Kronicni B hepatitis

1

• Kronicni B hepatitis
• Prof. dr. sc. Rajko Ostojic, FACG
• Referentni centar Ministarstva zdravstva za
  kronicne bolesti jetre
• KBC Zagreb

2
Sjeverna Amerika/ Zapadna Europa Sahara Afrika/ Daleki Istok
Endemicnost Niska Visoka
Dob infekcije Rana adultna dob Po rodenju, novorodencad
Primarni nacin prijenosa Perkutano, spolno Perinatalno, horizontalno
Kronicitet Rijetko Uglavnom
Rizik ESLD Niska Visoka
Rizik HCC Nizak Visok
Custer B, et al. J Clin Gastroenterol.
200438S158-S168.
3

• Rutinski novorodencad
• Neovisno o HBsAg statusu majke
• HBIG kod HBsAg majki
• Procijepiti necijepljenu djecu i adolescente
• Odrasli
• Na hemodijalizi
• HIV pozitivni
• Kronicna bolest jetre
• Profesionalna izloženost
• Ukucani i spolni partneri HBV poz
• IVDA pojedinci
• Promiskuitentni
• Homoseksualci

CDC. Weekly report
4
HrvatskaG D 80 G A 8
5

• Imunotolerantna faza
• HBeAg poz visoka HBV DNA (2x108-11 IU/mL)
  uredan ALT
• HBeAg poz KH (imunoaktivna imunoeliminacijska
  faza)
• Intermedijarna do visoka viremija (HBV DNA 2x105
  2x109 IU/mL) povišeni ili fluktuirajuci ALT,
  aktivna upala histološki
• Inaktivni HBsAg nosioc (niskoreplikativna
  nereplikativna faza)
• HBeAg neg niska viremija (HBV DNA lt 2x103
  IU/mL) uredan aALT
• HBsAg može postati nedetektabilan
  (serokonverzija)
• HBeAg neg KH (reaktivacijska faza)
• Intermedijarna do visoka viremija (HBV DNA 2x105
  2x109 IU/mL) povišeni ili fluktuirajuci ALT
  aktivna upala histološki

Lok AS i sur. Hepatology. 200745507-539.
Pungpapong S i sur. Mayo Clin Proc.
200782967-975.
6

• HBeAg pozitivan KH (divlji tip)1
• Povezan s znacajno višom viremijom i vecom
  infektivnosti 2
• Polovica ima core promoter mutante (44 US
  KHB)3
• Precore mutanti (27 US KHB)3
• HBeAg negativan KH (genetska mutacija u precore
  ili core promotor regiji)
• Povezan s lošijim klinickim ishodom, lošijim
  terapijskim odgovorom ali i manjom mogucnosti
  spontane serokonverzije
• Nemogucnost sinteze eAg

1. Keeffe EB i sur. Clin Gastroenterol Hepatol.
20064936-962. 2. Buchwold VE i sur. J Virol.
1996705845-5851. 3. Chu CJ i sur.
Gastroenterology. 2003125444-451.
7

• Uglavnom kod G B, C i D
• Azija i Južna Europa
• Ne nastaje tipicno kao de nuovo infekcija
• Precore i core promotor mutantne varijante
  nastaju tijekom imunoaktivne faze
  (imuno-eliminacijska faza)
• 2 osnovna oblika
• Kontinuirano povišen ALT, intermedijarna do
  visoka viremija
• 30 - 40 bolesnika
• Visoka HBV DNA prije porasta ALT
• Nepravilan porast ALT, niska do negativna HBV DNA
• 45 - 60 bolesnika
• Održana spontana remisija izuzetno rijetka (6
  -15), dugotrajna prognoza znacajno lošija u
  odnosu na eAg po KHB bolesnike

