Pr

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PRINCIPES DE CHIMIE PERTINENTS A LA
PHARMACOLOGIE 
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• Plan
• Liaisons chimiques
• Eau et solutions aqueuses
• Acidité et basicité des solutions ioniques
• Hydrophilie et lipophilie
• Caractères physico-chimiques des médicaments

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• Introduction 
• Intérêts
• Chimie et corps humain
• Objectifs
• Comprendre les interactions entre les
  xénobiotiques et le corps humain (mécanisme
  daction pharmacodynamie)
• Comprendre le devenir des médicaments
  (pharmacocinétique)
• Anticiper sur les risques médicamenteux
  (interactions)

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• Introduction 
• Quest ce que le médicament?
• Molécule chimique active principe actif
• Excipients (voir formes médicamenteuses)
• Quelle est la composition du milieu biologique?
• Molécules biochimiques
• Ions
• Protéines
• Sucres
• Lipides
• Environnement biologique
• Fluides (suc, sang, urine,)
• pH
• Tissus (sanguin, Osseux, musculaire, nerveux)
• Cellules (cellules nerveuses, cellules musc. .)
  

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Introduction
Origines diverses du principe actif
- minéraux (ex. oligo-éléments) - plantes (ex.
hétérosides de la Digitale, Pervenche de
Madagascar (vincristine) - animaux (ex.
Héparine)
- biotechnologies gt génie génétique (ADN) gt
utilisation de micro-organismes (Escherichia
Coli) - chimie (structure activité, synthèse
totale, hémisynthèse)
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• Liaisons Chimiques (1) 
• Interaction entre 2 atomes
• Forces dattraction (noyau dun atome et
  électrons de lautre)
• Si les 2 atomes sont loin rapprochement les 2
  atomes
• Forces de répulsion (noyau des 2 atomes)
• Si les 2 atomes sont trop proches éloignement
  des 2 atomes
• Il existe une distance où les 2 effets se
  compensent et sannulent position déquilibre
• Cohésion du système

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• Liaisons Chimiques (2) 
• Il existe une énergie de liaison
• Pour écarter ou rapprocher les 2 atomes
  fournir de lénergie (travail nécessaire pour
  former ou rompre une liaison)
• Énergie de liaison sexprime en kJ.mol-1
• Rupture de liaisons peuvent être provoquées par
  la chaleur (thermolyse) ou par rayonnement
  (photolyse)
• (Ex H-H 436 kJ.mol-1, O-O 143 kJ.mol-1 )

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• Liaisons Chimiques (3) 
• position favorable où lénergie potentielle est
  minimale (résultante des phénomènes dattraction
  et de répulsions).
• Si deux atomes parviennent à cette distance?
  formation dune molécule Stabilité

Variation de lénergie potentielle du système
formée par 2 atomes en fonction de la distance de
leur noyau
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• TYPES de Liaisons Chimiques (1) 
• Liaisons covalentes Modèle de Lewis
• Liaison par électrons partagés entre deux atomes.
  étant un électron célibataire.  
• 200 à 400 kJ.mol-1
• Liaisons faibles
• Liaisons de faible énergie régies par des forces
  entre les molécules
• Forces de Van der Waals (attraction
  électrostatique) lt 10 kJ.mol-1
• Liaisons hydrogènes (O-H et N-H) entre 10 et 30
  kJ.mol-1
•   

10
TYPES de Liaisons Chimiques (2) Exemples

• Acide acetylsalicylique
• Constituée de simples et doubles liaisons
  covalentes

• ADN, protéines
• Liaisons covalentes
• liaisons hydrogènes

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• Eau et solutions aqueuses (1) 
• Eau caractéristiques
• Composé inorganique le plus abondant du système
  vivant (60 à 80 du volume des cellules vivantes)
  
• Solvant capable de dissocier les cristaux
  ioniques, capable de transporter diverses
  molécules (nutriments, gaz respiratoires, déchets
  métaboliques)
• Hydrolyse décomposition de leau en ions (H
  et OH-)

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Eau et solutions aqueuses (2)  La molécule deau
H2O    Les charges portées par les atomes H
formation de liaisons faible dites liaisons
hydrogènes avec des molécules voisines.
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• Eau et solutions aqueuses (3) 
• Solutions aqueuses
• Def phase liquide contenant des espèces
• majoritaire solvant (eau)
• minoritaires solutés
• Les réactions chimiques sont souvent réalisées
  dans leau
• Les milieux biologiques naturels sont des
  milieux aqueux

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Eau et solutions aqueuses (4)  Caractéristique
essentielle dune solution

• Concentration en corps dissous 
• Elle peut sexprimer en
• µ Masse de soluté par unité de volume de
  solution kg.m-3 ou g/l
• C Mole de soluté par unité de masse mol/l ou
  mol.l-1
• m moles de soluté par unité de masse
  mol.kg-1

quantité de matière ? Concentration
Concentration rapport entre qtité de matière
et qtité de solvant
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Eau et solutions aqueuses (5)
Cmassique n/v avec n m/M v volume (litre)
M masse molaire (g.mol-1) m masse (g)  n
nombre de moles (mol)

