Ma

1
Mažu aspirino doziu sukelti virškinamo trakto
pažeidimai - gydymas ir profilaktika

• Doc. L.V. Jonaitis

2
1899 Aspirin Bottle First Bottle of Aspirin
3
ASPIRINO NAUDOJIMAS

• Aspirinas (Acetilsalicilo rugštis)
• Nesteroidinis priešuždegiminis vaistas (NPV)
• Uždegimui mažinti nevartojamas
• Skausmui mažinti vartojamas, dažnai kaip
  sudetine bereceptiniu preparatu dalis
  (Citramonas, Askofenas)
• Karšciavimui slopinti naudojamas
• ANTIAGREGANTAS
• - placiai naudoja kardiologai, angiochirurgai,
  neurologai, šeimos gydytojai ir kiti specialistai
  bei gyventojai savigydai

4

• Maža aspirino doze 75325 mg/d
• Pirmine profilaktika besimptomiams pacientams,
  turintiems padidinta kardiovaskuliniu ligu rizika
• Antrine profilaktika pacientams po
  kardiovaskuliniu arba cerebrovaskuliniu ivykiu
• Išrašoma vidutiniškai 30 milijonu pacientu JAV
  ir 9 milijonai Europoje1

1CHS, National Health and Wellness Survey
5
Diena pradedavo puse butelio šampano Diena
baigdavo puse butelio brendžio Lordas MORANAS
ASMENINIS GYDYTOJAS, kurio Churchill
nemego Morans majors barbituratai ir
amfetaminai Morans minors stimuliatoriai,
raminamieji ir 160 mg ASPIRINO
Winston Churchill 26 October 1951  7 April
1955 Prime Minister of the United Kingdom
6
Mažu aspirino doziu vartojimo tendencijosŠkotijos
duomenys

• 
  
  
• 
  1996 2002
• Aspirino išrašymu sk. 75mg/1000 gyv 210 368
• Kraujavimai (visi)/100000 15.3 26.6
• Mirtingumas/100000
• Miokardo infarktas 216 169
• Insultas 107 91
• Peptines opos kraujavimas 3.5 5.5

Taha AS et al. Aliment Pharmacol Ther
2005222859
7
Aspirinas

• Skrandžio ir duodenum opos 10 procentu pacientu
• Skrandžio ir duodenum erozijos 60 procentu
• 2-4 kartus padideja kraujavimo ir kitu gyvybei
  pavojingu komplikaciju rizika
• 9586 ligoniai, vartojantys 325 mg/d 13 metus
• 17.6 skundesi virškinimo sutrikimais, pykinimu,
  vemimu
• 2.4 nutrauke vartojima del dispepsijos simptomu
• 0.9 nutrauke vartojima del kraujavimo

1Yeomans ND et al. Aliment Pharmacol Ther
2005227958012Weil J et al. BMJ
199531082730 321118373CAPRIE Steering
Committee. Lancet 1996348132939
8
Mažas aspirino dozes vartojanciu tarpe peptiniu
opu ir eroziju rizika yra aukšta
Pasireiškimas per 3 men.
70
Skrandžio
60
Duodenum
50
Skrandžio ir/arduodenum
40
30
n113
20
10
0
Opos
Erozijos
Yeomans ND et al. Aliment Pharmacol Ther
200522795801
9
NERA SAUGIU ASPIRINO DOZIU
1121 ligonio, sergancio skrandžio ar 12-pirštes
žarnos kraujuojancia opa, duomenys lyginti su
2115 asmenu kontroline grupe
Santykine rizika
8
7
6
5
4
3
2
1
0
75 mg aspirino
150 mg aspirino
300 mg aspirino
NVNU
Aspirinas NVNUs
Weil J et al. BMJ 199531082730
10
ASPIRINAS IR KLOPIDOGRELIS
Ligoniai, patyre kraujavima ir kasdien
vartojantys aspirina
Aspirinas
Klopidogrelis Aspirinas
6

