L’origine du Cancer

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Lorigine du Cancer

• Docteur Jean-Philippe SPANO

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La Cancérogénèse

• Un tissu sain est le résultat de la
  juxta-position dun grand nombre de cellules
  identiques
• A chaque instant, le nombre de cellules qui
  naissent le nombre de cellules qui meurent
• Un gramme de tissu 109 cellules
• Lorganisme 6 x 1013 cellules

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• La naissance d un cancer événement rare
• Un individu sur 3 aura un cancer
• Population de cellules issues d une cellule mère
  originelle
• Rupture de l équilibre perte de lautocontrôle
  cellulaire

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Caractéristiques dune cellule cancéreuse

• Limmortalité
• Lautonomisation (division cellulaire)
• Linfiltration - migration

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Limmortalisation

• Capacité indéfinie de prolifération
• Réactivation de la télomérase
• Rôle de certains virus (HPV, EBV)
• Accumulation danomalies génomiques

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Lautonomisation (de la division cellulaire)

• Perte de léquilibre entre les molécules
  institutrices et stimulatrices
• Rôle des oncogènes

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Linfiltration - migration

• Perte de linhibition de contact
• Envahissement des tissus voisins (sécrétion de
  protéases, métastases, néoangiogénèse)

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Immunologie et Cancers

• La théorie de la surveillance immunitaire est
  controversée pour les cancers
• Incidence accrue de cancers aux âges extrêmes de
  la vie
• Haute incidence de cancers chez les sujets
  immuno-déprimés
• L exemple du sida en est la démonstration.

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Immunologie et Cancers

• Notion de guérisons spontanées observées pour
  diverses localisations tumorales,
• Infiltration lymphocytaires des tumeurs,
• Tentatives d immunothérapie (dérivés bactériens
  (BCG), des lymphokines, immunomodulateurs (IL2,
  IFN),
• Activation et prolifération des lymphocytes
  tueurs induits par lIL2 (ex dans les
  lymphomes)
• Chez l animal
• incidence élevée chez les souris sans système
  immunitaire
• guérison de souris par limmunothérapie.

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Immunologie et Cancers

• Profil antigénique des cellules tumorales
• Expression dun antigène nouveau
• Mutation d une protéine normale (récepteur de
  facteur de croissance)
• Expression dun antigène présent dans la vie
  fœtale (ACE, ?FP)
• Perte de lexpression d un ag (HLA, qui ne
  permet plus la reconnaissance par les cellules
  tumorales)
• Néo-oncogènes codés par un virus oncogène (EBV et
  Burkitt).

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Le multi-hit-multi-step oula progression par
étapes

• L initiation
• phénomène irréversible
• mutations de gènes impliqués dans la croissance
  ou la différenciation (ex mutation du
  proto-oncogènes Ha-ras)
• rôle des carcinogènes
• infection par un onco-virus introduction
  directe dans le génome de la cellule d un
  oncogène déjà activé.

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La Promotion et la Progression

• Après linitiation par des carcinogènes, cest le
  rôle des promoteurs
• Les promoteurs tumoraux agissent comme des
  activateurs géniques ? expression phénotypique
  des modifications génotypiques
• Les agents génotoxiques (cassures dADN/?
  radicaux libres) accélèrent la progression
• Les aberrations chromosomiques et l aneuploïdie
• Pertes danti-oncogènes ? transformation maligne

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Mode d action des cancérogènes Les virus
oncogènes

• On peut distinguer 3 grandes stratégies
• Protéines virales transformates cas des virus à
  ADN
• Protéines transformates virales d origine
  cellulaire (oncogènes rétroviraux)
• Mutagénèse insertionnelle (rétrovirus)
• Le pouvoir oncogène est dépendant de lhôte.