• Dans le sang
• Le solvant est le sang
• La concentration est la concentration
  plasmatique Cp
•  
• Dosage
• Diagnostic (Troponine I cardiaque, Ionogramme,
  protéines, )
• Contrôles analytiques (antiépileptiques,
  Tegretol, )
• Contrôles toxicologiques (Phenobarbital,
  Carbamates)

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• Acides et Bases (1) 
• électrolytes
• Capable de sioniser
• Capable de se dissocier dans leau
• Def (Bronsted et Lowry)
• Acide espèce, ion ou molécule, susceptible de
  libérer (ou céder) un ion H
• Base espèce, ion ou molécule, susceptible de
  recevoir un ion H

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• Acides et Bases (2) 
• Acides
• Libération de protons H
• La concentration de protons détermine la force
  de lacide
•  
• Ex HCL H Cl-
•          CH3COOH         CH3COO - H  

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• Acides et Bases (3)
• Force des acides
• Facilité à céder un proton
• il est plus ou moins fort
• On définit une constante dacidité Ka qui mesure
  la force de lacide en présence de la base (H2O
  ici)
•  
•   
•  
• pKa - log Ka   (Ka cste dacidité)
• si pKa est petit alors lacide est fort. 

Ka B-xH3O / BH
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• Acides et Bases (4) 
• Il existe des acides fort et des acides faibles
• Acides fort HCl, H2SO4-, HNO-3
• Dissociation presque totale dans leau avec
  libération de H
• pKa petit
• pH -log H3O - log C (C étant la conc.
  Molaire) 
• Acides faibles Acide acétique, acide
  acetylsalicilique
• Dissociation partielle dans leau
• pKa grand (pKa 4,75 a. acétique)
• pH ½ (pKa log C0) pH des solutions dacides
  faibles

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• Acides et Bases (5) 
• Bases
• Libération dion hydroxyle (OH-)
• OH- est la base qui accepte les protons
• Les ions hydroxyles se lieront aux protons H
  libres de la solution formation de H2O
•   
• Diminution de H augmentation du pH

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• Acides et Bases (6) 
• Force des Bases
• Une base peut accepter plus ou moins facilement
  un proton
• elle est plus ou moins forte 
• On utilise une constante de basicité Kb
•  
• Il existe une relation pKa pKb 14   

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• Acides et Bases (7) 
• Il existe des bases fortes et des bases faibles
• Bases fortes NaOH, soude,
• Dissociation presque totale dans leau
• pKb petit
• pH 14 log C0
• pH des solutions de bases fortes
•  
• Bases faibles lidocaïne,
• Dissociation partielle dans leau
• pKb grand
• pH 7 ½ (pKa log C0) 
• pH des solutions de bases faibles

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• Acides et Bases (8) 
• Lorsque lon met en solution à la fois la forme
  acide et la forme basique dun couple?
• Ex CH3COOH / CH3COO-Na
•  
• pH pKa log Base / Acide
• Soit
• pH pKa log CH3COO-/CH3COOH
• Nous permet de connaître la forme dun couple en
  fonction du pH du milieu.

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• Acides et Bases (9) 
• Exemple
• Dans lestomac, quelle est la forme prédominante
  de lacide acétylsalicylique?

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• Hydrophilie et Lipophilie (1) 
• Composé hydrophile
• Qui aime leau
• grande affinité pour les solutions aqueuses
• Capacité à réaliser des liaisons chimiques
  faibles avec le solvant aqueux. (constituant
  polaires OH, CO)
• Dissolution dans le milieu aqueux
• solubles dans le milieu aqueux
• Ex ions (et composés ionisés), acide acétique,
  paracétamol, etc

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• Hydrophilie et Lipophilie (2) 
• Composés Hydrophiles
• Dissolution Que se passe t-il?
• Un composé est solide (forme cristal ou amorphe)
  car les liaisons entre les atomes, molécules ou
  ions créent la cohésion (forces de van der Waals)
• forces de cohésions
• Introduction dans leau
• Les molécules du solvant vont rompre les forces
  de cohésions

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• Hydrophilie et Lipophilie (3) 
• NaCl solide ionique
• La cohésion du cristal est assurée par des
  forces électrostatiques.
• Les molécules deau doivent vaincre ces forces
  pour simmiscer dans le cristal
• Chaque molécule deau entoure un ion
  solvatation des molécules du cristal et
  dissolution du sel

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• Hydrophilie et Lipophilie (4) 
• Composé Lipophile
• Qui aime les lipides
• grande affinité pour les solutions huileuses
• Capacité à réaliser des liaisons chimiques
  faibles avec le solvant huileux (via des
  constituants apolaires CH)
• Dissolution dans le milieu huileux
• solubles dans le milieu huileux
• Ex Hydrocarbures, acides gras,  molécules non
  ionisées