5
4




3

2
1
0

• 100 mgn5320

101199 mgn3109
??200 mgn4110
Peters RJG et al. Circulation 200310816827
11
Opu radimas vartojantiems NPV ligoniams
Ligoniai su opomis
Fenoprofen
Diclofenac
50
Naproxen
Sulindac
40
Ibuprofen
Indomethacin
30
Piroxicam
Flurbiprofen
Etodolac
20
Ketoprofen
Aspirin
10
gt1 NSAID
Kiti NPV
0
Cheatum et al 1999
12
Aspirino nepageidaujamas poveikis

• Veikimo principas - Ciklooksigenazes (COX)
  inhibicija ir prostaglandinu sintezes slopinimas
• COX 1 randami visame organizme stabiliai (tame
  tarpe ir skrandžio gleivineje), COX 2 fermentas
  atsiranda esant uždegiminiams pakitimams, todel
  logiška butu slopinti ši fermenta
• Gastrotoksinis poveikis siejamas su COX-1
  slopinimu
• Aspirinas - neselektyvus COX inhibitorius -
  slopina prostaglandinu sinteze visur, taip pat
  skrandžio gleivineje

13
Aspirino neigiamas poveikis

• Tiesioginis poveikis ????
• Ulcerogeniškai veikia ir parenteraliai ir
  rektaliai vartojami NPV
• Sisteminis poveikis. Prostaglandinu sintezes
  slopinimas blogina apsaugines gleivines
  funkcijas
• - mažina gleiviu sekrecija
• - mažina bikarbonatu sinteze
• - blogina gleivines kraujotaka
• - blogina gleivines proliferacija
• - slopina angiogeneze
• Viso to pasekmeje skrandžio ir dvylikapirštes
  žarnos gleivine pažeidžiama lengviau, o apsaugoma
  sunkiau

14
Gleivine pažeidžia HCl ir pepsinas
PROTECTIVEFACTORS
AGGRESSIVE FACTORS
Acidicenvironment
Aspirinand otherNSAIDs
H. pylori
Gastricacid
Mucus layer
Pepsin
Ionic gradient
Bicarbonate layer
Neutral environment
Prostaglandins
Surface epithelial cells
Mucosal blood supply
Aspirin andother NSAIDs
Prostaglandinproduction
Bicarbonateproduction
Mucusproduction
15
Aspirino sukelti pakitimai
Scanning electron micrographs of normal gastric
mucosa (left) andmucosal surface (right) 16
minutes after administration of aspirin
Baskin et al 1976
16
Endoskopiniai pokyciai

• Atsiranda labai anksti ir intensyviausi pirmuju 3
  dienu begyje, po 7 dienu pakitimai mažesni, po 4
  savaiciu pažeidimai gali praeiti - gleivine
  adaptuojasi
• Endoskopiniai pokyciai gleivines eritema,
  hemoragijos, erozijos, umines opos, chronines
  opos
• Komplikacijos kraujavimas, perforacija
• Ilga laika vartojantiems NPV asmenims pakitimai
  tipiškai randami skrandžio antrumineje dalyje
• Endoskopiniai pakitimai nekoreliuoja su klinika

17
(No Transcript)
18
(No Transcript)
19
Klinika

• Ivairiausi dispepsijos simptomai, ivairus ju
  intensyvumas ir pobudis
• remuo
• skausmas ar diskomfortas viršutineje pilvo dalyje
• nevirškinimo pojutis
• ankstyvo sotumo jausmas
• pykinimas
• vemimas
• kraujavimo iš virškinamo trakto požymiai
• letines anemijos požymiai
• NPV žarnyno pažeidimo požymiai
• Dažnai del analgezinio poveikio simptomu nera ir
  pažeidimas pasireiškia komplikacijomis -
  kraujavimu, perforacija

20
Kraujavimo iš viršutines virškinimo trakto dalies
rizika yra ypac didele pirma gydymo Aspirinu
menesi
1122 ligonio, sergancio skrandžio kraujuojancia
opa, duomenys lyginti su 2231 asmenu kontroline
grupe
Šansu santykis (95 CI)

