Nouveaux anticoagulants

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Nouveaux anticoagulants

• JOURNEES ANDRE THENOT
• MEDECINE INTERNE
• Dr Isabelle Mahé
• Hôpital Louis Mourier - APHP

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Thrombus
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Limites des anticoagulants

• HNF/HBPM
• Produit hétérogène, d'origine animale
• Voie parentérale
• Complications ostéoporose, TIH
• Réduction des thromboses, mais
• Que faire en cas de traitement prolongé?

• AVK
• Effet différé, progressif
• Effet persistant à l'arrêt
• Index thérapeutique étroit
• Interactions médicamenteuses
• Risque hémorragique
• Surveillance rapprochée (clinique et biologique
  (INR)?

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Anticoagulant idéal ??

• Efficacité / sécurité
• Début daction rapide
• Vitesse délimination indépendante de la fonction
  rénale ou hépatique
• PK et PD stables et prévisibles

• Mesure des taux sanguins facilement accessible
  rapide, fiable
• Non toxique
• Voie orale et parentérale
• Pas dinteractions médicamenteuses.
• Peu coûteux

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Anticoagulants en développement
6
(No Transcript)
7
(No Transcript)
8
Les pistes Xa et IIa
9
(No Transcript)
10
Mécanismes d'action
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(No Transcript)
12
(No Transcript)
13
(No Transcript)
14
(No Transcript)
15
Les preuves cliniques
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Anti-Xa indirect

• Fondaparinux
• Idraparinux

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Fondaparinux

• Caractéristiques
• Pentasaccharide de synthèse (site actif AT)?
• Pas de TIH, pas de liaison aux protéines
• ½ vie longue (15-17h), élimination rénale
• Dose fixe, corrélation dose/aXa
• Etudes
• Prevention chir ortho ( Turpie Arch Int Med
  2002)?
• Prévention med (Cohen BMJ 2006) Chir générale (
  Agnelli 2005)?
• Traitement TVP EP (Buller Ann Intern Med 2004)?
• SCA (OASIS 5 et 6)( Yusuf N Engl J Med 2006,
  JAMA 2006)?

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Etudes Matisse TVP et EP

• ? 5 jours Fondaparinux 7.5 mg qd Warfarine
  (INR 2-3)?

R
Patients Avec TVP
Double-aveugle
? 5 jours SC enoxaparine 1 mg/kg bid Warfarine
(INR 2-3)?
5 mg if body weight lt 50 kg 10 mg if body
weight gt 100 kg
90 7 Days

• ? 5 jours Fondaparinux 7.5 mg qd Warfarine
  (INR 2-3)?

R
Patients Avec EP TVP
ouvert

• ? 5 jours IV HNF (aPTT 1.5-2.5) Warfarine (INR
  2-3)?

• Buller (Ann Intern Med 2004)?

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(No Transcript)
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Matisse EP
Fondaparinux (N 1103)?
HNF (N 1110)?
EP fatales 16 (1.5 ) 15 (1.4 )
EP non fatales / TVP 26 (2.4 )
41 (3.6 )? Total récidive VTE symptomatique 42
(3.8 ) 56 (5.0 )?


? 3.5
? 3.5
0
0
0.5
-3.0
0.5
-3.0
-1.2
-1.2
Fondaparinux - UFH (95 CI )?

• Buller (Ann Intern Med 2004)?

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Risque hémorragique
Fondaparinux
1.1
2.6
HBPM
Matisse TVP
1.2
3.0
HBPM

0
2
4
6
8
Matisse EP
Fondaparinux
1.3
3.2
5.2
1.1
HNF

0
2
4
6
8
Saignement mineur
Saignement majeur
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Fondaparinux AMM

• Prévention TVP chirurgie orthopédique
• Prévention TVP chirurgie abdominale
• Prévention TVP médecine
• Traitement des TVP aiguës et des EP aiguës, à
  lexclusion des patients hémodynamiquement
  instables ou des patients nécessitant une
  thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire

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Idraparinux

• Caractéristiques
• Pentasaccharide à ½ vie longue (120h) 1
  injection SC/ sem
• Elimination rénale
• Recherche de dose (phase II) 2.5 mg (Persist,
  Buller JTH 2004)?
• Etudes randomisées en ouvert (Phase III)
• AMADEUS (FA) (Amadeus Lancet 2008)?
• VAN GOGH (VTE) (Van Gogh, N Engl J Med 2007)?
• VAN GOGH extension (VTE) (Buller, N Engl J Med
  2007)?

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Idraparinux étude Van Gogh

• Idra 2,5 mg/semaine vs HBPM (ou HNF)AVK pendant
  13 et 26 s

• 2 904 p

• 2 215 p

• 2,9 idraparinux
• 3 contrôle (NS)?
• 4,5 idraparinux
• 7 contrôle (plt0,01)?

• 3,4 idraparinux
• 1,6 contrôle (OR 2,14)?