Keeffe EB i sur. Clin Gastroenterol Hepatol.
20064936-962.
8
Prirodni tijek HBV infekcije
gt95
Imuno Tolerantna f.
Odrasli
Djeca
lt5
HBeAg-KHB
HBeAgKHB
Ciroza
Inaktivni nosioc
9
Prirodni tijek HBV infekcije
gt95
Imuno Tolerantna f.
Odrasli
Djeca
lt5
HBeAg-KHB
HBeAgKHB
HCC
Inaktivni nosioc
10
HBV i HCV - RIZIK RAZVOJA KARCINOMA JETRE
11
Imuno Tolerantna faza HBeAg KHB Inaktivni HBsAg nosioc HBeAg- KHB(Precore mutant)
HBsAg
HBeAg
Anti-HBe
ALT Uredan ? Uredan ?
HBV DNA gt2x104 IU/mL(gt105 kopija/mL) gt2x104 IU/mL (gt105 kopija/mL) lt2x102 IU/mL(lt103 kopija/mL) gt2x103 IU/mL (gt104 kopija/mL)
Histologija Uredan/blagi KH Aktivni KH Uredan Aktivni KH
Lai CL i sur. Lancet. 20033622089. Lok AS i
sur. Gastroenterology. 20011201828.
12

• HBV genotip
• HBeAg pozitivitet
• Prisutnost histološke upale/fibroze/ciroze
• Stadij pri prezentaciji
• Perzistentnost aktivne bolesti
• Patološki ALT
• Aktivna viremija
• Koinfekcija (HCV ili HDV)
• Željezo (tkivo jetre)
• Mast (tkivo jetre)

• Endemsko podrucje
• Starija dob
• Muški spol
• Imunološki status HIV ili transplantirani
  pacijent
• Konzumacija alkohola
• Pušenje
• Pozitivna obiteljska anamneza za HCC
• Izloženost aflatoxinu

samo za HCC
Fattovich G i sur. Gastroenterology.
2004127S35-S50. Yang HI i sur. N Engl J Med.
2002347168-174. Tang B i sur. J Med Virol.
20047235-40.
13

• Inicijalna evaluacija
• Anamneza i fizikalni status
• Obiteljska anamneza KH ili HCC
• Lab KKS, Trc, jetreni enzimi (ALT, AST), testovi
  jetrene funkcije (PV, bilirubin, albumin)
• Testiranje HBV replikacije HBeAg/anti-HBe, HBV
  DNA kvantifikacija
• Ultrazvuk jetre i slezene
• AFP (probir na HCC)
• Eventualna koinfekcija HCV, HDV, HIV
• Biopsija jetre aktivnost i stadij

Lok AS i sur. Hepatology. 200745507-539.
14
(No Transcript)
15

• Genotip C
• Ucestalije povezan s težim KH i HCC-om u odnosu
  na G B
• Genotip B
• Cešca serokonverzija ( u odnosu na G C) HBeAg u
  anti-HBe posebno kod mladih
• Genotip A i B
• Bolji ucinak antivirusne th cešci HBeAg gubitak
  nakon PEG-IFN alfa-2a (u odnosu na GD i G C)

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol.
20064936-962.
16

• ALT gt20 IU/L povezan s vecim rizikom komplikacija
  (smrtnosti) od KH 1
• Bolesnici s blago povišenim ALT (gt1-2x) povecan
  rizik progresije fibroze2,3
• 24 bolesnika s urednim ALT ima F2-F4 4,5
• AASLD preporuke6
• Svrsishodnost u procjeni težine bolesti i
  identifikaciji bolesnika za lijecenj
• Procjena prirodnog tijeka KH
• ALT gt1-2x najveci rizik razvoja komplikacija

1. Kim HC i sur. BMJ 2004328983-986.
2. Yuen MF i sur. Gut. 2005541610-1614.
3. Lai M i sur. J Hepatol. 200747760-767.
4. Lai M i sur. Hepatology 200542(suppl 1)720A.
5. Alberti A i sur. Ann Intern Med.
   2002137961-964.
6. Kim WR i sur. Hepatology. 2008471363-1370.

