Metabolismo de Nucle

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Metabolismo de Nucleótidos

• Profesor Dr Marcelo O. Lucentini
• Aux.doc. Eva Bilbao

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Bases Principales
Púricas Adenina

Guanina Pirimídicas
Citosina
Timina
Uracilo
3
Otras bases
del catabolismo de las bases púricas
Hipoxantina Xantina Ácido úrico último
catabolito excretado por orina
De la síntesis de las bases pirimidicas
Ácido orótico
vegetales
de té ------ teofilina de café --- cafeína de
cacao -- teobromina
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Bases sintéticas para farmacología

• Ejemplos
• 5-yodo-2-desoxiuridina(análogo de timidina)
• 
  queratitis hepática
• 5-fluorouracilo (análogo de timina)
• 
  infecciones virales y cancer
• 6-mercaptopurina
• usados en
  trasplantes de órganos
• Alopurinol (análogo de purinas)
• 
  hiperuricemia y gota

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Funciones

• Monómeros de ADN y ARN
• ATP transporte y fuente de alta energía
• AMPc y GMPc señales reguladoras 2mensaj.
• Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP
• Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos
• Intermediarios de alta E
• metabolismo de HdeCUDP-glu y UDP-gal
• síntesis de lípidosCDP-acilglicerol
  

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Digestión
Ingesta Nucleoproteínas
enzimas proteolíticas pancreáticas
ácidos nucleicos ribonucleasas y
desoxirribonucleasas
mononucleótidos
nucleotidasas y fosfatasas
nucleósidos fosforilasa
intestinal
absorción bases púricas o
pirimídicas se catabolizan casi totalmente sin
usar

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Activación de la Ribosa-5-fosfato
-O OP O CH2 O H ATP
AMP -O H H OH
PRPP sintetasa Ribosa-5- HO OH
Fosfato
-O O
OP O CH2 H O O
-O
O P O P O-
H H O-
O- 5 fosforribosil 1-pirofosfato
HO OH
precursor de la síntesis de bases

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Biosíntesis de Nucleótidos de purina
síntesis de novo Vias
Costo energético alto
de recuperación
Costo energético bajo
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Biosíntesis de Nucleótidos de purina
De novo Procedencia de cada átomo
CO2 respiratorio
Aspartato C6 C5 N7
Glicina N1

C8 C2

N5, N10-Meteniltetra
N3 C4 N 9
hidrofolato N10-Formiltetra

ribosa-P
hidrofolato Amida de la glutamina
IMP
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Biosíntesis de Nucleótidos de purina
1 paso limitante Glutamina
N9 del imidazol 2paso Glicina
C4 , C5 y N7 del imidazol 3paso
Tetrahidrofolato C8 del
imidazol 4 paso Glutamina N3
del fenol 5 paso Cierre del anillo imidazol

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Biosíntesis de Nucleótidos de purina
6 paso CO2 C6
del fenol 7 paso Aspartato
N1 del fenol 8 paso Liberación de
fumarato 9 paso Tetrahidrofolato
C2 del fenol 10 paso Cierre del fenol
IMP
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Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Síntesis de AMP a partir de IMP
Ácido inosínico (IMP) GTP
GDP Pi Aspartato Ácido
Adenilosuccínico
Ácido Fumárico
Ácido Adenílico (AMP)
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Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Síntesis de GMP a partir de IMP
Ácido Inosínico (IMP) NAD H2O
NADH
Ácido Xantílico H2O ATP Glutamina
(o NH3) AMP
P Pi Glutamato Ácido
Guanílico (GMP)
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Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Gasto energético de novo 7 ATP
síntesis del PRPP 2 ATP 2 paso
1 ATP 4 paso
1 ATP 5 paso 1 ATP 7
paso 1 ATP síntesis de AMP o
GMP 1 ATP
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Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Gasto energético de recuperación 2 ATP De la
síntesis de PRPP 90 de las purinas libres
son Recuperadas y recicladas
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Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Vías de recuperación

HGPRTasa Guanina PRPP GMP P
Pi
HGPRTasa Hipoxantina PRPP IMP
P Pi
APRTasa Adenosina PRPP
AMP P Pi
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Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Síndrome de Lesch Nyhan
HGPRTasa
PRPP IMP y GMP
síntesis de novo
Hiperuricemia
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Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Síndrome de Lesch Nyhan

• Síntomas Neurológicos
• Espasticidad
• Retardo mental
• Automutilación
• Muerte por falla renal por depósitos
• de urato monosódico