• Bet koks NVNU (ne aspirinas)
  7.4 (4.512.0)
• Mažos aspirino dozes, (?300mg/d) 2.4
  (1.83.3)
• Aspirinas, bet kokia doze (gydymas
  trumpiau 1 men.) 8.9 (6.6.14.5)
• Aspirinas, bet kokia doze
  3.1 (1.75.9)
• Aspirinas, bet kokia doze
  jau buves
  kraujavimas 5.1 (2.013.1)
• Nitrovazodilatoriai
  0.6 (0.40.9)

Lanas A et al. N Engl J Med 20003438349
21
Kraujavimo iš viršutines virškinamojo trakto
dalies rizikos faktoriai

• Amžius gt60 metu (aukšta rizika jei amžius gt70
  metu)
• Anksciau nevartoje aspirino
• Opalige anamnezeje
• Kraujavimas iš viršutines virškinamojo trakto
  dalies anamnezeje
• Derinys su klopidogreliu ar kitais hemostaze
  veikianciais vaistais, kitais NPV,kortikosteroidai
  s, antikoaguliantais, SSRIs
• Infekuotumas H. pylori
• Rukymas - 1,3-1,5 x didesne komplikaciju tikimybe

Lanas A et al. New Engl J Med 20003438349
Peters RJG et al. Circulation 200310816827
Lanas A. Postgrad Med 2005117238, 31Lanas A.
Dig Liver Dis 2004366557.
22
H. pylori ir NPV

• Helicobacter pylori ir NPV - vienas nuo kito
  nepriklausomi peptiniu opu išsivystymo rizikos
  faktoriai
• Padidejusi kraujavimo iš opos rizikaEsant H.
  pylori infekcijai 1.8-kartoVartojant NPV 4.9
  kartoH. pylori and vartojant NPV 6.1 karto
• Apie H.pylori naikinimo rekšme duomenys
  kontroversiški

23
H. pylori eradikacija prieš pradedant NPV
vartojima sumažina su NPV susijusiu peptiniu opu
atsiradimo rizika
Patients developing peptic ulcer by 8 weeks
30
H. pylori positive patients taking Naproxen 750
mg od
20
Successful H. pylori eradication,followed by
naproxen 750 mg od
10
0
Chan et al 1997
24
H. pylori ir nesteroidiniai priešuždegiminiai
vaistai

• Nera pripažintu duomenu ar Helicobacter pylori
  išnaikinimas sumažina opu išsivystymo rizika
• Asmenims sirgusiems opalige iki NPV vartojimo
  pradžios - Helicobacter pylori eradikacija
  indikuotina
• Paskutiniu metu labiau pasisakoma, kad esant NPV
  salygotai dvylikapirštes žarnos opai Helicobacter
  pylori eradikacija indikuotina
• Bet kuriuo atveju šis gydymo ir profilaktikos
  metodas turi buti apsvarstytas

25
(No Transcript)
26
Gydymo ir profilaktikos galimybes

• Aspirino nevartojimas
• Alternatyvios aspirino formuluotes
• HCl sekrecijos slopinimas
• Protonu siurblio inhibitoriai
• H2-receptoriu antagonistai
• Prostaglandinai ???
• Gleivine apsaugancios medžiagos - sukralfatas ???

27
Rimtu virškinimo sistemos komplikaciju rizika
vartojantiems skirtingas aspirino formuluotes
Bendra rizika
Paprastas aspirinas
Buffered aspirin
Enteric- coated aspirin
0
1
2
3
4
5
6
Virškinimo sistemos komplikaciju rizika
Garcia Rodriguez et al 2001
28
HCl sekrecijos slopinimo palyginimas
Day 5 data, five-way crossover study in patients
with GERD
S-omeprazolis Nexium 40 mg od
14

