DISPLASIA BRONCOPULMONAR

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DISPLASIA BRONCOPULMONAR

• DRA. ANA LINO SALAZAR
• SERVICIO DE NEONATOLOGIA
• HOSPITAL ALBERTO SABOGAL

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DISPLASIA BRONCOPULMONAR(DBP)

• DBP es una forma de enfermedad pulmonar crónica
  que ocurre en neonatos, usualmente pretérminos
  que reciben soporte ventilatorio con ventilación
  mecánica o suplementación prolongada de oxígeno.

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DBP

• Northway en 1967 publicó la descripción clásica
  de injuria pulmonar caracterizada por injuria de
  la vía aérea, inflamación y fibrosis parenquimal
  en pretérminos que habían recibido ventilación
  mecánica.
• Northway nombró a este cuadro como DBP y la
  definió como requerimiento de oxígeno más allá de
  los 28 días de edad con radiografía de tórax
  anormal.

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DBP

• El uso esteroides prenatales, surfactante y mejor
  cuidado ventilatorio ha incrementado la sobrevida
  de neonatos de extremado bajo peso y ha cambiado
  la presentación de la DBP descrita por Northway.
  Estos neonatos tienen problemas pulmonares
  crónicos más leves que a menudo se resuelven al
  alta.
• Shenan en 1988, notó que la necesidad de oxígeno
  a las 36 ss de edad post menstrual (EPM) de estos
  neonatos era mucho más predictivo de enfermedad
  pulmonar posterior.

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DBP

• El, por tanto, recomendó que la dependencia de
  oxígeno a las 36 ss EPM, en lugar de los 28 días
  después del nacimiento, sea usado como una
  definición clínica más relevante para DBP
• Sin embargo, tampoco esta definición era segura
  en predecir resultados pulmonares o de
  neurodesarrollo pobres a largo plazo
• (Davis et al, J Pediatr 2002 140 555-60)

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DBP

• En el 2000, un workshop sobre DBP, organizado por
  el NICHD, NHLBI, ORD propuso una definición
  basada en la edad gestacional (EG) y severidad
  (Jobe and Bancalari, Am J Resp Crit Care Med
  2001 163 1723-9)

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CLASIFICACION DBP

• Leve O2 suplementario mayor o igual a 28 días
• y en aire ambiental a las 36 ss EPM ó al alta
• (para menores 32 ss al nacer) o a los 56 días ó
  al
• alta (para mayor o igual 32 ss al Nacer),
• cualquiera sea primero.
• Moderada O2 suplem. mayor o igual a 28 días y
• recibiendo O2 suplem. efectivo menor 30 a las
• 36 ss EPM / alta (menor 32ss ) ó a 56 días/alta
• ( mayor o igual 32 ss)

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CLASIFICIACION DBP

• Severa O2 suplementario mayor o igual 28 días y
  recibiendo O2 suplem. efectivo mayor o igual 30
  ó en CPAP nasal o ventilación mecánica a las 36
  ss EPM/alta (menor 32 ss) ó a 56 días/alta (mayor
  o igual 32 ss)

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DBP

• Walsh en el 2003 propuso una definición
  fisiológica que puede ser útil en mejorar la
  precisión del diagnóstico de DBP y la comparación
  entre centros.
• N. Ambalavanan and W. A. Carlo Clin Perinatol
  2004 31 613-628)

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CLASIFICACION DBP- WALSH

• Leve O2 suplementario mayor o igual a 28 días y
  con saturaciones documentadas mayor o igual a 90
  en aire ambiental a las 36 ss EPM/alta (para
  menores 32 ss al nacer) o a los 56 días/al alta
  (para mayor o igual 32 ss al nacer).

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CLASIFICACION DBP - WALSH

• Moderada O2 suplem. mayor o igual a 28 días con
  necesidad documentada de O2 suplem. efectivo
  menor 30 basado en la falla de mantener Sat O2
  mayor o igual 90 en una prueba de destete formal
  a las 36 ss EPM / alta (menor 32ss) ó a 56
  días/alta ( mayor o igual 32 ss).

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CLASIFICACION DBP - WALSH

• Severa O2 suplementario mayor o igual 28 días y
  en CPAP o ventilación mecánica ó en O2 efectivo
  suplementario mayor o igual 30 basado en la
  falla en mantener saturación mayor o igual 90 en
  una prueba de destete formal a las 36 ss EPM/alta
  (menor 32 ss) ó a 56 días/alta (mayor o igual 32
  ss).

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ETIOPATOGENIA DE DBP

• Prematuridad.
• Ventilación mecánica.
• Estrés oxidativo.
• Exposición antenatal a citoquinas
  proinflamatorias.
• Infección postnatal.
• Ductus arterioso persistente.

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Bancalari et al, Semin Neonatol. 2003
Feb8(1)63-71
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(No Transcript)
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ETIOPATOGENIA DBP

• Prematuridad.
• Ventilación mecánica.
• Estress oxidativo.
• Exposición antenatal a citoquinas
  proinflamatorias.
• Infección postnatal.
• Ductus arterioso persistente.

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PREMATURIDAD

• DBP es inversamente proporcional a la edad
  gestacional y al peso al nacer. La incidencia es
  más alta entre los neonatos más inmaduros y de
  menos peso al nacer.
• La susceptibilidad del neonato pretérmino refleja
  la inmadurez anatómica y reparadora del pulmón
  neonatal al momento de la injuria pulmonar.
• El pulmón del prematuro está expuesto, a menudo,
  a oxígeno suplementario y ventilación mecánica a
  causa del déficit de surfactante.

