FISIOLOGIA DE LA PROSTAGLANDINAS

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FISIOLOGIA DE LA PROSTAGLANDINAS

• Y SU RELACION CON EL DOLOR Y LA INFLAMACION

DR. LUIS ALFONSO JUAREZ PAIZ FARMACOLOGIA
CLINICA FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS USAC
GUATEMALA
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HISTORIA

• 1930 Kurzok y Lieb reportan que el semen humano
  produce relajación en segmentos uterinos
• 1933 Ulf y Von Euler descubre que estos efectos
  son por sustancias contenidas en el líquido
  seminal producido por la prostata humana

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HISTORIA

• 1960 Bergstrom logró cristalizar las
  prostaglandinas PGE y PGF.
• 1961 Samuelsson investiga estas sustancias y
  esclarece como se sintetizan y su metabolismo
• 1965 Se logra aislar la medulina de la medula
  renal del conejo, identificada hoy en día como la
  PGA

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HISTORIA

• 1971, Sir John Vane publicaba que el ácido
  acetilsalicílico acetilaba e inhibía de forma
  irreversible la enzima ciclooxigenasa (COX).
• 1973 Vane Descubre la prostaciclina y sus
  efectos biológicos.
• 1988 , Needelman et al publicaron una regulación
  positiva transcripcional dependiente de IL-1 de
  COX en cultivos de fibroblastos dérmicos.

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HISTORIA

• 1992 tuvo lugar una mayor conmoción con la
  clonación molecular y la caracterización de la
  isoforma COX previamente desconocida, denominada
  COX-2.
• Hoy en día sabemos que las prostaglandinas se
  encuentran en todo los tejidos y líquidos
  biológicos de los mamíferos, exceptuando los
  eritrocitos.

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PROSTAGLANDINAS

• Son moduladores cruciales de diversas condiciones
  fisiológicas y patofisiológicas
• Inflamación, dolor, regulación inmune, cáncer,
  artritis, etc.
• Se sintetizan a partir de ácidos grasos
  monocarboxilicos insaturados de 20 carbonos

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PROSTAGLANDINAS

• En el hombre el precursor más importante de las
  prostaglandinas es el ácido araquidónico, el cual
  se forma del ácido linoléico.
• El metabolismo del ácido araquidónico se realiza
  por un complejo enzimático llamado PG sintetasa

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PROSTAGLANDINAS

• El complejo PG sintetasa comprende
• 1. Peroxidasa
• 2. Ciclooxigenasa
• 3. Isomerasa
• 4. Tromboxano sintetasa
• 5. Enzimas desdobladoras

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PROSTAGLANDINAS

• Ciclooxigenasa (COX) es la enzima limitante en la
  síntesis de las prostaglandinas
• Tres isoformas de esta enzima se han identificado
• COX 1 COX 2 COX 3

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PROSTAGLANDINAS

• Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1)
• Expresada constitutivamente en la mayoría de
  tejidos y la encargada de sintetizar
  prostaglandinas de función fisiológica
  Homeostasis vascular, protección de la mucosa
  gástrica y mantenimiento de la integridad renal

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PROSTAGLANDINAS

• Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2)
• En contraste con la COX 1 esta es apenas
  detectable en condiciones fisiológicas
• Su expresión está regulada por estímulos pro
  inflamatorios factores de crecimiento, mitogenos
  y en condiciones donde hay notable inflamación
• Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)

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(No Transcript)
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Prostaglandinas
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA
FOSFATIDIL INOSITOL
FOSFATIDIL COLINA
Fosfolipasa C Gliceridolipasas
Fosfolipasa A2
PGE Isomerasa
PGF sintetasa
PGI sintetasa
TromboxanoSintetasa
TXA2
PGI2
PGF2a
PGE2
Las más involucradas en los procesos
inflamatorios son PGE2 y PGI2, al
producirvasodilatación y aumento de las
permeabilidad vascular ( calor, rubor y edema) y
al sensibilizar a los nociceptores periféricos.
Adaptado de The Coxibs, selective inhibitors od
cyclooxygenase-2,Fitzgerald G. and Patrono. N Eng
L Med. Vol 345,No 6, August 9 2001
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PROSTAGLANDINAS

• Secreción de las prostaglandinas
• Múltiples estímulos
• Estímulo neural Norepinefrina
• Hipoxemia Angiotensina II
• Serotonina Bradicininas
• Acetilcolina
• Histamina

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PROSTAGLANDINAS

• MECANISMO DE ACCION
• La acción de las prostaglandinas no es
  específica, ya que una misma prostaglandina puede
  estimular determinadas funciones e inhibir otras
• Esta relacionada con cambios en el AMP cíclico

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PROSTAGLANDINAS

• MECANISMO DE ACCION
• La misma prostaglandina puede estimular la
  adenilciclasa y en otro es capaz de inhibirla
• La intensidad de la acción es diferente en cada
  prostaglandina
• Las prostaglandinas son mediadoras de la
  transmisión del mensaje de hormonas tróficas como
  la LH TSH y ACTH

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PROSTAGLANDINAS

• Sistema de receptores de Prostanoides
• Existen varios receptores de prostaglandinas, la
  mayoría ligados a la Proteína G
• - Receptor de prostaglandina D (DP)
• - Receptor de prostaglandina E (EP 1 al 4)
• - Receptor de prostaglandina I (IP)
• - Receptor de Tromboxanos (TP TXA 2R)
• - Receptor de Prostaglandina F (FP)
• Otros como el 15d-PGJ 2 y PPAR