17

• NE, ali
• Može se kontrolirati
• Jedini, konacni th cilj
• HBsAg serokonverzija

18

• TERAPIJA

19
Th ucinak novootkrivenih eAg poz KHB
Lamivudin 100 mg/dan 48-52 tj
HBV DNA neg 40-44
HBeAg gubitak 17-32
HBeAg serokonv. 16-21
HBsAg gubitak lt1
ALT normalizacija 41-75
Histološko poboljšanje 49-56
Trajnost th ucinka 50-80
Lok A. Hepatology. 2007 45 507-39
20
Th ucinak novootkrivenih eAg poz KHB
Lamivudin 100 mg/dan 48-52 tj Adefovir 10 mg/dan 48 tj
HBV DNA neg 40-44 21
HBeAg gubitak 17-32 24
HBeAg serokonv. 16-21 12
HBsAg gubitak lt1 0
ALT normalizacija 41-75 48
Histološko poboljšanje 49-56 53
Trajnost th ucinka 50-80 90
Lok A. Hepatology. 2007 45 507-39
21
Th ucinak novootkrivenih eAg poz KHB
Lamivudin 100 mg/dan 48-52 tj Adefovir 10 mg/dan 48 tj Entekavir 0,5 mg/dan 48 wk
HBV DNA neg 40-44 21 67
HBeAg gubitak 17-32 24 22
HBeAg serokonv. 16-21 12 21
HBsAg gubitak lt1 0 2
ALT normalizacija 41-75 48 68
Histološko poboljšanje 49-56 53 72
Trajnost th ucinka 50-80 90 69
Lok A. Hepatology. 2007 45 507-39
22
Th ucinak novootkrivenih eAg poz KHB
Lamivudin 100 mg/dan 48-52 tj Adefovir 10 mg/dan 48 tj Entekavir 0,5 mg/dan 48 wk PegIFN 180 mcg/tj 48 wk
HBV DNA neg 40-44 21 67 25
HBeAg gubitak 17-32 24 22 30/34
HBeAg serokonv. 16-21 12 21 27/32
HBsAg gubitak lt1 0 2 3
ALT normalizacija 41-75 48 68 39
Histološko poboljšanje 49-56 53 72 38
Trajnost th ucinka 50-80 90 69 gt80
Lok A. Hepatology. 2007 45 507-39
23
Th ucinak novootkrivenih eAg poz KHB
Lamivudin 100 mg/dan 48-52 tj Adefovir 10 mg/dan 48 tj Entekavir 0,5 mg/dan 48 wk PegIFN 180 mcg/tj 48 wk PegIFN LAM 48 tj
HBV DNA neg 40-44 21 67 25 69
HBeAg gubitak 17-32 24 22 30/34 27/28
HBeAg serokonv. 16-21 12 21 27/32 24/27
HBsAg gubitak lt1 0 2 3 3
ALT normalizacija 41-75 48 68 39 46
Histološko poboljšanje 49-56 53 72 38 41
Trajnost th ucinka 50-80 90 69 gt80 N/A
Lok A. Hepatology. 2007 45 507-39
24
Lamivudin 100 mg/dan 48-52 tj Adefovir 10 mg/dan 48 tj Entekavir 0,5 mg/dan 48 wk PegIFN 180 mcg/tj 48 wk PegIFN LAM 48 tj
HBV DNA neg 40-44 21 67 25 69
HBeAg gubitak 17-32 24 22 30/34 27/28
HBeAg serokonv. 16-21 12 21 27/32 24/27
HBsAg gubitak lt1 0 2 3 3
ALT normalizacija 41-75 48 68 39 46
Histološko poboljšanje 49-56 53 72 38 41
Trajnost th ucinka 50-80 90 69 gt80 N/A
Lok A. Hepatology. 2007 45 507-39
25
Th ucinak novootkrivenih eAg neg KHB
Lamivudin 100 mg/dan 48-52 tj
HBV DNA neg 60-73
ALT normalizacija 60-79
Histološko poboljšanje 60-66
Trajnost th ucinka lt10
Lok A. Hepatology. 2007 45 507-39
26
Th ucinak novootkrivenih eAg neg KHB
Lamivudin 100 mg/dan 48-52 tj Adefovir 10 mg/dan 48 tj
HBV DNA neg 60-73 51
ALT normalizacija 60-79 72
Histološko poboljšanje 60-66 64
Trajnost th ucinka lt10 5
Lok A. Hepatology. 2007 45 507-39
27
Th ucinak novootkrivenih eAg neg KHB
Lamivudin 100 mg/dan 48-52 tj Adefovir 10 mg/dan 48 tj Entekavir 0,5 mg/dan 48 wk
HBV DNA neg 60-73 51 90
ALT normalizacija 60-79 72 78
Histološko poboljšanje 60-66 64 70
Trajnost th ucinka lt10 5 NA
Lok A. Hepatology. 2007 45 507-39
28
Th ucinak novootkrivenih eAg neg KHB
Lamivudin 100 mg/dan 48-52 tj Adefovir 10 mg/dan 48 tj Entekavir 0,5 mg/dan 48 wk PegIFN 180 mcg/tj 48 wk
HBV DNA neg 60-73 51 90 63
ALT normalizacija 60-79 72 78 38
Histološko poboljšanje 60-66 64 70 48
Trajnost th ucinka lt10 5 NA 20
Lok A. Hepatology. 2007 45 507-39
29
Th ucinak novootkrivenih eAg neg KHB
Lamivudin 100 mg/dan 48-52 tj Adefovir 10 mg/dan 48 tj Entekavir 0,5 mg/dan 48 wk PegIFN 180 mcg/tj 48 wk PegIFN LAM 48 tj
HBV DNA neg 60-73 51 90 63 87
ALT normalizacija 60-79 72 78 38 49
Histološko poboljšanje 60-66 64 70 48 38
Trajnost th ucinka lt10 5 NA 20 20
Lok A. Hepatology. 2007 45 507-39
30
Th ucinak novootkrivenih eAg neg KHB
Lamivudin 100 mg/dan 48-52 tj Adefovir 10 mg/dan 48 tj Entekavir 0,5 mg/dan 48 wk PegIFN 180 mcg/tj 48 wk PegIFN LAM 48 tj
HBV DNA neg 60-73 51 90 63 87
ALT normalizacija 60-79 72 78 38 49
Histološko poboljšanje 60-66 64 70 48 38
Trajnost th ucinka lt10 5 NA 20 20
Lok A. Hepatology. 2007 45 507-39
31
Peroralni pripravci za KHB - 2008
Antivirusna potentnost
Genetska barijera
Broj mutacija potrebnih za primarnu rezistenciju
lijeka
32
KRONICNI B HEPATITIS