12
Rabeprazole 20 mg od
n34
12
Omeprazole 20 mg od
p0.001 vs. rabeprazolep?0.0001 vs.
lansoprazole,omeprazole and pantoprazole
12
Lansoprazole 30 mg od
10
Pantoprazole 40 mg od
0
5
10
20
15
Time intragastric pH gt4 (hours)
Miner P et al. Am J Gastroenterol 200398261620
29
Palyginimas su kitais PSI
Day 5 data, 3 separate crossover studies in
healthy volunteers
S-omeprazolis 20 mg
12


plt0.05 vs. lansoprazole and rabeprazole
Lansoprazole 15 mg od
10

plt0.0001 vs. pantoprazole
n26
S-omeprazolis 20 mg
14

Pantoprazole 20 mg od
10
n41
14

S-omeprazolis 20 mg
Rabeprazole 10 mg od
12
n30
0
4
8
12
16
20
Time intragastric pH gt4 (hours)
Röhss K et al. Clin Drug Invest 20042417
30
NPV sukeltu skrandžio opu gydymas
Data on file, 285 286
31
NPV sukeltu skrandžio opu gydymas
Data on file, 285 286
32
Aspirino sukeltu opu ir komplikaciju pakartotino
atsiradimo profilaktika vartojantiems aspirina
100mg/d
Pasikartojanciu opu ir komplikaciju tikimybe per
12 men.
Placebo
16
14.8
PSI
14

plt0.01
12
n123
10
8
6
4
1.6
2
0
Lai K et al. N Eng J Med 2002346 203338
33
ASTERIX tyrimas s-omeprazolis ir mažos aspirino
dozes
Publikuota American Journal of Gastroenterology
200810319 Efficacy of Esomeprazole (20 mg Once
Daily) for Reducing the Risk of Gastroduodenal
Ulcers Associated With Continuous Use of Low-Dose
Aspirin Neville Yeomans, M.D. , Angel Lanas,
M.D., D.Sc. , Joachim Labenz, M.D. , Sander
Veldhuyzen van Zanten, M.D., Ph.D. , Christoffel
van Rensburg, M.D. , Istvan Rácz, M.D., Ph.D. ,
Konstantin Tchernev, M.D. , Dimitrios
Karamanolis, M.D. , Enrico Roda, M.D. , Chris
Hawkey, D.M. , Emma Nauclér, M.Sc. , and
Lars-Erik Svedberg, M.D.
34
ASTERIX

• Dvigubai aklas, randomizuotas, placebo
  kontroliuojamas tyrimas, vyko 10 šaliu, 80centru
• 991 pacientas kasdien buvo gydomas mažomis
  aspirino dozemis
• Gydymas s-omeprazolis 20 mg per diena arba
  placebo
• 6 men.

ASTERIX tyrimas
35
Itraukimo kriterijai

• Kasdienis mažu aspirino 75325 mg doziu
  vartojimas, tikintis, kad gydymas nebus
  nutrauktas iki tyrimo pabaigos
• Amžius ?60 metu
• Prieš tyrimo pradžia nera skrandžio ar 12-pirštes
  žarnos opu (patvirtinta endoskopiškai)
• H. pylori-neigiami, atlikus serologini tyrima

ASTERIX tyrimas
36
ASTERIX tyrimo dizainas
E
E
E
Men. 2
Men. h 4
Men. 6
Men. 0

Aspirinas (75325 mg)/Nexium 20 mg /d
Maža aspirino doze rizikos faktorius
Aspirinas (75325 mg)/placebo
Rizikos faktorius ?60 metu
E Endoskopija
ASTERIX tyrimas
37
S-omeprazolis aspirinas - efektyvesne opu
profilaktika rizikos grupeje
Dalis ligoniu, kuriems per 6 men. atsirado
skrandžio/12-pirštes žarnos opa
7
6
S-omeprazolis 20 mg
6.2
placebo
5
70 mažesne rizika
p0.0007 n991
4
3

2
1.8
1
0
ASTERIX tyrimas
38
Mažas aspirino dozes vartojancius ligonius Nexium
apsaugo nuo ankstyvo opu atsiradimo
Kumuliacinis ligoniu, kuriems atsirado
skrandžio/12-pirštes žarnos opu, stebejimas
6
S-omeprazolis 20mg
5
5.4
placebo
4
plt0.01 n991
3
2
2.2