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Les virus oncogènes à ADN

• Le génome de ces virus contient des gènes dont le
  produit est directement oncogène.
• Les protéines virales peuvent
• intervenir dans la réplication de lADN
• être répresseur transcriptionnel
• activateurs de lexpression des gènes cellulaires
• avoir des propriétés biochimiques et
  enzymologiques (phosphorylations multiples)
• liaison avec dautres protéines de la cellule
  comme la p53 (ex antigène T, E1A, E6, E7)

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Principaux virus oncogènes à ADN
Herpès virus
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Principaux virus oncogènes à ADN
Adénovirus
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Principaux virus oncogènes à ADN
Papillomavirus
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Principaux virus oncogènes à ADN
Hépadnavirus
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Les rétrovirus oncogènes
Ils peuvent produire différents types de maladies

• Cancers ou leucémies
• Maladies auto-immunes
• Maladies dégénératives
• Maladies du système immunitaire (déficit
  immunitaire)
• 3 sous-familles
• oncovirus
• spumavirus
• lentivirus

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Les rétrovirus oncogènes
Le mécanisme de transformation ou transduction

• Recombinaison génétique rapprochement des
  séquences virales et cellulaires (ou d autres
  séquences virales)
• Coexpression et co-empaquetage du génome viral
  complet et de l information réarrangée
• Recombinaison entre ces deux informations au
  cours du cycle viral suivant
• mutation
• délétion
• réarrangement

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Les rétrovirus oncogènes
Le génome viral comprend

• Une transcriptase inverse
• une Rnase
• une protéase
• une intégrase
• les protéines de structure (nucléocapside, ag de
  surface du virion)
• les long terminal repeat ou LTR (promoteur,
  activateur de transcription TATA box)

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Les rétrovirus oncogènes
Physiopathologie

• Intégration de la forme provirale au sein du
  génome cellulaire
• Insertion aléatoire ? mutagènes potentiels
  puissants
• Dysrégulation de l expression des gènes
  cellulaires
• Insertion de gènes intervenant dans la
  physiologie cellulaire.
• Insertion de proto-oncogènes
  (notion doncogène viral).

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Les rétrovirus oncogènesLes oncogènes rétroviraux

• ? Les facteurs de croissance
• le prototype oncogène v-sis du sarcome simien
  (SSV)
• l équivalent cellulaire code pour la chaîne ? du
  PDGF
• produit viral fusion entre env et séquence
  c-sis
• effet mutagène et multiplication cellulaire
• (cellules du mésenchyme, cellules gliales)

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Les rétrovirus oncogènes

• Les récepteurs transmembranaires (RTM) de
  facteurs de croissance
• protéines semblables aux récepteurs de facteurs
  de croissance (à fonction tyrosine kinase)
• activation de la fonction kinase
• phosphorylation de protéines cellulaires,
  d autres RTM
• signal mitotique.
• (Ex oncogène mpl codant pour 1 RTM de facteur
  de croissance hématopoïétique MPLV ? leucémies
  chez la souris)

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Les rétrovirus oncogènes

• Les protéines Ras (ou p21) impliquées dans
  lorigine de plusieurs tumeurs de par
• lactivation de la transcription de certains
  gènes
• mécanismes de signalisation intra-cellulaire
  reliés à la PKC et à dautres voies métaboliques
• Les protéines kinases non transmembranaires
• (ex ? scc)
• situés à la face interne de la membrane
  cytoplasmique
• fonction enzymatique type tyrosine kinase

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Les rétrovirus oncogènes

• Les protéines nucléaires
• le produit de transduction est localisé dans le
  noyau des cellules
• (ex le virus de l érythroblastose aviaire
  contenant l oncogène v-erbA associé à erbB,
  version activée et tronquée du récepteur de
  l EGF)
• certaines de ces protéines nucléaires sont des
  facteurs de transcription directs ou indirects
• quelques ex. jun, myc, myb

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Les rétrovirus oncogènesMutagénèse
insertionnelle et Mécanismes de l activation

• La promotion d aval
• intégration du rétrovirus en position 5  du gène
  cellulaire et dans la même orientation
• le promoteur cellulaire est remplacé par le
  promoteur viral (LTR)
• Activation transcriptionnelle
• les séquences activatrices présentes au sein du
  LTR (ou du génome viral)
• Augmentation de l expression des gènes
• le virus peut être intégré soit en 5 du
  promoteur soit en 3 du gène, soit au sein dun
  intron

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Les rétrovirus oncogènesMutagénèse
insertionnelle et Mécanismes de l activation (2)