• TELBIVUDIN - sintetski analog nukleozida
  timidina. Aktivan oblik lijeka, telbivudin
  5-trifosfat inhibira HBV DNK polimerazu
  (reverzna transkriptaza) kompetirajuci s prirodno
  prisutnim supstratom timidin 5-trifosfatom ili
  inkorporiranjem u virusnu DNK izaziva prekid
  sinteze DNK.

33
KRONICNI B HEPATITIS

• Telbivudin kod HBeAg pacijenata
• HBe serokonverzija 26
• nedetektabilna HBV-DNA 60
• normalizacija ALT 77

34
KRONICNI B HEPATITIS

• Telbivudin kod HBeAg - pacijenata
• nedetektabilna HBV-DNA 88
• normalizacija ALT 74

35
KRONICNI B HEPATITIS

• Telbivudin GLOBE studija (vrs LAM)
• kod HBeAg pacijenata
• HBe serokonverzija 35
• nedetektabilna HBV-DNA 56
• kod HBeAg - pacijenata
• nedetektabilna HBV-DNA 82
• rezistencija 10

36
KRONICNI B HEPATITIS

• TENOFOVIR - je aciklicki analog nukleotida
  adenozin 5-monofosfata. Fosforilacijom nastaje
  aktivni metabolit tenofovir difosfonat koji se,
  kompetirajuci s prirodnim nukleotidom
  deoksiadenozin 5-trifosfatom, inkorporira u
  virusnu DNK cime uvjetuje prekid njene sinteze.