(Van Gogh, N Engl J Med 2007)?
25
(No Transcript)
26
Idraparinux

• Van Gogh non infériorité TVP et pas EP (N
  Engl J Med 2007)?
• ( récidives précoces EP fatales)?
• Activité anti Xa pas optimale au début?
• Etude CASSIOPEA HBPM au début du tt
• Van Gogh ext récidive TE 1 vs 3.7, S majeurs
  3.1 vs 0.9 (Buller, N Engl J Med
  2007)?
• Amadeus excès de risque hémorragique
  (Lancet 2008)?
• ANTIDOTE idraparinux biotinylé (neutralisé
  avec Avidine recombinante IV)

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Anti-Xa oral

• Rivaroxaban

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Rivaroxaban anti-Xa direct

• Caractéristiques
• Voie orale, inhibition compétitive du Xa
• PK PD prédictibles, ½ vie 9h, pas d'interactions
• Biodisponibilité élevée, pas de métabolite
• 2 modes d'excrétion rénal et biliaire
• Etudes
• Prévention chir ortho (RECORD Eriksson T H
  2006) 10 mg
• Recherche de dose (OdiXa-DVT Agnelli Circ 2007)?
• VTE EINSTEIN (en cours)?
• FA (en cours)

29
(No Transcript)
30
(No Transcript)
31
Rivaroxaban ODIXa-DVT et EINSTEIN-DVT

• 1 156 patients avec TVP aiguë symptomatique
• Rivaroxaban
• Réduction significative taille thrombus
• Toutes les doses efficaces
• Réduction significative VTE symptomatiques 1.7 -
  3.6 versus 6.9
• Risque saignement similaire (2.2 - 6 versus
  8.8)?
• Pas de signal hépatique

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Antithrombine direct

• Dabigatran

Thromb Haemost 2006
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Dabigatran

• Caractéristiques
• Voie orale pro-drogue
• Affinité et spécificité élevées
• Inhibition thrombine dans le caillot
• ½ vie 14-17 h, Excrétion rénale
• Etudes
• Recherche de dose (Phase II) (Bistro II ,
  ErikssonT H 2005)?
• Prévention chir ortho (Phase III) (Eriksson
  Lancet 2007)?
• VTE (Phase III) (en cours)?
• FA (Phase III) (en cours)?

34
(No Transcript)
35
Dabigatran MVTE PTH, PTG

• Incidence VTE dose dépendante

• Bistro II , Eriksson JTH 2005

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TIH ACCP 2004

• Grade 1 Danaparoide (Grade 1B)?
• Lepirudine (Grade 1C)?
• Argatroban (Grade 1C)?
• Bivalirudine (Grade 2C)?

Grade 2

• ACCP , Chest 2004

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Que nous réserve lavenir ?
Voie parentérale
Voie orale
TF/VIIa
TFPI (tifacogin)?
TTP889
X
IX
APC (drotrecogin alfa)? sTM (ART-123)?
IXa
Rivaroxaban Apixaban LY517717 YM150 DU-176b
PRT-054021
VIIIa
Va
AT
Xa
Fondaparinux Idraparinux
II
DX-9065a Otamixaban
IIa
Ximelagatran Dabigatran
Fibrin
Fibrinogen
Weitz Bates, J Thromb Haemost 2005
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Que choisir anti IIa ou anti Xa?

• Molécules prometteuses
• Effet anticoagulant predictible
• Voie orale
• Essais phase III en cours VTE et FA
• Tolérance???

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Conclusion

• Evolution majeure dans le domaine des ACG
• Nombreux candidats et peu d'élus
• Attendre les résultats des études de phase III
  nouvel ACG oral???
• Absence de surveillance biologique?

40

• BACK UP

41
(No Transcript)
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• Thromboprophylaxis post general surgeryPegasus
  (Blood 2003 abst) n3000 abdo sx.
• dalteparin 5000 vs (preop) vs fonda. 2.5mg
  (postop) for 5-9/7
• comparable outcomes DVT, symptomatic VTE,
  bleeding
• subgroup with cancer (40 reduction p0.02)?
• bleeding 3.4 (F) vs 2.4

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(No Transcript)
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ORGARAN (DANAPAROID) ORG 10172

• Prepared from porcine gut mucosa after removal of
  heparin
• Contains 83 heparan sulphate
• 12 dermatan sulphate
• 5 chondroitin sulphate
• Only 5 of heparan sulphate contains the
  pentasaccharide sequence common to the heparins
  that has high affinity to ATIII
• High affinity content contains tri- and di-
  sulphated saccharides
• The low affinity component of heparan sulphate
  for ATIII has antithrombotic activity via an
  endothelial cellular mechanism
• Histidine rich glycoprotein interacts with the
  low affinity component of heparan sulphate and is
  the ony plasma protein to modulate the
  antithrombotic activity (like LMWH)?
• Dermatan sulphate activates heparin cofactor II,
  acting at level of FIIa
• Almost no effect on platelet function
• MW 6500, and 100 bioavailable
• Xa Iia ratio 281
• t1/2 elimination of anti-Xa thrombin generation
  inhibition are 25 7 hours post s/c or IV doses
  and are dose/route independent
• Steady state levels in 4-5 days using Xa
• Renally excreted
• Contraindicated if hypersensitivity to sulphite
  (asthmatics)?

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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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Inhibiteurs directs de thrombine

• Relation dose réponse prévisible.
• Pas dinteraction avec le PF4.
• Inhibition de la thrombine fixée au caillot.
• Effet anti-plaquettaire