1.6
1

0.2
0
2 men.
6 men.
ASTERIX tyrimas
39
Skrandžio ir 12-pirštes žarnos opu atsiradimas
Kumuliacine ligoniu, kuriems per 6 men. atsirado
opu, dalis
4.0
3.8
3.5
S-omeprazolis 20mg
3.0
placebo
2.5
plt0.05
2.0
1.5
1.6

1.2
1.0
0.5
0.4
0
Skrandžio opa
12-pirštes žarnos opa
ASTERIX tyrimas
40
Ligonius, vartojancius mažas aspirino dozes,
Nexium apsaugo nuo stemples pažeidimo
Kumuliacine ligoniu, kuriems per 6 men.
atsirado stemples pažeidimu, dalis ()
80
71.2
60
S-omeprazolis 20mg
placebo
40
28.3
plt0.001
18.3
20
11.5

4.4
1.7
0
Visi ligoniai n905
Nebuvo stemples pažeidimu prieš tyriman806
Buvo A laipsnio ezofagitas prieš tyrima n98
ASTERIX tyrimas
41
Aspirino pakeitimas klopidogreliu nera alternatyva
Kumuliacinis kraujavimu iš opu pasireiškimas per
12 men.
10
8.6
8
p0.001
6
4
2
0.7
0
Klopidogrelis n161
Aspirinass-omeprazolis n159
Chan et al. N Eng J Med 200535223844
42
Risk of Adverse Outcomes Associated With
Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump
Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome
JAMA. 2009301(9)937-944.

• 8205 ligoniai vartojantys klopidogreli
• 63.9 (n  5244) paskirtas PSI
• 36.1 (n  2961) PSI neskirtas
• Mirtis ar pakartotina hospitalizacija de UKS
• Vartojantiems TIK KLOPIDOGRELI - 20.8
  (n  615)
• Vartojantiems KLOPIDOGRELI ir PSI - 29.8
  (n  1561)
• Šioje grupeje dažnesnes
  revaskuliarizacijos proceduros
• Išvada PSI gali susilpninti klopidogrelio
  poveiki

43
(No Transcript)
44
Vartojantis aspirina pacientas nepriklausantis
rizikos grupems

• neturintis dispepsijos simptomu
• - Apsauginis gydymo reikalingumas neirodytas
• turintis dispepsijos simptomus
• - Aspirino vartojimo reikalingumas
• - Tikslinga endoskopija, apsprendžiant gydyma
• - Protonu siurblio inhibitoriai

45
Vartojantis aspirina pacientas priklausantis
rizikos grupems

• neturintis dispepsijos simptomu
• - Aspirino vartojimo reikalingumas
• - Rekomenduojamas apsauginis gydymas - PSI
• turintis dispepsijos simptomus
• - Butina endoskopija gydymo apsprendimui
• - Aspirino vartojimo reikalingumas
• - apsauginis gydymas PSI

46
Su aspirinu susijusi skrandžio ar dvylikapirštes
žarnos opa

• Esant galimybei nutraukti aspirina
• Gydymui
• - protonu siurblio inhibitoriai 20-40 mg parai
  (butinai protonu siurblio inhibitoriai jei NPV
  vartojimas tesiamas)
• -Gydymo trukme 6-8 savaites, esant reikalui testi
  ilgiau
• Tikslingas Helicobacter pylori nustatymas ir
• - jei opa 12-piršteje žarnoje rekomenduotina
  eradikacija
• - jei opa skrandyje eradikacijos klausimas
  sprendžiamas individualiai