37
KRONICNI B HEPATITIS

• Tenofovir kod HBeAg pacijenata
• HBe serokonverzija 21
• nedetektabilna HBV-DNA 74
• normalizacija ALT 69

38
KRONICNI B HEPATITIS

• Tenofovir kod HBeAg - pacijenata
• nedetektabilna HBV-DNA 91
• normalizacija ALT 77

39
Prijedlog za listu lijekova HZZO
Zašticeno ime Genericko ime Doziranje i nacin primjene
Pegasys Pegilirani IFN alfa-2a 180 ?g 1tj. s.c. 48 tj
Ljekovi izbora prvoga reda Lijekovi izbora
drugoga reda (visoka rezistentnost)
40
Prijedlog za listu lijekova HZZO
Zašticeno ime Genericko ime Doziranje i nacin primjene
Pegasys Pegilirani IFN alfa-2a 180 ?g 1tj. s.c. 48 tj
Baraclude Entecavir 0,5 mg/dan p.o. 3-5 god
Ljekovi izbora prvoga reda Lijekovi izbora
drugoga reda (visoka rezistentnost)
41
Prijedlog za listu lijekova HZZO
Zašticeno ime Genericko ime Doziranje i nacin primjene
Pegasys Pegilirani IFN alfa-2a 180 ?g 1tj. s.c. 48 tj
Baraclude Entecavir 0,5 mg/dan p.o. 3-5 god
Hepsera Adefovir dipivoxil 10 mg/dan p.o. 3-5 god
Ljekovi izbora prvoga reda Lijekovi izbora
drugoga reda (visoka rezistentnost)
42
Prijedlog za listu lijekova HZZO
Zašticeno ime Genericko ime Doziranje i nacin primjene
Pegasys Pegilirani IFN alfa-2a 180 ?g 1tj. s.c. 48 tj
Baraclude Entecavir 0,5 mg/dan p.o. 3-5 god
Hepsera Adefovir dipivoxil 10 mg/dan p.o. 3-5 god
Viread Tenovofir disoproxil fumarat 300 mg/dan p.o. 3-5 god
Ljekovi izbora prvoga reda Lijekovi izbora
drugoga reda (visoka rezistentnost)
43
Prijedlog za listu lijekova HZZO
Zašticeno ime Genericko ime Doziranje i nacin primjene
Pegasys Pegilirani IFN alfa-2a 180 ?g 1tj. s.c. 48 tj
Baraclude Entecavir 0,5 mg/dan p.o. 3-5 god
Hepsera Adefovir dipivoxil 10 mg/dan p.o. 3-5 god
Viread Tenovofir disoproxil fumarat 300 mg/dan p.o. 3-5 god
Tyzeka Telbivudin 600 mg/dan p.o. 3-5 god
Ljekovi izbora prvoga reda Lijekovi izbora
drugoga reda (visoka rezistentnost)
44
Prijedlog za listu lijekova HZZO
Zašticeno ime Genericko ime Doziranje i nacin primjene
Pegasys Pegilirani IFN alfa-2a 180 ?g 1tj. s.c. 48 tj
Baraclude Entecavir 0,5 mg/dan p.o. 3-5 god
Hepsera Adefovir dipivoxil 10 mg/dan p.o. 3-5 god
Viread Tenovofir disoproxil fumarat 300 mg/dan p.o. 3-5 god
Tyzeka Telbivudin 600 mg/dan p.o. 3-5 god
Epivir-HBV Lamivudin 100 mg/dan p.o. 3-5 god
Zeffix Lamivudin 100 mg/dan p.o. 3-5 god
Ljekovi izbora prvoga reda Lijekovi izbora
drugoga reda (visoka rezistentnost)
45
HRVATSKA KONSENZUS KONFERENCIJA - 2009

• Begovac Josip, Bradaric Nikola, Burek Vitomir,
  Colic - Cvrlje Vesna, Duvnjak Marko, Horvat
  Jadranka, Hrstic Irena, Jaklin Kekez Alemka, Kes
  Petar, Lesnikar Vladimira, Milic Sandra, Miše
  Stjepan, Morovic Miro, Ostojic Rajko, Pavic
  Ivica, Sakoman Slavko, Slavicek Jasna, Štimac
  Davor, Vcev Aleksandar, Vince Adriana, Vucelic
  Boris
• Acta Med Croatica 2009 in press

46
KRONICNI B HEPATITIS HRVATSKA (HZZO) - 2009

• TERAPIJA
• Konvencionalni IFN ..... 1/2 !?
• Lamivudin (NUCs) ..... 1/5 !????