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Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Formación de di y tri- fosfatos
GMP ATP GDP ADP GDP ATP
GTP ADP AMP ATP ADP ADP
20
Catabolismo de bases púricas
1º paso Adenosina
NH2 N N

adenosina
deaminasa H

N N
H2O NH3
Ribosa
O
N HN


Inosina H
N N

Ribosa
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Catabolismo de bases púricas
2 paso P Ribosa-1-P
Hipoxantina
O
HN
N Inosina nucleósido
de purina
Fosforilasa N
NH

22
Catabolismo de bases púricas
3 paso H2O O2 H2O2
xantina
O
N Hipoxantina HN

xantina

oxidasa O
NH
NH
23
Catabolismo de bases púricas
1 paso guanosina
O HN N
nucleósido de purina

fosforilasa H2N N
N
P Ribosa-1-P

Ribosa
O
HN
N
guanina H2N
N
NH
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Catabolismo de bases púricas
2 paso H3N
xantina
O
HN
N guanina guanasa
O
H N NH


25
Catabolismo de bases púricas
Último paso ambas bases xantina
H2O O2 H2O2
ácido úrico
O
HN HN

O xantina
O oxidasa
H N NH


Orina

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Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
síntesis de novo Vias
Costo energético alto
de recuperación
Costo energético bajo
27
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
N de la glutamina C4
N3 C5
del carbamilo
del ácido C del CO2
C2 C6 aspártico
N1
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Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
De novo
1 paso Glutamina CO2 2 ATP
Carbamoil P 2 paso limitante Carbamoil P
Aspartato N carbamoil

aspartato 3 paso Cierre del anillo fenol
Dihidroorotato
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Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
4 paso oxidación Dihidroorotato NAD
Orotato NADH H 5 paso adición de la
ribosa Orotato PRPP Orotidina
5monofosfato
(OMP) 6 paso
descarboxilación OMP Uridina
5monofosfato CO2
UMP
30
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Aciduría Orótica
orotato
fosforribosil ácido orótico
transferasa
OMP orotidilato descarboxilas
a OMP

UMP

31
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Aciduría Orótica

• Síntesis de ADN, dificultades en tejidos de
  rápida proliferación como hematopoyéticos
  Anemia
• de cristales de ácido órótico en la orina,
  color naranja
• Tratamiento con uridina en forma oral

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Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Formación de di y tri- fosfatos
UMP ATP UDP ADP UDP
ATP UTP ADP
33
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Formación de CTP
UTP Glutamina
O ATP
HN2
CTPsintetasa O

CTP N
NH2
R 5 P P P N


O N
R 5 P P -P
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Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Gasto energético de novo
4 ATP
Síntesis de PRPP 2 ATP 1
paso síntesis de UTP 2 ATP
35
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
De recuperación
Pirimidina fosforribosil transferasa Orotato
PRPP OMP P Pi Uracilo PRPP
UMP P Pi Timina PRPP
TMP P Pi
36
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Gasto energético de recuperación
2 ATP
Síntesis de PRPP 2 ATP
37
Catabolismo de bases pirimídicas
1 paso
2 paso
Citosina NH3
NH2 ½ O2
NADPH H N
H Uracilo
O
NADP H
HN H O NH
Dihidrouracilo
O H O
NH
HN H

H
H

O H

NH
38
Catabolismo de bases pirimídicas
3 paso
COO-
H2N CH2 Dihidrouracilo
C CH2
H2O O NH
4 paso
ß-Ureidopropionato

(N-carbamil- ß-alanina)

H2O ß-alanina
H3N-CH2-CH2-COO-
O2
CH3-COO- CO2 NH3
39
Catabolismo de bases pirimídicas
1paso O
NADPH H CH3
H N
NADP O
O CH3 NH
HN H
ß-Ureido Timina H
isobutirato
O H COO-
CH2 2paso NH
H2N C
Dihidrotimina H2O
H
C
CH2
O NH




40
Catabolismo de bases pirimídicas
3paso
ß-Ureidoisobutirato H2O
H3N - CH2 CH
COO- CO2 NH3
CH2
ß-Aminoisobutírico
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Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos
ADP
dADP GDP
dGDP CDP
dCDP Ribonucleótido
reductasa Tiorredoxina
Tiorredoxina Reducida

Oxidada Tiorredoxina reductasa NADP
NADPH
42
Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos
Formación de TMP
dUDP dUMP
timidilato

sintetasa

N5-N10-metilen
H4-folato dTMP
H2-folato
O
HN
CH dihidrofolato N5-N10-metilen
reductasa
H4-folato O N

dR 5-P
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Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos
Metotrexato inhibidor de la dihidrofolato
reductasa N5-N10-metilen
H4-folato formación de dTMP
síntesis de ADN Terapia de cancer