47
Gydymas i.v. PSI sumažina pakartotino kraujavimo
tikimybe po endoskopinio gydymo
Tikimybe nebuti pakartotinam kraujavimui
omeprazole i.v. infuzija, 80 mgpo to 8 mg/val.
72 val. n120
1.0
0.8
placebon120
0.6
0.4
0.2
0.0
5
10
15
20
25
30
0
Laikas po endoskopinio gydymo (dienos)
Lau et al 2000
48
PSI lyginant su H2-receptoriu antagonistais
stresiniu opu profilaktikai
Patients()
omeprazole, 40 mg1k/d, per os ar nazogastrini
zonda (n32)
40
ranitidine i.v. infuzija,150 mg 1k/d (n35)
30
20
10
0
Kraujuojanti stresine opa
Levy et al 1997
49

• Aspirinas po kraujavimo sustabdymo
• 1 grupe pradejus valgyti atnaujintas aspirinas
  tesiant PSI i/v
• 2 grupe tik PSI i/v, aspirino skyrimas
  neatnaujintas
• Per 5-7 dienas pakartotino kraujavimo dažnis
  nesiskyre
• Per kelis menesius 2-je grupeje (be aspirino)
  žymiai didesnis mirtingumas del kardiovaskulines
  patologijos

P 0,08
50
NPV Enteropatija

• 65 proc. NPV naudotoju
• Gali sukelti visi NPV
• Gali buti pažeidžiama storoji ir plonoji žarna
• Didžiausi pakitimai vidurineje ir distalineje
  plonžarnes dalyje - objektyvizuoti sunku,
  remiamasi klinika
• Storžarnes pakitimai gali randami
  kolonoskopuojant ar radiologiškai
• Pažeidimai
• Mikroskopiniai
• Eritemos, Erozijos, Opos, Strikturos, Gleivines
  diafragmos
• Klinika
• Ivairiausi žarnyno simptomai, skausmas,
  viduriavimas, kraujavimas. Fe-deficitine anemija,
  hipoalbuminemija

51
NPV Enteropatija

• Prostaglandinu sintezes slopinimo rekšme žarnu
  pažeidimui nera išaiškinta
• NPV spindyje - Mitochondriju oksidacinis
  fosforilizavimas enterocitu pažeidimas !!!
• Pažeidimo laipsnis koreliuoja su NPV
  koncentracija tulžyje enerohepatine
  cirkuliacija
• Didžiausia koncentracija indometacino ir
  piroksikamo
• Bakteriju reikšme neabejotina
• Leukocitu adhezijos sutrikdymas

52
Sardinijos Sutarimas (Sardinia Expert Statement)

• Aspirino vartojimas yra svarbus kardiovaskuliniu
  ligu išvengimo faktorius, taciau turi pakankamai
  didele virškinamojo trakto pažeidimo rizika.
• Aspirinas profilaktiškai turi buti vartojimas tik
  jau esaat nustatytai kardiovaskulinei
  patologijai. Kitiems ligoniams kraujavimo iš
  virškinamojo trakto rizika gali buti didesne nei
  galima kardiovaskuliniu ligu profilaktika.
• Esant rizikos faktoriams (gt 65 metu amžius, opine
  anamneze) turi buti taikomas aspirino
  profilaktinis gydymas nuo galimo aspirino
  žalojancio poveikio

53
IŠVADOS

• Aspirino vartojimas dažnai salygoja dispepsijos
  arba eroziju bei opu skrandyje ir 12-piršteje
  žarnoje atsiradima
• Pagrindinis patogenezinis mechanizmas yra
  prostaglandinu sintezes slopinimas
• Gastroduodeninu pažeidimu spektras labai platus,
  pavojingiausios - gyvybei pavojingos
  komplikacijos kaip kraujavimas, opos perforacija

54
IŠVADOS

• Egzistuoja rizikos faktoriai kuriuos turintiems
  ligoniams didesne pažeidimu tikimybe ir jiems
  butinas profilaktinis gydymas
• Aspirino sukeltu opu gydymui ir profilaktikai
  efektyviausi vaistai yra protonu siurblio
  inhibitoriai
• Kiekvieno aspirina vartojancio ligonio stebejimo,
  gydymo ir apsaugos taktika turi buti apspresta
  individualiai

55
(No Transcript)
56
(No Transcript)