PREVENCION DEL CARCINOMA COLORRECTAL

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PREVENCION DEL CARCINOMA COLORRECTAL

• Dr. José Luis Tamayo de la Cuesta
• Servicio de Gastroenterología
• Hospital General de Culiacán

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Carcinoma Colorrectal (CCR)

• En toda la población de los los EU es el
  tercer cáncer más comúnmente diagnosticado.
• Segunda causa de muerte por cáncer.
• Puede prevenirse mediante la detección oportuna
  y extirpación de los pólipos adenomatosos.
• La supervivencia es significativamente mayor si
  es detectado en estadios tempranos (90 a 5
  años).
• En México es el 2 cáncer más frecuente de
  aparato digestivo y ocupa el décimo lugar de
  todos los tumores malignos.
• En México la frecuencia va en ascenso a
  diferencia de lo que sucede en países
  industrializados

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Carcinoma Colorrectal (CCR)

• Afecta en la misma proporción a hombres y mujeres
  de todas las razas.
• La mayoría de los CCR se desarrollan en un pólipo
  colónico preexistente.
• La historia natural es de larga evolución.
• Emerge de la progresión de varias mutaciones en
  los genes que controlan el crecimiento celular y
  la reparación del DNA.
• La identificación y extirpación temprana de las
  lesiones precursoras (pólipos) previene el cáncer
  del colon.

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Carcinoma Colorrectal (CCR)Factores de Riesgo

• Un factor de riesgo es todo aquello que aumenta
  las probabilidades de que una persona desarrolle
  una enfermedad.
• Tener uno o hasta varios factores de riesgo no
  necesariamente significa que se padecerá de la
  enfermedad.
• algunas personas que adquieren la enfermedad
  pueden no tener factores de riesgo conocidos.
• Aún cuando una persona con cáncer colorrectal
  tiene un factor de riesgo, a menudo es muy
  difícil saber cuánto pudo haber contribuido ese
  factor de riesgo al cáncer.
• Existen varios factores de riesgo que pueden
  aumentar las probabilidades que tiene una persona
  de presentar pólipos o cáncer colorrectal.

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Carcinoma Colorrectal (CCR)Factores de Riesgo

• Factores de riesgo no modificables
• Edad (gt50 a)
• Antec. personal de CCR o pólipos adenomatosos
• Antec. personal de EEI
• Antecedentes familiares de CCR
• Síndromes hereditarios
• Poliposis adenomatosa familiar (FAP)
• CCR hereditario no asociado a poliposis (HNPCC)
• Antecedentes étnicos y raciales
• Judíos de Europa oriental (Ashkenazi)
• Raza negra en USA

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Carcinoma Colorrectal (CCR)Factores de Riesgo

• Factores relacionados con los estilos de vida
• Alimentación (carnes rojas y carnes procesadas)
• Inactividad física
• Obesidad
• Tabaquismo
• Consumo excesivo de alcohol
• Diabetes tipo 2
• Factores con efectos inciertos y controversiales
• Turno de trabajo nocturno
• Tratamiento previo para otros cánceres.

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Carcinoma Colorrectal (CCR)Qué lo origina?

• Oncogenes genes que aceleran la división celular
• Genes Supresores Tumorales desaceleran la
  división celular o causan la muerte oportuna de
  las células.
• El cáncer puede ser causado por mutaciones en el
  ADN que activan los oncogenes o desactivan
  los genes supresores de tumores.
• Mutaciones Hereditarias
• Mutaciones adquiridas

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Carcinoma Colorrectal (CCR)Mutaciones genéticas
hereditarias

• Mutación del gen supresor tumoral APC
• Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP)
• Síndrome de Gardner
• Mutación del gen supresor tumoral STK-11
• Síndrome de Peutz-Jeghers
• Mutaciones de enzimas reparadoras del ADN
• MLH1, MSH2, MSH6 PMS2 en el HNPCC o Sdr. de
  Lynch

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Carcinoma Colorrectal (CCR)Mutaciones genéticas
adquiridas

• No hay una sola vía para cáncer colorrectal que
  sea la misma en todos los casos
• En muchos casos, la primera mutación ocurre en el
  gen APC, lo que causa un aumento en el
  crecimiento de células colorrectales debido a la
  pérdida de este freno en el crecimiento celular
  
• Puede que mutaciones adicionales ocurran en los
  genes
• K-Ras
• P53
• SMAD4.