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• Hydrophilie et Lipophilie (5) 
• Le principe de dissolution est identique
• Les molécules du solvant vont rompre les liaisons
  intramoléculaires dune substance (soluté) et
  créer des liaisons intermoléculaire avec le
  soluté.
•  
• Les composés à longue chaîne carboné seront
  lipophiles (acide palmitique, acide oléique)
•  
• La membrane dune cellule
• Bicouche lipidique
• Milieu de dissolution pour des substances
  lipophiles

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• Hydrophilie et Lipophilie (6) 
• Mais. Tout nest pas si bien tranché
• Certaines molécules sont à la fois hydrophiles
  et lipophiles molécules amphiphiles
• 2 pôles au sein de la même molécule
• Pôle polaire capable de réaliser des liaison
  avec leau (hydrophile)
• Pôle apolaire capable de réaliser des liaisons
  avec  lhuile  (hydrophobe)
• Ex esters dacide gras (stéroïdes), tensioactifs
  (polysorbates),

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• Hydrophilie et Lipophilie (7)
• Substance amphihile 

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• Hydrophilie et Lipophilie (8) 
• Dans un milieu aqueux, les molécules amphiphiles
  se réorganisent et forment des micelles
•        
• Les têtes polaires (hydrophiles) sont orientées
  vers lextérieur (où se trouve le solvant eau
  hydrophile)

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• Hydrophilie et Lipophilie (9) 
• Les tensioactifs permettent la dispersion de
  constituants non miscibles

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Hydrophilie et Lipophilie (10) 
Phospholipide
Membrane plasmique
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• Et en pratique?.
• Faire le lien avec les médicaments et leur
  devenir dans lorganisme,
• Leur mécanisme daction

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• Caractères physico-chimiques des médicaments (1)
• Médicament
• Substance active chimique ou biologique
  principe actif
• Excipients diluants, tensioactifs, colorants,
   
• Voie dadministration
• Per os
• Injection
•  
• Milieu général daction milieu aqueux

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• Caractères physico-chimiques des médicaments (2) 
• Mode dactions du médicament (cf
  pharmacodynamie)
• Interactions chimiques avec sa cible
• Récepteurs
• Enzymes
•  
• Liaisons de faibles énergies (en général)
•  
• Nécessité de passage transmembranaire
•  
• Nécessité de transport vers la cible

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Caractères physico-chimiques des médicaments (3)
Interaction par liaisons faibles dun principe
actif avec un récepteur ici lerlotinib
(anticancéreux) avec un récepteur
Structure moléculaire du domaine kinasique en
présence de linhibiteur Erlotinib
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• Caractères physico-chimiques des médicaments (4) 
• En général, la structure chimique des
  médicaments contient beaucoup dhydrogènes
• Liaisons H possible
• Phénomène de chélations possible avec des ions
•  
• Peut influencer labsorption

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Caractères physico-chimiques des médicaments (5)

• Diffusion passive
• Certaines molécules peuvent passer à travers
• des canaux ioniques
• la membrane plasmique

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• Caractères physico-chimiques des médicaments (6) 
• Les principes actifs sont
• Bases faibles ou acides faibles
•  
• Peu nocifs chimiquement pour lorganisme.
• Sous forme ionisé ou sous forme non ionisé dans
  le milieu biologique
• Lieu dabsorption différent estomac (pH acide)
  ou intestin (pH basique)
• Seront transportés (acides faibles) par
  lalbumine dans le sang (forme de réserve)

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• Caractères physico-chimiques des médicaments (7) 
• Sont hydrosolubles
• Lieu de distribution immédiat sang!!!
• Cas où le principe actif est incompatible
  utilisations de surfactifs

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• Caractères physico-chimiques des médicaments (8) 
• Le plus souvent hydrophiles mais
• Certains sont constitués dune partie
  liposoluble plus ou moins importante
• Passage facilité dans le cerveau
• Passage transmembranaire rapide
• Distribution du médicament dans les
  compartiments osseux, dans le tissus graisseux,)
  

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• Caractères physico-chimiques des médicaments (9) 
• Sont des molécules de synthèse chimique
• Constitués datomes reliés par des liaisons
  covalentes (simple, double, triple)
• Sont capable de réagir chimiquement avec
  lenvironnement
• Formation de nouvelles liaisons
• Dégradation par exposition aux acides, chaleur,
  lumière, oxydants.

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• Conclusion 
• Milieu biologique humain milieu aqueux
• Principes actifs molécules chimiques capables
  dinteraction avec les constituants du milieu
  biologique
• Interactions dépendent du caractères intrinsèque
  du principe actif et de lenvironnement entourant
  ce principe actif
• La capacité dun principe actif à interagir avec
  sa cible définit sa propriété thérapeutique