47
Kronicni hepatitis (Oporavak moguc!)
Ciroza (Oporavak nije moguc?)
48
HBV i HCV - RIZIK RAZVOJA KARCINOMA JETRE
49
HBV HCV INFEKCIJA Vanjetrene manifestacije
bolesti

• Hematologic
• Mixed cryoglobulinemia
• Aplastic anemia
• Thrombocytopenia
• Non-Hodgkins b-cell lymphoma

• Ocular
• Corneal ulcer
• Uveitis

• Vascular
• Necrotizing vasculitis
• Polyarteritis nodosa

• Dermatologic
• Porphyria cutanea tarda
• Lichen planus
• Cutaneous necrotizing vasculitis

• Neuromuscular
• Weakness/myalgia
• Peripheral neuropathy
• Arthritis/arthralgia

• Renal
• Glomerulonephritis
• Nephrotic syndrome

• Autoimmune
• Phenomena
• CREST syndrome

• Endocrine
• Anti-thyroid antibodies
• Diabetes mellitus

• Salivary
• Sialadenitis

Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol.
19981012-21.
50

• Potentnost samo 1 dio
• Genetska barijera važna podjednako kao i
  potentnost
• LAM i LdT potentni niska genetska barijera
  VISOKA rezistencija
• ETV i TDF potentni visoka genetska barijera
  NISKA rezistencija
• ADV manje potentan visoka genetska barijera
  NISKA rezistencija

51
Pocetak terapije
12 tjedana Procjena primarnog NE-ucinka
Primarni odgovor? HBV DNA ?1 log10 IU/mL
Th Ne-ucinak?HBV DNA lt1 log10 IU/mL
Non-compliance, Odluka s pacijentom
Compliance , Dodati potentniji lijek
24 tjedana Procjena ranih prediktora
Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol.
20075890-897.
52
24 tjedan Procjena ranih prediktora ucinka
NEADEKVATAN ucinak HBV DNA 2000 IU/mL
POTPUNI ucinak HBV DNA neg (PCR)
DJELOMICAN ucinak HBV DNA 60 - lt 2000 IU/mL
Dodati DRUGI, potentniji lijek Monitoriranje
svaka 3 mj
Nastaviti th Monitoriranje svakih 6 mj
Visoka genetska barijera Monitoriranje svaka 3
mj nastavak th 48 tj
Mala genetska barijera Dodati DRUGI lijek BEZ
unakrsne rezistencije
Suboptimalna virusna potentnost Monitoriranje
svaka 3 mj nastavak th do 48 tj
53

• HBV otkriven u jetri južno-koreanske Handong
  mumije
• 500-godina staro dijete
• Prvi puta HBV naden u mumificiranom tijelu
• Genetsko ispitivanje u tijeku
• Pitanje da li se HBV znacajno promijenio kroz
  vrijeme

http//www.sciencedaily.com/releases/2007/07/07072
5093556.htm
Source Seoul National University
54
Peroralni pripravci za KHB - 2008
Antivirusna potentnost
Genetska barijera
Broj mutacija potrebnih za primarnu rezistenciju
lijeka
55
KRONICNI B HEPATITIS HRVATSKA - 2009

• TERAPIJA
• Konvencionalni IFN ..... 1/2 !?
• Lamivudin (NUCs) ..... 1/5 !????

56
HRVATSKA KONSENZUS KONFERENCIJA - 2009

• HRVATSKI SABOR
• Odbor za zdravstvo i socijalnu skrb Rezolucija o
  borbi protiv virusnih hepatitisa
• www.sabor.hr