Bases pharmacologiques des traitements anti

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Bases pharmacologiques des traitements
antiémétiques, laxatifs et antidiarrhéiques
Cours de pharmacologie L3 UE3
Support pédagogique de lenseignement présentiel,
16/10/2012

• Heriberto BRUZZONI GIOVANELLI
• Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité
• Centre dInvestigations Cliniques - Hôpital Saint
  Louis AP-HP-INSERM9504

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Centre du vomissement

• Plusieurs sources dinflux afférents

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STIMULATION DES CENTRES DU VOMISSEMENT
STIMULATION VAGALE (X) Distension gastrique
Distension intestinale Étirement de la capsule
hépatique Irritation de la muqueuse
intestinale (médicaments, radiothérapie)
Pathologie médiastinale (compression du défilé du
X) STIMULATION DIRECTE H.T.I.C.
Radiothérapie Métastases du Tronc
Cérébral STIMULATION DE LA ZONE GACHETTE DES
CHEMORECEPTEURS Opiacés, Toxiques,
Hypercalcémie, STIMULATION VESTIBULAIRE
Oreille Interne STIMULATION DU SNC Anxiété,
peur, révulsion
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Antiémétiques Les différentes classes

• Neuroleptiques antagoniste de la dopamine (area
  postrema)
• Antagonistes des récepteurs 5-HT3 de la
  sérotonine (sétrons)
• Antagoniste des récepteurs NK1 de la substance P
• Autres Anticholinergiques
• Antihistaminiques (anti-H1)
• Cannabinoïdes (dronabinol)
• Corticostéroïdes
• Benzodiazépines

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NEUROLEPTIQUES

• a) Benzamides
• Métoclopramide (Primpéran) Alizapride
  (Plitican)
• b) Butyrophénones
• Dompéridone (Motilium)
• c) Phénothiazines
• Métopimazine (Vogalène)

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Dompéridone (Motilium)

• Action
• Antiémétique puissant , AT de la Dopamine
• Avantages
• passe peu la BHE
• Effet antireflux
• Pas de pptés anti-cholinergiques
• PE
• Si ttt prolongé chez IR, adaptation posologie
• CI
• Dyskinésies tardives dues aux NL
• Hémorragie
• Obstruction ou perforation gastro-intestinale
• IM
• anticholinergiques

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Métoclopramide (Primpéran)

• Action
• Antiémétique puissant , AT de la Dopamine
• Effets NL faibles
• Effet antireflux et pas de pptés
  anticholinergiques
• PE
• Adaptation posologique à la fonction rénale
• CI (idem Dompéridone)?
• EI (rares)?
• À forte dose ou en TTT prolongé somnolence,
  troubles extrapyramidaux, troubles endocriniens
• IM
• Anticholinergiques
• NL
• Lévodopa et agonistes dopaminergiques

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Métopimazine (Vogalène)

• Action
• Antiémétique puissant, AT de la Dopamine
• Pptés NL et Anticholinergiques faibles bien
  toléré
• EI (idem Métoclopramide)?
• Risque de glaucome
• Risque de rétention urinaire par obstacle
  urétro-prostatique
• IM
• NL
• Lévodopa et agonistes dopaminergiques

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Antagonistes des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine

• Antiémétisant puissant, vomissements liés à une
  stimulation vagale
• Blocage périphérique du récepteur 5-HT3 sur les
  afférences vagales intestinales
• Demi-vie longue peuvent être administrés 1-2
  fois/jour
• Nausées et vomissements induits par la
  chimiothérapie

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SETRONS

• Spécialités
• Ondansétron (Zophren)
• Dolasétron (Anzamet)
• Granisétron (Kytril)
• Tropisétron (Navoban)
• Action
• AT sélectifs des récepteurs 5 HT3 de la
  sérotonine
• nentraînant pas de troubles extrapyramidaux
• effet antiémétique puissant
• Indications
• Prévention et ttt des nausées et vomissements
  induits par les chimiothérapies cytotoxiques ou
  la radiothérapie cytotoxique émétisantes 30 min
  avant, IV
• TTT des nausées et vomissements post-opératoires

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SETRONS

• EI
• Communs à tous
• Céphalées modérées
• Constipation
• Sensation de chaleur, bouffées de chaleur
• Dolasétron allongement peu marqué des
  intervalles PR, QRS et QTc
• PE
• Utilisation déconseillée du Dolasétron en cas de
  BAV, bloc de branche ou QT long
• Ondansétron ne pas dépasser 8 mg/j chez lIH

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Aprepitant (Emend)

• Action
• AT des récepteurs NK1 de la substance P (NM
  paraissant jouer un rôle dans les vomissements),
• Utilisé en association car moins efficace en
  monothérapie qu1 sétron (avec corticoïde
  sétron)
• Assez bien toléré, mais ayant de nombreuses IM
• Posologie
• 125 mg à J1 (avant la chimio)?
• 80 mg pour J2 et J3 (le matin)?

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Aprepitant (Emend)

• EI
• Hoquet
• Fatigue
• Elevation ALAT
• Céphalées
• Constipation
• PE
• Pas dadaptation posologique
• IM
• Médicaments entrainant des torsades de pointe
• Médicaments inducteurs enzymatiques (Rifampicine,
  carbamazépine, )?

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Autres antiémétiques
1) Antinaupathiques ou médicaments du mal des
transports (cinétoses) Daction surtout préventive

• Anti-cholinergiques
• Scopolamine percutanée(Scopoderm)
• Antihistaminiques H1
• Dimenhydrinate (Dramamine, Nausicalm,
  Mercalm)
• Diphenhydramine (Nautamine)

• 2) Corticoïdes associés accroissent leffet
  antiémétique
• Dexaméthasone ou Méthylprednisolone (Médrol)
• 3) Benzodiazépines Prévention des nausées et
  vomissements anticipés la veille au coucher et
  le matin avant la chimiothérapie
• - Alprazolam (Xanax 0.25 mg per os ou
  Lorazépam,Témesta 1mg per os

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Traitement des nausées et des vomissements

• Niveau 1
• Antagonistes des récepteurs H1
• Anticholinergiques (anti-M1)
• Benzodiazépines
• Niveau 2
• Antagonistes des récepteurs D2 phénothiazines,
  dompéridone
• Corticoïdes
• Niveau 3
• Antagoniste des récepteurs D2 métoclopramide
• Antagonistes de rec 5-HT3
• INDICATIONS SPECIFIQUES
• Mal de transport anti-H1 anti cholinergiques
• Nausées et vomissements induits par les
  chimiothérapies anti-Récep 5-HT3, anti-Récep NK1
  corticoïdes associés.

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• II. INTESTIN - COLON
• Laxatifs
• Anti-diarrhéiques
• Modificateurs de la résorption intestinale
• Flores de substitution

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Diarrhée et constipation sont des symptômes !!!
Il sagit donc de poser un diagnostic correct
afin de recourir à la thérapeutique visant à
corriger la cause et non le symptôme.
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Le flux de nourriture, déchets, électrolytes et
eau à travers les intestins dépend dune balance
entre les capacités dabsorption et de sécrétion
de leau et des électrolytes par lépithélium
intestinal et lexistence dune motilité
appropriée tout au long du tractus digestif.
1 à 2 l bu pendant la journée, 8-10 l secrète par
intestin, 1.5 l arrivent au colon seulement 100
ml sont éliminés dans les selles (capacité
absorption intestin grêle 16 l, colon 4-5 l) Il
existe deux types de motilité une motricité dite
basale et une motricité induite après les repas
pour propulser les aliments.
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Laxatifs
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Laxatifs

• La constipation est une baisse de la fréquence
  des selles (moins de 3 par semaine). Il en
  résulte également une diminution de lhydratation
  des selles selles dures, peu volumineuses.
• Résulte dun ralentissement du transit intestinal
  et à une insensibilité rectale plus ou moins
  importante au phénomène de distension.
• Risque à terme fécalome.

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• Nous parlerons ici de constipation essentielle
  non organique
• Cela suppose davoir éliminé toute pathologie
  organique par les examens adaptés
  interrogatoire -examen clinique- coloscopie-colo
  scanner-etc

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• De nombreux médicaments peuvent être
  responsables de lapparition soit de
  constipation,
• soit de diarrhée.

Certains peuvent stimuler ou réduire la motilité
intestinale et altérer ainsi le temps de transit
des substances tout le long de lintestin
altérant ainsi labsorption. Dautres peuvent
altérer directement labsorption ou la sécrétion
intestinale.
Inducteurs de Constipation anticholinergiques,
antidiarrhéiques, antihistaminiques de type 1,
corticostéroïdes, clonidine, laxatifs pris de
façon chronique (entre autres).
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• Mécanisme daction des laxatifs
• Rétention de liquide dans le côlon induisant une
  augmentation du contenu colique et facilitant le
  transit en raison de leur propriété hydrophilique
  ou osmotique
• Diminution de labsorption deau et de sel
• Diminution de labsorption de sel et deau
  secondaire à la diminution du temps de transit.

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Le traitement de la constipation repose
habituellement sur

• Une hygiène de vie présentation régulière et
  sans retard à la selle, activité physique, régime
  et médication quotidienne adaptés
• Laugmentation du volume du contenu colique
• Fibres alimentaires
• Mucilages (spagulax poudre eff - transilane)
• PEG 4000 (forlax - movicol)
• - et/ou la stimulation de la motricité du côlon
• glucides non absorbés dans le grêle
  (importal-lactulosedupahalac)
• laxatifs irritants de la muqueuse colique
  (fuca-herbesan- etc anthraquinones et séné)
• - Lubrification de la muqueuse
• huile de paraffine

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Moyens thérapeutiques

• Le premier traitement repose sur des règles
  hygièno-diététiques activité physique (marche),
  régime alimentaire riche en fibres, boissons.
• Cinc familles de laxatifs
• Laxatifs de lest
• Laxatifs osmotiques
• Laxatifs lubrifiants
• Laxatifs stimulants
• Laxatifs mécaniques

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Fibres alimentaires

• Le moyen le plus simple et naturel pour favoriser
  le transit intestinal est daugmenter le volume
  fécal par des fibres dont la source principale
  est le son des céréales.
• Les fibres sont en plus petites quantités dans
  les légumes verts et les fruits.
• La dose quotidienne de fibres nécessaire au
  transit intestinal est de 15 à 20 g.
• On pourra conseiller la consommation de pain
  complet ou au son il existe aussi divers
  produits spécialisés à forte teneur en son, plus
  onéreux.

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Fibres alimentaires mode daction

• Les fibres alimentaires, non digérées dans le
  grêle, parviennent au côlon où elles sont plus ou
  moins hydrolysées par la flore colique. Les
  fibres augmentent le volume fécal par leur effet
  hydrophile propre et par celui des produits de
  leur hydrolyse que sont notamment les acides gras
  à chaînes courtes. Ces derniers augmentent de
  plus lactivité motrice intestinale.

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Fibres alimentaires

• Son de blé, son dorge
• Propriétés hydrophiles hydratation du bol fécal
  (fixation dacides biliaires)
• Contre-indications occlusion, fécalome, enfant
  de moins de 8 ans.
• Effets indésirables ballonnements intestinaux,
  accidents obstructifs, douleurs abdominales.
• Précautions demploi apport deau obligatoire,
  dose progressive.
• Spécialités Actisson?, pectibran?

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Laxatifs de lest

• Laxatifs mucilagineux
• Les mucilages, polysaccharides non digestibles
  dans le grêle, à grand pouvoir hygroscopique.
  Augmentation du volume en présence deau.
• Effet mécanique hydratation du bol fécal qui
  augmente de volume et stimule le péristaltisme
  intestinal.

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Laxatifs mucilagineux

• Contre-indications allergie, enfants de moins
  de 2 ans, sténoses du tube digestif, diverticule
  oesophagien, méga-œsophage, méga-colon.
• Effets indésirables ballonnements intestinaux,
  accidents obstructifs (si prise de mucilage sans
  eau), allergie (gomme de sterculia et psyllium)
• Précautions demploi apport deau obligatoire,
  délai daction.

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Laxatifs mucilagineux

• Spécialités
• Gomme de sterculia Normacol?
• Psyllium Transilane ?, Psyllium ?
• Ispaghule Spagulax ?

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Laxatifs osmotiques

• Hyponatrémiants
• Lactulose, lactilol disaccharides de synthèse
  diminuant labsorption intestinale de l ammoniac
  (IH) par acidification colique et activant le
  péristaltisme intestinal par effet osmotique
  (attraction de leau dans la lumière intestinale)
• Non résorbés, ils sont transformés au niveau du
  colon en acides et éliminés dans les selles.

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Laxatifs osmotiques

• Contre-indications allergie, colopathie
  inflammatoire, occlusion, fécalome
• Effets indésirables météorisme, prurit et
  douleur anale, diarrhée si surdosage.
• Emploi-précautions demploi
• Traitement de la constipation même chez la femme
  enceinte, le NN.
• Spécialités Duphalac ?, Importal ?

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Laxatifs osmotiques

• Autres laxatifs osmotiques
• Sorbitol Sorbitol Delalande?
• PEG polyéthylène glycol polymères capables de
  fixer les molécules deau Forlax?, movicol?,
  transipeg?

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Laxatifs lubrifiants

• Huiles minérales de paraffine ou de vaseline
  effet mécanique par lubrification du contenu
  colique et ramollissement des selles.
• CI grossesse
• Interactions médicamenteuses diminution de
  labsorption orale des vitamines liposolubles A,
  D, E, K (augmentation de lactivité des AVK si
  usage prolongé)
• Effets indésirables suintement anal.

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Laxatifs lubrifiants

• Emploi-précautions demploi
• Traitement de la constipation , délai daction de
  8 à 72 heures.
• Association avec des mucilages pour diminuer les
  suintements.
• Spécialités lansoyl ?, lubentyl ?, laxamalt ?,
  huile de paraffine, transitol ?

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Laxatifs stimulants

• Agissent par augmentation de la motricité
  colique, et augmentation des sécrétions deau,
  délectrolytes, et de protéines.
• CI grossesse, allaitement, maladie de Crohn,
  RCH, enfant de moins de 15 ans, interactions
  médicamenteuses, poussées hémorroïdaires,
  fissures anales.

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Laxatifs stimulants

• Effets indésirables hypokaliémie (alcalose
  hypokaliémique en cas dusage prolongé maladie
  des laxatifs), douleurs abdominales, diarrhées,
  brûlures anales, rectites, dépendance.
• Emploi-précautions demploi
• Traitement de la constipation occasionnelle
  (courte durée de traitement)
• Surveillance des signes dhypoK.

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Laxatifs stimulants

• Interactions méd autres hypokaliémiants
  corticoïdes, diurétiques hypoK, amphotéricine B,
  digitaliques.
• CI avec méd responsables de torsade de pointe
  (antiarythmiques)
• Spécialités fuca ?, pursennide ?, senokot ?,
  jamylène ?, contalax ?, dulcolax ?, fructines ?,
  modane ?, tisane mediflor ?

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Laxatifs mécaniques

• Utilisés par voie rectale.
• Agissent par stimulation du réflexe de
  défécation.
• Délai daction 5 à 20 minutes.
• CI lésions locales poussées hémorroïdaires,
  fissures anales, rectites, anites.

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Laxatifs mécaniques

• Emploi constipation basse
• A éviter si maladie de Crohn
• Effets indésirables rectites si usage prolongé.
• Spécialités glycérine suppos ?, microlax ?
  (sorbitol), bébégel ? (gélatineglycérol),
  éductyl ?, normacol ? lavement (CI enfant de
  moins de 2 ans).

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Laxatifs pour investigations coliques

• Utilisés pour assurer une évacuation intestinale
  exploration endoscopique ou radiologique.
• Préparations à base de PEG électrolytes.
• CI enfant, déshydratation sévère, occlusion
  intestinale, insuffisance cardiaque grave.
• Effets indésirables nausées, vomissements,
  ballonnements

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Laxatifs pour investigations coliques

• Précautions demploi nécessité dingérer une
  grande quantité deau et de suivre un régime sans
  résidus.
• Spécialités
• Xprep ? (anthracénique),
• Colopeg ?, Fortrans ?, Klean Prep ? PEG
• Prépacol ?

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Automédication et consommation abusive des
laxatifs
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Médicaments antidiarrhéiques
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Traitement de la diarrhée

• Définition
• Emission de selles liquides fréquentes et
  abondantes
• Causes
• Diarrhée aigues dorigine médicamenteuse ou
  infectieuse
• Diarrhée chronique dorigine colique (maladie de
  Crohn)
• Allergies, désordres hormonaux, stress.
• Objectifs du traitement
• Traiter la cause
• Traiter les symptômes
• Assurer létat dhydratation

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• De nombreux médicaments peuvent être
  responsables de lapparition soit de
  constipation, soit de diarrhée.

• Médicaments pouvant causer des diarrhées
• Les sulfonamides, tétracyclineColchicine
• Antibiotiques (augmentin)
• Antiacides
• Acides biliaires
• Laxatif
• Agents procinétiques cisapride, métoclopromide

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Avant dutiliser un anti-diarrhéiques, il faut
avant tout connaître la cause de la
diarrhée inflammatoire? Infectieuse? Diarrhée
osmotique ou malabsorption? (intolérance au
lactose, maladie coeliaque) diarrhée sécrétoire?
(Sida, tumeur neuroendocrine.) Dans certaines
circonstances, en particulier lorsque la diarrhée
est très importante, on recourra à un traitement
de la diarrhée non spécifique visant à réduire
linconfort lié à celle-ci.
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Réhydratation Orale
Le risque principal dune diarrhée aiguë quelle
quen soit la cause est la déshydratation. Une
réhydratation orale doit donc être entamée
immédiatement, quelle que soit la cause de la
diarrhée.
Spécialités Solution de réhydratation orale
ADIARIL, GES 45, VIATOL Propriétés et
indications Traitement essentiel de toute
diarrhée aiguë quel que soit son
mécanisme Contre-Indications Déshydratation
sévère (perte de poids supérieur à 10 ) et ou
vomissements incoercibles et ou signe de gravité
comme choc, hypovolémie Posologie Quantité à
adapter en fonction de la perte de poids
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Deux classes dantidiarrhéiques

• Ralentisseurs du transit intestinal
• Agonistes opioïdes
• 2. Antisécrétoires intestinaux

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Ralentisseurs du transit intestinal

• Agonistes opioïdes Lopéramide (Imodium)
• Morphinique ne traversant pas la BHE pas deffet
  antalgique ou de pharmacodépendance
• Mécanisme Inhibe motilité colique et des
  secrétions intestinales
• Posologie 2 cps (de 2 mg) demblée puis 1 cp
  après chaque selle liquide (max 8cp 16
  mg/jour).
• Emploi, précautions demploi traitement
  symptomatique des diarrhées en association à une
  réhydratation.

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• Lopéramide
• Effets indésirables constipation, rash cutané,
  surdosage dépression du SNC, iléus paralytique.
• Contre-indications enfant de moins de 2 ans,
  allergie, recto-colite hémorragique, colite
  pseudo-membraneuse post ATB, diarrhée bactérienne
  (stase intestinale, diffusion bactériémique
  importante), dysenterie avec hématémèse ou fièvre
  importante, association laxatif de lest,
  grossesse, allaitement (sauf si grande
  nécessité)IH à surveiller.
• Formes galéniques Cp imodium , arestal ,
  imossel
  Gouttes buvables imodium solution
• Diohénoxilate (DIARSED) gt 8 ans

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Antisécrétoires intestinaux

• Inhibiteurs de lencképhalinase (dégradant les
  enképhalines endogènes, endorphines du cerveau et
  paroi intestinale, régulation motricité et
  échanges transmembranaires)
• Inhibiteur de lhypersécrétion intestinale deau
  et délectrolytes
• Racecadotril (Tiorfan)
• Bien toléré
• Action uniquement périphérique ne passe la
  barrière HE

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Modificateurs de la résorption intestinal

• Médicaments chélateurs ou échangeurs dions
• Diminution de la résorption des acides biliaires
• Cholestyramine Questran
• Hypercholestérolémie, cholestase (prurit)
• Gene labsorption dautres meds
• Diminution de la résorption du potassium
• Polystyrène sulfonate de sodium Kayexalate
  (voie orale ou rectale)
• Hyperkaliémie sévère
• Diminution de la résorption du phosphate
• Sévélamer Renagel
• Hyperphosphatémie

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Flores de substitution

• médicaments probiotiques
• Corrections des troubles intestinaux dus à la
  destruction de la flore intestinale normale, en
  particulier pas les antibiotiques
• Cultures de levures (Ultralevure)
• Cultures de bactéries (Lacteol)

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Levures
Non pathogènes (Saccharomyces boulardii).Après
administration transitent sous forme vivante tout
au long du tractus digestif sans le
coloniser.Résistent aux sécrétions acides, aux
ATB, sont sensibles aux antifongiques, à la
chaleur.Inhibent la croissance de Candida
albicans et dautres germes impliqués dans les
diarrhées.Contre-indications allergie,
cathéter veineux central.Interactions
médicamenteuses antifongiques oraux
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Levures
Pas effets indésirablesEmploi-précautions
demploi traitement symptomatique des
diarrhées aiguës, Traitement préventif des
diarrhées induites par les ATB.Nécessité dune
réhydratation Grossesse, allaitement à
éviter.Forme galénique Ultralevure gélule.
Bactéries
Non pathogènes (Lactobacillus acidophilus,
Bacillus cereus).Elles résistent aux ATB. Elles
agiraient par régénération de la flore colique.
Formes galéniques Lactéol (gélules,
sachets), Bacilor (gélules).
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• IV. VESICULE BILIAIRE
• Acides biliaires

• III. PANCREAS
• Enzymes pancréatiques

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Traitement de linsuffisance pancréatique exocrine

• Définition
• Défaut de sécrétion de lipase, responsable de la
  digestion des aliments
• Quand la sécrétion des enzymes lt10 de la
  normale
• Digestion incomplète des graisses et des
  protéines ? stéatorrhée, malabsorption des
  protéines, perte de poids
• Causes
• Mucoviscidose, pancréatite chronique ou résection
  pancréatique
• Suppléments denzymes pancréatiques pancréatine
  (Créon)
• Gélules de microgranules gastroprotégés
• À prendre au cours de chaque repas
• Posologies en unités de lipase à adapter selon
  âge, poids, degré dIP, quantité de prise
  alimentaire de graisses

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Traitement des lithiases biliaires

• Normalement la bile contient
• 65 -90 des acides (sels) biliaires, 2-25 de
  cholestérol, 2-25 de phospholipides
  bilirubine, acides gras, électrolytes et H2O
• Seuls les calculs de cholestérol peuvent être
  dissous par des médicaments
• Ursodiol (acide ursodésoxycholique) Ursolvan,
  Delursan
• Acide biliaire naturel
• Actions
• ? la sécrétion de cholestérol dans la bile
• ? labsorption intestinale de cholestérol
• ? le flux biliaire
• Indications
• Lithiase symptomatique pas accessibles à la
  chirurgie
• Perte de poids rapides (obeses) prévention
  de la formation de calculs
• Bonne tolérance