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PROSTAGLANDINAS

• Acciones fisiológicas a nivel renal
• El riñón tiene en determinadas circunstancias un
  efecto protector en contra desarrollo de
  Hipertensión Arterial y que reside en las
  prostaglandinas
• Las prostaglandinas más importantes de la
  fisiología renal son PGF2 alfa, PGE2 PGA2
• Recientemente PGI2 (prostaciclina) y TXA2

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PROSTAGLANDINAS

• La administración exógena de PGE, PGA, PGG2 y
  PGD2 produce vasodilatación intrarrenal, aumento
  del flujo renal y natriuresis
• La importancia fisiológica de las Prostaglandinas
  en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal
  permanente es muy discutida.

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PROSTAGLANDINAS

• Prostaglandinas y protección gástrica
• El efecto citoprotector de las Prostaglandinas
  en el estómago es consecuencia probablemente de
  la combinación de diferentes acciones a este
  nivel. PGE 2

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PROSTAGLANDINAS

• Este efecto citoprotector es independiente de su
  capacidad para inhibir el ácido e
  incluyeIncremento de la secreción de
  mocoIncremento de producción de
  bicarbonatoEstimulan la síntesis de fosfolípidos
  de membranaEstimulan la reparación
  celularEstimulan transporte activoAumentan el
  flujo sanguíneo mucosoDisminución de la
  secreción ácidaPrevención de la ruptura de la
  barrera mucosa

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PROSTAGLANDINAS

• Funciones fisiologicas aparato reproductor
• Las prostaglandinas más activas en el sistema
  reproductor femenino son la PGE y las PGF
• Intervienen en el proceso de maduración
  folicular y la ovulación. Aumenta el estradiol y
  disminuye la progesterona
• La PGF2 desempeña un papel importante en el
  proceso del parto

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PROSTAGLANDINAS

• Inhibe la secreción de progesterona
• Sensibiliza la fibra muscular uterina a la acción
  de la oxitocina
• Probablemente disminuye el flujo de sangre a la
  placenta
• En la clínica se usa la PGF para inducir el parto
  con buenos resultados

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PROSTAGLANDINAS

• Hay evidencia acumulada que las prostaglandinas
  desempeñan un papel importante como mediador de
  inflamación , fiebre y dolor
• La respuesta febril está dada por la PGE2 a
  través de un receptor llamado EP3
• Demostrado en un estudio hecho en Japón por
  Naruyima

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PROSTAGLANDINAS

• Inflamación
• La PGE 2 es la principal prostaglandina producida
  por la mayoría de células.
• Estudios In vivo han demostrado que los
  inhibidores de COX 2 reducen más profundamente la
  síntesis de la PGE 2 que de otras
  prostaglandinas.
• La PGE 2 es la prostaglandina que más contribuye
  a la inflamación

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PROSTAGLANDINAS

• Prostaglandinas y dolor
• Durante la inflamación citocinas como la
  interleuquina 1b (IL 1b) y el factor de necrosis
  tumoral (TNFa) entre otros, estimulan la
  expresión de la COX 2 y la síntesis de PGE 2 y
  PGI 2.
• Participan de manera importante en la
  sensibilización de terminaciones nociceptivas

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PROSTAGLANDINAS

• La PGE 2 ha demostrado ser la prostaglandina mas
  importante en la hiperalgesia mecánica
• Esto mediado a través del receptor EP 1
• LA PGI 2 con importancia similar a la PGE 2 en la
  señalización de los estímulos de dolor, es
  rápidamente producida en situaciones de lesión
  tisular.

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PROSTAGLANDINAS

• Funciones fisiológicas a nivel del sistema
  nervioso central
• Adquisición de Memoria
• Sueño
• Fiebre
• Dolor
• Relación con patologías neurológicas
• Alzheimer, Parkinson, ELA Familiar

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PROSTAGLANDINAS

• IMPLICACIONES CLINICAS
• Una hipótesis muy difundida es que el efecto
  terapéutico de los AINES es por la inhibición de
  la COX 2 y los efectos adversos por la inhibición
  de la COX 1
• Con el descubrimiento de las 2 isoformas de COX
  están emergiendo datos acerca de su papel
  fisiológico y patológico

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Blancos de Acción de las PG
ácido araquidónico
COX-1 constitutiva
COX-2 inducible
Prostaglandinas
Prostaglandinas
Riñón
Hemostasis
Protección de la mucosa gástrica
Dolor, inflamación y fiebre
Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En Klippel
JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11º ed.
Atlanta Arthritis Foundation, 1997422-426
Robinson DR J Rheumatol 199724(supl. 47)32.39
Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995441-10.
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Mecanismo de Acción de los AINEs
ácido araquidónico
COX-1 constitutiva
COX-2 inducible
AINEs
Prostaglandinas
Prostaglandinas
Protección de la mucosa gástrica
Dolor, inflamación y fiebre
Hemostasis
Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En Klippel
JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.
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Mecanismo de Acción de los COXIBs
ácido araquidónico
COX-1 constitutiva
COX-2 inducible
COXIBs
Prostaglandinas
Prostaglandinas
Protección de la mucosa gástrica
Dolor, inflamación y fiebre
Hemostasis
Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En Klippel
JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases.