Utilisation du rituximab en association aux

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Étude PTTRITUX2
Utilisation du rituximab en association aux
échanges plasmatiques dans le PTT autoimmun chez
les patients en réponse non optimale au
traitement standard
Schéma adapté à la déplétion lymphocytaire B
PROMOTEUR Assistance Publique Hôpitaux de Paris
(AP-HP) DEPARTEMENT DE LA RECHERCHE CLINIQUE ET
DU DEVELOPPEMENT (DRCD)
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RATIONNEL
De 2006 à 2008, étude pilote prospective de phase
2 ouverte non randomisée Évaluation de
l'intérêt, la faisabilité et la tolérance du
rituximab Chez les patients atteints de PTT
acquis idiopathique avec réponse non optimale au
traitement standard (absence de réponse au
traitement à J5 ou une réévolutivité sous
traitement après une réponse initiale). Nous
avons pu montrer les points suivants
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RITUXIMAB

• Bonne tolérance, pas deffet secondaire majeur,
• 2. Réduction de la durée de traitement
  particulièrement chez les répondeurs lents,
• 3. Prévention des rechutes précoces sur une
  période de un à deux ans,
• 4. Remontée plus importante de l'activité
  d'ADAMTS13 à 3, 6 et 9 mois,
• 5. Malgré des EP quotidiens, déplétion rapide et
  profonde en lymphocytes B circulants pour une
  période de 6 mois, avec remontée progressive à 9
  puis 12 mois.

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INDICATIONS PROPOSÉES DU RITUXIMAB

• Absence de réponse à J5 du traitement standard,
• 2. Aggravation après une réponse initiale,
• PTT grave demblée avec souffrance dorgane,
• 4. Persistance d'un déficit sévère acquis en
  ADAMTS13 en rémission.
•  
• Ces indications sont celles retenues par
  lAFSSAPS dans le cadre dun protocole
  thérapeutique temporaire dutilisation du
  produit.

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Suite du travail
Évaluer un schéma d'administration plus simple
que dans l'étude initiale. Cette stratégie
thérapeutique devrait permettre une diminution de
la mortalité, mais aussi une diminution de la
durée moyenne de séjour, en particulier en ce qui
concerne les répondeurs lents.
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• Objectif principal
• Montrer que le schéma d'administration du
  rituximab 375 mg/m2/jour à J1, J4 /- J15 est
  comparable au schéma rituximab 375 mg/m2/jour à
  J1, J4, J8 et J15
• 2. Critère de jugement principal
• Étude du délai de normalisation du taux de
  plaquettes et de la fréquence des rechutes à 2
  ans.

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3. Objectifs secondaires

• - Évaluer la cinétique de la déplétion et de la
  reconstitution en lymphocytes B (totaux, mémoires
  et naïfs),
• Évaluer la cinétique de remontée de l'activité
  d'ADAMTS13,
• Évaluer la tolérance du rituximab,
• Évaluer la rapidité de la décroissance des EP au
  décours du rituximab,
• - Évaluer la circulation des anticorps anti-CD20.

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Étude Ouverte de phase II prospective,
multicentrique, pilote
Durée de létude. Durée dinclusion  2 ans 
durée de participation 2 ans  durée totale de
létude 4 ans et 2 mois.
Nombre de centres participant 18 hôpitaux
Nombre de patients 1 à 2 patients par an par
hôpital ainsi avec 18 hôpitaux incluant sur une
période de 2 ans possibilité de 20 patients
analysables
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Critères dinclusion

• - PTT 
• - Anémie (hémoglobine lt 12 g/dL) hémolytique
  mécanique (schizocytes)
• - Thrombopénie lt 150.000 plaquettes/mm3
• - Insuffisance rénale absente ou modérée
  (Créatininémie lt 150 µmol/L)
• Age ? 18 ans
• - Activité dADAMTS13 et recherche danticorps
  anti-ADAMTS13 non requis pour inclusion

• Réponse non optimale au traitement standard
  absence de réponse à J5 (après 4 jours de
  traitement pleins) ou la survenue d'un épisode de
  réévolutivité dans les 15 premiers de traitement
  standard.

Les patients présentant une ré-évolutivité au
delà de J15 pourront être traités selon le
protocole mais ne seront pas inclus.
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Critères de non-inclusion

• Tableau clinique évocateur de SHU (plaquettes ?
  150.000/mm3 et créatininémie ? 150 µmol/L)
• Pathologie associée au PTT  VIH, pathologie
  maligne, chimiothérapie ou greffe
• Infection évolutive
• Traitement immunosuppresseur (hors corticoïdes)
  durant les 2 mois ayant précédé linclusion dans
  létude, ou traitement par rituximab réalisé il y
  a moins dun an quelle quen soit lindication
• - Grossesse en cours ou souhaitée

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Jx15
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Conduite du traitement par échanges plasmatiques
Après normalisation du taux de plaquettes
(?150000/mm3) pendant 48h Décroissance des EP
3 EP pendant une semaine puis arrêt
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Conduite à tenir en cas dévolutivité sévère sous
traitement
Définie comme la survenue de souffrances dorgane
en rapport avec le PTT, après inclusion
Traitement laissé à lappréciation du
clinicien Perfusions de vincristine et/ou de
cyclophosphamide en fonction de la gravité du
tableau Échanges plasmatiques biquotidiens Splénec
tomie
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A linclusion
PRÉLÈVEMENTS SANGUINS

• Examens spécifiques à létude
• Activité dADAMTS13 anticorps anti-ADAMTS13
  (ELISA),
• Phénotypage lymphocytaire B
• étude des lymphocytes B totaux,
• lymphocytes B mémoires CD19/CD27
• lymphocytes B naïfs CD19/IgD/CD5et CD5-
• Électrophorèse des protides sériques
• Dosage du rituximab

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Sous traitement
PRÉLÈVEMENTS SANGUINS
Examens spécifiques à létude  Activité
dADAMTS13 anticorps anti-ADAMTS13 tous les 3
mois pendant 12 mois puis à 18 et 24
mois. Phénotypage lymphocytaire B (lymphocytes B
totaux, mémoires CD19/CD27 et naïfs
CD19/IgD/CD5et CD5-) avant Rituximab à J4,
J14, à la sortie, puis tous les 3 mois jusquà 12
mois puis à 18 et 24 mois Électrophorèse des
protides sériques à la sortie puis tous les 3
mois durant 12 mois Dosage du rituximab avant la
perfusion de Rituximab, à la sortie puis tous les
3 mois durant 12 mois (Laboratoire
dImmuno-Pharmacologie-Toxicologie Pr Paintaud,
Tours). Génotypage FCGR3A à prélever une seule
fois quelque soit le moment de létude
(Laboratoire dImmuno-Pharmaco-Génétique des
Anticorps thérapeutiques (IPGA), Pr Watier,
Tours).
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Suivi après linclusion
Après la sortie, les patients seront suivis en
consultation une fois par mois pendant 6 mois
puis à 9, 12, 18 et 24 mois et 12 mois des
perfusions de rituximab Examen clinique complété
par des examens complémentaires standards et des
examens spécifiques à létude
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Gestion des prélèvements

• - Laboratoires de routine.
• - Tubes destinés pour électrophorèses des
  protides sériques laboratoires de biochimie
• Tubes destinés aux phénotypages lymphocytaires
  laboratoires dhématologie
• La détermination de lactivité ADAMTS13
  laboratoire dHématologie de lHôpital Béclère.
  Via les laboratoires dhémostase de chaque centre
  pour centrifuger les tubes et daliquoter le
  plasma. Les aliquots de plasma sont adressés au
  laboratoire de référence par lintermédiaire des
  centres de tri.
• Le dosage de Rituximab, la recherche
  danticorps anti-Rituximab et le génotypage
  FCGR3A seront centralisés à Saint-Antoine
• Lacheminement (groupé) des tubes sera assuré par
  un transporteur (Financement EFS), puis
  techniqués par les laboratoires
  dImmuno-Pharmacologie-Toxicologie du Pr Paintaud
  (Tours) et dImmuno-Pharmaco-Génétique des
  Anticorps thérapeutiques (IPGA), Pr Watier,
  (Tours).

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Conclusion
Cette étude permettra de proposer un schéma
thérapeutique adapté à la déplétion lymphocytaire
B Elle permettra détudier la repopulation
lymphocytaire B Et détudier la
pharmacocinétique du rituximab chez ces patients