartományban)

A kísérleti biológia 2011. áprilisi számában
bemutatva Publikációja folyamatban.
36
Parlagfu allergia vizsgálat


plt0.05
37
Parlagfu allergia vizsgálat


plt0.05
38
Wellmune ? 21 C ImmunitY
39
Wellmune ? 21 C ImmunitY
40
Wellmune ? 21 C ImmunitY
41
Wellmune ? 21 C ImmunitY
42
OLEUROPEIN

• Stabilizálja a hízósejtek membránját
• Blokkolja a COX-1, COX-2 enzimeket
• Blokkolja a LIPOX-5, LIPOX-8 enzimeket
• Blokkolja a MMP enzimeket
• Eros gyulladásgátló hatású
• Járulékos anti-allergiás hatású

43
Természetes nem sejtes immunitás

• Bakteriocinek, anti-adhezinek, bakteriális sink?
• Enzimek lizozim, laktoperoxidáz (LPO)
• LPO szubsztrátok H2O2, tiocianát, jodidok
• ? HOSCN- hypo-jodid
• Az 1 2 kettos oxidázokkal muködik együtt,
  amelyek mérheto mennyiségu H2O2-t termelnek (Rada
  Leto 08)
• CFTR Cl- csatorna (Pedemonte et al 07)

44
LPO - mikróba ölo mechanizmusok

• Gátolja a bakteriális glikolízist
• Gátolja a bakteriális NADH/NADPH függo biokémiai
  reakciókat (Reiter Perraudin 91)
• Oxidálja a mikrobiális szulfhidril csoportokat
  (Thomas Aune 78)

45
Mikróbaölo hatás

•     Escherichia coli (10)
  Wolinella recta    Yersinia enterocolitica (4)
  Enterobacter cloacae (12)   
  Klebsiella pneumoniae (13) Capnocytophaga
  ochracea     Klebsiella oxytoca (10)
  Campylobacter jejeuni (14)    Streptococcus
  agalactiae Aeronomas hydrophilia
  (8)    Streptococcus mutans (6)
  Pseudomonas aeruginosa (6)    Staphylococcus
  Aureus Selenomonuas sputigena    
  Salmonella species (12)     Shigella sonnei
  (15) Herpes simplex virus   
  Listeria monocytogenes HIV    
  Acinetobacter species (40) Respiratory
  syncytial virus    Neisseria species (20)    
  Haemophilus influenzae (20) Candida albicans

46
Étrendi változás ?
immungyengeség?

• SCN glucosinolat-okból ciántartalmú
  glikozidokból
• 1950 óta Angliában a friss zöldségek fogysztása
  24-kal csökkent (Hinton 08)
• A népesség jódbevitele lecsökkent (Li et al 06)
• LPO egy vastartalmú enzim alacsony vasbevitel /
  hiány gyakori

47
Klinikai vizsgálat köztes
eredmények

• Stabilizált LPO-t használtak in vitro
• Multicentrikus, kb. 450 beteg
• Elozetes gyógyulási arány gt 90
• A HOSCN molekulasúlya 74
• Farmakokinetikai alkalmazási lehetoségek
• Terápiás alkalmazási lehetoségek
• orphan drug státuszt nyert 2009-ben

48
Kutatási modell - Együttmuködés