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Prevención del carcinoma colorrectalPor qué
realizar medidas preventivas de escrutinio?

1. Es frecuente y la mortalidad es elevada si no se
   identifica y trata de manera temprana.
2. Tiene una lesión precursora fácilmente
   identificable y de lento crecimiento, el adenoma,
   cuya extirpación evita la progresión al cáncer.
3. Una vez que se desarrolla tiene una progresión
   relativamente lenta y curable con cirugía (Dukes
   A y B) a los estadios que no lo son (Dukes C y
   D).
4. Se dispone en la actualidad casi en forma
   generalizada, de los estudios recomendados para
   su prevención.

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Etapificación del carcinoma colorrectal
AJCC/TNM  Dukes  Astler-Coller
O    
I (T1-2,N0,M0) A A, B1
IIA (T3,N0,M0) B B2
IIB (T4,N0.M0) B B3
IIIA (T1-2,N1,M0) C C1
IIIB (T3-4,N1,M0) C C2, C3
IIIC (Any T,N2.M0) C C1, C2, C3
IV (Any T, any N, M1)   D
Sobrevida a 5 años
93 85 72 83 64 44 8
AJCC American Joint Committee on Cancer
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Prevención del carcinoma colorrectal

• Prevención o profilaxis primaria Se encarga de
  identifica y modificar los agentes etiológicos de
  la enfermedad.
• Prevención o profilaxis secundaria Se encarga de
  realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad,
  identificando lesiones preneoplásicas y
  neoplásicas tempranas, tanto sintomáticas como
  asintomáticas, ya que la detección precoz mejora
  el pronóstico.

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Prevención del carcinoma colorrectalProfilaxis
primaria

• Dieta, ejercicio y peso corporal adecuado.
• Disminuir la grasa de la dieta de 40 a 30 del
  total de las calorías, utilizando ácidos grasos
  monoinsaturados (omega 3 y 6)
• Selenio, diotioninas, terpernos y carotenoides
  reducen los radicales libres de oxígeno en la
  superficie de la mucosa del colon
• Dieta rica en fibra y baja en grasa es
  protectora.
• Reducir ingesta de alimentos curados con sal,
  encurtidos y ahumados.
• Limitar aditivos de los alimentos con sospecha o
  evidencia de ser carcinógenos.
• Limitar el consumo de alcohol.

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Prevención del carcinoma colorrectalProfilaxis
primaria

• Fecapentaenos Son unas sustancias altamente
  insaturadas producidas por la microflora
  intestinal con una alta actividad mutagénica.
• Se ha establecido una relación entre los niveles
  de fecapentaenos en las heces y la incidencia de
  pólipos y tumores colónicos.
• Los niveles intraluminales de fecapentaenos son
  reducidos por las vitaminas C y E y por la fibra
  de la dieta (celulosa y salvado).

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Prevención del carcinoma colorrectalProfilaxis
primaria

• El calcio se une a los ácidos grasos y a los
  ácidos biliares ionizados y los hace insolubles
  reduciendo los efectos proliferativos de estos
  sobre las células epiteliales del colon.
• Se ha comprobado que la administración de
  suplementos de calcio y vit. D a sujetos
  asintomáticos procedentes de familias con HNPCC
  reduce de forma considerable la proliferación
  celular.
• Se ha demostrado que el calcio suplementario y la
  vit. D suprime la actividad de la ornitino
  descarboxilasa de la mucosa en pacientes con
  pólipos adenomatosos.
• Algunos estudios , sobre todo en mujeres
  sugieren que una dieta con alto contenido en
  magnesio reduce el riesgo de CCR.