• Elimination de séquences régulatrices du gène
  cellulaire
• intégration dans la région 3 , non traduite du
  gène cellulaire
• si même orientation que le gène ? augmentation du
  niveau de transcription (par les séquences
  activatrices de la LTR) (ex lymphome T des
  souris)
• Interaction à distance (ex ? de l expression
  du gène c-myc)
• Modification qualitative de la structure de la
  protéine
• Inactivation d anti-oncogènes

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Schématisation de la transmission dun ordre de
division à lintérieur dune cellule
Système (facteur de croissance)
Récepteur membranaire du signal
Système de transmission du signal de la membrane
au noyau


frein
Division Différenciation Apoptose (mort)
m-ARN
m-ARN
frein
noyau
Stimulation mitogène
Proto-oncogène
chromosome
chromosome
Oncogène
Anti-oncogène
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Principales étapes de lévolution dune cellule
normale vers une cellule cancéreuse
initiation
promotion
progression
métastase
Dommage à lADN/mutation ponctuelle
hyperplasie / selection clonale / instabilité
génétique ? invasion
agents génotoxiques radiations virus
cytokines facteurs de croissance hormones
amplification de gènes perte
dhétérozygotie activation d oncogènes perte
de gènes suppresseurs de tumeurs réarrangements
chromosomiques expression de nouveaux gènes
(protéines du cytosquelette ou d adhérence
cellulaire)
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? ?? ????
? ?? ????
? ?? ????
?
?
?
Cancer in situ
Carcinoïde
Cancer bronchique à petites cellules
? ?? ???
Tumeurs bénignes Gen(S)
Cellules normales Gen(S)
Tumeurs malignes Gen(S)
?
Cancer du testicule
Cancer de la vessie
squirrhe
? ?? ????
Cancer du colon
? ?? ????
?
?
?
?

?
I- ? I
C- C
?
?
M- ? M
R- ? R
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Angiogénèse

• La place primordiale de la néo-angiogénèse repose
  sur les travaux de J. Folkman
• La néo-angiogénèse physiologique repose sur un
  équilibre entre des molécules pro et
  anti-angiogéniques
• La néo-angiogénèse tumorale résulte
• ? facteurs angiogéniques par le stroma tumoral
• recrutement des cellules impliquées.

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Angiogénèse

• Facteurs angiogéniques
• Fibroblast Growth Factor (? FGF)
• Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
• Inhibiteurs de l angiogénèse
• Inhibiteurs des MMP
• Anticorps anti-récepteurs FlK-1
• Platelet-Factor 4
• Thrombospondine-1
• Angiostatine / Endostatine
• TNP470 / IL12

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Angiogénèse - Angiogenic Switch

• Passage du phénotype non angiogénique au
  phénotype angiogénique
• une 1ère phase pré-angiogénique dormante
  (lt1mm)
• une 2ème phase angiogénique croissance
  exponentielle
• l angiostatine serait le facteur responsable de
  cette balance-angiogénique
• les applications thérapeutiques reposent sur les
  molécules inhibitrices (angiostatine,
  fumagilline, endostatine)

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Radiations ionisantes

• Les principaux cancers décrits
• les leucémies radio-induites (effet-dose)
• les cancers du sein
• les cancers de la thyroïde (effet-dose)
• les sarcomes osseux
• les cancers broncho-pulmonaires
• (ex les mineurs exposés au Radon)

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Radiations ionisantes

• Les lésions directes ou indirectes via la génèse
  de radicaux libres
• Altérations des bases
• Destruction du désoxyribose
• Rupture simple brin
• Rupture double brin

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Radiations ionisantes

• Pontages intra-brin, inter-brins et ADN-protéine
• Modification des propriétés biophysiques des
  systèmes membranaires
• Interactions avec le cytosquelette.

38
Facteurs de croissance cellulaire et Cancers
39
(No Transcript)
40
CONCLUSION

• Le nombre de cancers augmente avec lâge
• Existence dune période de latence entre
  exposition au cancérogène et le cancer toujours
  longue
• TROIS étapes prouvées expérimentalement
• initiation
• promotion
• progression