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Prevención del carcinoma colorrectalProfilaxis
primaria

• Terapia de reemplazo hormonal (TRH)
• El uso de estrógenos y progesterona como TRH
  puede reducir el riesgo a desarrollar CCR en
  mujeres posmenopáusicas, a pesar de que las
  neoplasias detectadas en mujeres bajo TRH con
  frecuencia se encuentran en etapas avanzadas.
• La TRH también disminuye el riesgo a desarrollar
  osteoporosis, pero también puede incrementar
  algunos riesgos, incluyendo enf. Cardiovascular,
  trombosis y Ca de mama o CaCu.
• La decisión de utilizar TRH deberá discutirse de
  manera individual haciendo un balance entre los
  posibles riesgos y sus beneficios.

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Prevención del carcinoma colorrectalProfilaxis
primaria

• Fármacos Antinflamatorios no Esteroideos (AINE)
• Estudios han demostrado que el consumo regular de
  aspirina y otros AINE (naproxén, ibuprofén)
  disminuye el riesgo a desarrollar CCR y pólipos
  adenomatosos.
• Otros estudios han demostrado que el uso de
  aspirina puede prevenir el crecimiento de pólipos
  en sujetos que han sido operados de CCR o en
  quienes ya se le han extirpado previamente
  pólipos.
• Celecoxib ha sido aprobado por la FDA para
  reducir la formación de pólipos en sujetos con
  FAP .
• Efectos adversos en aparato digestivo
• Incrementa el riesgo cardiovascular????

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Efecto de la administración durante 6 meses de
celecoxib (inhibidor de COX-2) en 77 pacientes
con poliposis adenomatosa familiar del colon
Steinbach G. et al. New Engl J Med
20003421946-52
19
Quimioprevención en la carcinogénesis del CCR
Jänne PA Mayer RJ N Engl J Med
20003421960-1968
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Reducción del riesgo de CCR
Estudio prospectivo en 3,121 sujetos
asintomáticos en edades entre los 50 a 75 años
Odds Ratio 95 CI
Uso diario de AINES 0.66 0.48-0.91
Vitamina D, por 100 IU 0.94 0.90-0.99
Fibra y cereal por 1 g 0.95 0.91-0.99

• Riesgo incrementado
• Elevado consumo de grasa de carnes rojas
• Riesgo disminuído
• Mayor actividad física
• Ingesta diaria de multivitaminas
• Elevada ingesta de calcio

• No asociación demostrada
• IMC
• Colecistectomía
• Hipercolesterolemial

Lieberman DA, et al. JAMA. 20032902959.
21
Prevención del carcinoma colorrectalProfilaxis
secundaria

• El escrutinio o tamizaje de manera regular, es
  una de las estrategias más poderosas para la
  prevención del CCR.
• Detecta pólipos que pueden ser extirpados
  oportunamente o tumores en estadios tempranos
  (curables).
• Escrutinio en sujetos con riesgo promedio
• Individuos de 50 años de edad que no presentan
  factor de riesgo adicional.
• Escrutinio en sujetos con riesgo elevado
• Poliposis adenomatosa familiar (PAF)
• Cáncer colorectal hereditario sin poliposis (Sdr.
  De Lynch)

22
Prevención del carcinoma colorrectalPruebas de
detección

• Sangre oculta en heces estudios han demostrado
  que esta prueba reduce un 30 el número de
  muertes por cáncer colorrectal cuando se realiza
  cada año o cada dos años en personas de 50 a 80
  años.
• La sigmoidoscopia puede encontrar tumores o
  pólipos en el recto y en el colon distal. Los
  estudios sugieren que los exámenes selectivos de
  detección regulares con sigmoidoscopia después de
  los 50 años pueden reducir el número de muertes
  por cáncer colorrectal.
• La colonoscopia puede encontrar tumores
  cancerosos o precancerosos en todo el colon.
• El enema de bario con doble contraste La
  investigación ha probado que puede no detectar
  pólipos pequeños.
• El examen rectal digital

23
Prevención del carcinoma colorrectalEstudios
emergentes

• Colonografía por TC (colonoscopía virtual)
• Biomarcadores en Heces DNA total, mutaciones
  genéticas,
  hipermetilación.

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Eficacia de la colonoscopía virtual resultados
del mayor estudio publicado con resultados
similares a la colonoscopía
Escrutinio de 1,233 adultos asintomáticos
(promedio de edad 57.8 años)
Tamaño del pólipo
Pickhardt PJ, et al. N Engl J Med. 20032492191.
25
Estudios multicéntricos publicados recientemente
que comparan colonografía por TC vs colonoscopia
Autor/año Sujetos (n) Sensibilidad Pólipos 6 mm Sensibilidad Pólipos 10 mm
Pickhardt et al 2003 1233 86 92
Cotton et al 2004 615 32 52
Rockey et al 2005 614 49 53
Pickhardt PJ, et al. N Engl J Med.
20033492191. Cotton PB, et al. JAMA.
20042911713. Rockey DC, et al. Lancet.
2005365305.
26
Meta-Análisis amplia variabilidad en la
sensibilidad reportada de la colonoscopia
virtual.
Meta-Análisis de 33 estudios (6,393 pacientes)
Tamaño del pólipo

Mulhall BP, et al. Ann Intern Med. 2005142635.
27
Prevención del carcinoma colorrectalPruebas de
detección
28
(No Transcript)
29
Carcinoma colorrectalEnema baritado con doble
contraste
30
(No Transcript)
31
Impacto del antecedente familiar de cáncer de
colon sobre el riesgo a desarrollarlo
Riesgo aproximado de cáncer durante toda la vida Riesgo aproximado de cáncer durante toda la vida
Población general de los EUA 6
Un familiar de primera línea con CCR Incrementa 2-3 veces
Dos familiares de primera línea con CCR Incrementa 3-4 veces
Familiar de primera línea con CCR diagnosticado a edad 50 años Incrementa 3-4 veces
Familiar de segundo o tercer grado CCR Incrementa aprox. 1.5 veces
Dos familiares de segundo grado con CCR Incrementa 2-3 veces
Un familiar de primer grado con un pólipo adenomatoso Incrementa aprox. 2 veces
Adaptado de Winawer S, et al. Gastroenterology.
2003124544.
32
Escrutinio del cáncer colorectal Recomendaciones
de la AGA para sujetos con riesgo promedio.

• Plantear las diferentes opciones de escrutinio a
  mujeres y mombres de gt50 años de edad
• Discutir las ventajas y desventajas de cada una
  de las opciones y darles la oportunidad de que
  ellos seleccionen la prueba.
• OPCIONES DE ESCRUTINIO
• SOH cada año ( en 3 muestras consecutivas)
• Sigmoidoscopia flexible (SF) cada 5 años
• Combinación de SOH annual y SF (cada 5 años)
• colonoscopia Realizar primero SOH en caso
  positivo se requiere
• Colon por enema doble contraste cada 5 años
• Colonoscopia cada 10 años
• Evidencia insuficiente con las nuevas pruebas

Winawer S, et al. Gastroenterology. 2003124544.
33
Escrutinio del cáncer colorectal Recomendaciones
del ACG para sujetos con riesgo promedio.

• Estrategia preferida de escrutinio
• Colonoscopia cada 10 años
• Alternativa
• Sigmoidoscopia flexible cada 5 años SOH anual
  en donde por cualesquier motivo no se disponga de
  colonoscopia.
• Otras estrategias
• CxE doble contraste cada 5 años SOH anual
• Sitios que cuenten con radiólogos interesados
  y con experiencia en esta técnica.

Rex DK, et al. Am J Gastroenterol. 200095868.
34
Distribución del Cáncer Colorectal
Transverso 15
Descendente 5
Ascendente/Ciego 25
Sigmoides 25
Rectosigmoides 10
Recto 20
Solamente la mitad de todos los cánceres del
colon se encuentran dentro del alcance del
sigmoidoscopio flexible
Bresalier RS. Capítulo 115. En Sleisenger
Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease.
7th ed. 20022215.
35
Carcinomas Colorectales Hereditarios
Cancer con componente potencialmente heredable

• Poliposis Adenomatosa Familiar
• Gen APC
• Cancer Colorectal Hereditario sin Poliposis
• MMR genes hMSH2, hMLH1, hMSH6, hPMS1, hPMS2

20
80
Cáncer esporádico
Cruz-Correa M, et al. Gastroenterol Clin N Am.
200231537.
36
Genética Molecular
APC hMSH2 hMLH1 inactivación
K-ras mutación
18q delección
p53 delección
Anormalidades en la metilación
Acumulación posterior de anormalidades genéticas
Síndromes hereditarios anormalidades
de APC hMSH2 hMLH1
Adenoma
Epitelio hiperproliferativo
Carcinoma
Colon normal
Adaptado de Bresalier RS. Chapter 115. In
Sleisenger Fordtrans Gastrointestinal and
Liver Disease. 7th ed. 20022215. Images courtesy
of Subhas Banerjee, MD.
37
Manifestaciones de la PAF

• Causada por mutaciones del gen APC
• Cientos o miles de pólipos adenomatosos
• Riesgo de cáncer cercano al 100 si no se realiza
  una colectomía
• La edad promedio del diagnóstico de cáncer de
  colon es a los 39 años

38
Recomendaciones de escrutinio y vigilancia de
pacientes con PAF
APC gen mutación
SF annual iniciando a la edad de 12 años
individuos en riesgo
APC gen mutación -
SF a la edad de 25 años
Edad 50 continuar escrutinio para individuos
con riesgo promedio
Genotipo no disponible
Edad 12 SF cada año
Edad 25 SF cada 2 años
Edad 35 SF cada 3 años
Cruz-Correa M, et al. Gastroenterol Clin N Am.
200231537.
39
Manifestaciones del CCHNP

• Causado por una mutación de uno de los 5 genes
  MMR (mismatch repair genes) MLH1, MSH2, MSH6 y
  PMS2.
• Riesgo durante la vida a desarrollar CCR
  70-80
• Promedio de edad al diagnóstico de CCR a los 44
  años
• Son comunes tumores múltiples en el colon y de
  localización proximal (colon derecho) comparado
  con la población general con cáncer de colon
• Otros tumores pueden ocurrir eg, genitourinarios
  (endometrial, ovarico, uretero, pelvis renal),
  gástrico, intestino delgado y páncreas.

Cruz-Correa M, et al. Gastroenterol Clin N Am.
200231537.
40
Criterios de Amsterdam II para CCHNP

• Al menos 3 familiares con cáncer asociado a CCHNP
  (CCR, intestino delgado, endometrial, uretero,
  prlvis renal, etc)
• Uno de ellos deberá ser familiar de primer grado
  de los otros dos miembros
• CCR que afecta cuando menos a 2 generaciones
• Al menos un paciente diagnosticado antes de los
  50 años de edad.

Bresalier RS. Chapter 115. In Sleisenger
Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease.
7th ed. 20022215.
41
Recommendaciones para escrutinio y vigilancia de
pacientes en riesgo de CCHNP
Mutation del gen MMR

• Colonoscopia cada año
• Considerar colectomía profiláctica (
  salpingooforectomía)
• Otras pruebas de escrutinio descritas a
  continuación

Mutación del gen MMR

• Considere colonoscopía a la edad de 25 años

Genotipo no disponible

• Colonoscopía cada 1-2 años iniciando a los 25
  años o 5 a 10 años antes de la edad de inicio del
  familiar más joven con CCR. Colonoscopía anual
  después de los 40 años.
• Examen físico annual con FOBT, EGO, y pruebas
  rutinarias.
• MUJERES examen pélvico y US transvaginal y/o
  CA-125 iniciando a los 25 años de edad
• Considere esophagogastroduodenoscopía annual si
  existe historia familiar de CA gástrico
• Considere US y citología urinaria si existe
  historia familiar de CA de uretero

Cruz-Correa M, et al. Gastroenterol Clin N Am.
200231537.
42
Escrutinio Mensajes Clave

• CCR es una neoplasia frecuente con una larga fase
  asintomática
• La supervivencia es elevada si es detectado
  tempranamente.
• Puede prevenirse por medio de la deteción and
  extirpación de adenomas precursores.
• Todas las personas de 50 años de edad y mayores
  deberán someterse a escrutinio de manera regular.
• Los sujetos con riesgo elevado deberán hacerlo a
  edades tempranas
• En lugar de estar buscando que prueba es la
  mejor de todas, los médicos deberán de
  asegurarse de que todos los pacientes que sean
  candidatos, se sometan a cualesquier tipo de
  prueba de escrutinio para CCR que se encuentre
  disponible.