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• La defensa antioxidante y su capacidad para ser
  inducida durante un evento hiperóxico, están
  disminuidas en el prematuro.
• La concentración de hierro libre
  intraeritrocitario es mayor a menor edad
  gestacional. Hierro libre cataliza la formación
  de radical hidróxilo tóxico.
• Alveolarización empieza recién a las 32 semanas
  de gestación. Parto prematuro altera esta
  programación del desarrollo pulmonar fetal y
  contribuye a la simplificación alveolar
  característico de DBP.

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ETIOPATOGENIA DE DBP

• Prematuridad.
• Ventilación mecánica.
• Estrés oxidativo.
• Exposición antenatal a citoquinas
  proinflamatorias.
• Infección postnatal.
• Ductus arterioso persistente.

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VENTILACION MECANICA

• Intubación reduce flujo mucociliar, ocasiona
  injuria de la mucosa e introduce patógenos y
  gases exógenos directamente a la vía aérea
• Ventilación mecánica a volúmenes pulmonares altos
  o bajos puede ocasionar injuria pulmonar inducida
  por ventilador (VILI)
• Sobredistensión pulmonar provoca incremento de la
  resistencia vascular pulmonar con retención de
  neutrófilos en la circulación pulmonar y
  liberación de mediadores inflamatorios. Además
  volutrauma aumenta permeabilidad microvascular
  pulmonar y edema pulmonar (VILI)

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VENTILACION MECANICA

• Un nivel alto de pCO2 ha demostrado minimizar la
  injuria pulmonar inducida por el ventilador en
  corderos pretérminos tratados con surfactante
  indicando que un PCO2 alto puede atenuar injuria
  pulmonar independiente de un volumen tidal menor
  y una reducción en volutrauma. (Strand et al,
  Pediatr Res 2003 53. 468-72)

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ETIOPATOGENIA DE DBP

• Prematuridad.
• Ventilación mecánica.
• Estrés oxidativo.
• Exposición antenatal a citoquinas
  proinflamatorias.
• Infección postnatal.
• Ductus arterioso persistente.

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ESTRÉS OXIDATIVO

• El oxígeno es tóxico mediante la producción de
  especies reactivas de oxígeno con poder
  citotóxico (radicales superóxido de O2, peróxido
  de Hidrógeno H2 y óxido de Nitrógeno NO)
• El NO reacciona con el radical superóxido y forma
  el peroxynitrito, que es un fuerte oxidante.
• Estas especies reactivas generan liberación
  mitocondrial de factores apoptósicos al citosol
  pueden disminuir la síntesis de proteínas o DNA,
  disminuir la síntesis o inactivar el surfactante
  y producir peroxidación de lípidos de membrana

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ESTRÉS OXIDATIVO

• La producción de radicales tóxicos está ligada a
  la activación de macrófagos y neutrófilos. La
  activación de macrófagos lleva a una mayor
  producción de radicales como peróxido de
  hidrógeno.
• Además los prematuros presentan deficiencia en la
  síntesis de enzimas antioxidantes pulmonares y
  renales la producción de enzimas antioxidantes
  se incrementa dramáticamente durante el último
  40 de la gestación.
• Síntesis de glutathion que es un antioxidante
  mayor, en el hígado, está limitada durante la
  vida fetal.

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ETIOPATOGENIA DE LA DBP

• Prematuridad.
• Ventilación mecánica.
• Estrés oxidativo.
• Exposición antenatal a citoquinas
  proinflamatorias.
• Infección postnatal.
• Ductus arterioso persistente.

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INFLAMACION

• Factores proinflamatorios como neutrófilos y
  macrófagos y factores quimiotácticos están
  presentes en los espacios aéreos de pretérminos
  ventilados y están en mayores concentraciones en
  los que a continuación desarrollaron DBP.
• Citoquinas como Anaphylotoxina C5a, Factor de
  necrosis tumoral alfa, interleuquina 6 IL-6,
  interleuquina-8 IL8, factor activador
  plaquetario, molécula-1 de adhesión intracelular
  (ICAM 1) y fibronectina están presentes en las
  vías aéreas de neonatos con DBP.

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• Fibronectina es liberada por macrófagos
  alveolares, células epiteliales y endoteliales y
  está asociada con el desarrollo de fibrosis
  pulmonar.
• Un nivel elevado de IL-6 e IL-8 en las
  secreciones bronquioalveolares de neonatos con
  DBP precede el influjo marcado de neutrófilos que
  se observa en estos pacientes.
• Las citoquinas contrarregulatorias como IL-10
  están disminuidas, lo que resulta en inflamación
  persistente y no regulada, produciéndose
  alteración en la integridad celular y apoptosis.

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• Estudios epidemiológicos sugieren fuerte
  asociación entre corioaminionitis y DBP.
• Niveles elevados de citoquinas proinflamatorias
  en líquido amniótico fetal han sido claramente
  identificados como factor de riesgo para DBP
• Niveles elevados de IL-1 e IL-6 en sangre fetal
  indican una respuesta inflamatoria sistémica
  durante corioamnionitis y son un factor de riesgo
  independiente para DBP
• (Gomez et al, Am J Obstet Gynecol 1998 179
  194-202)

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• La colonización bacteriana provoca en el feto la
  liberación de citoquinas, quimoquinas y
  prostaglandinas, lo que se conoce como respuesta
  inflamatoria fetal.
• Corioamnionitis histológica y aislamiento de
  Ureaplasma urealyticum también están asociados
  con mayores concentraciones de MIP-1 alfa y beta
  (proteínas inflamatorias de macrófagos)
• Infección pulmonar persistente con Ureaplasma
  urealyticum puede contribuir a la inflamación
  crónica y fibrosis temprana en el pulmón del
  pretérmino.

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ETIOPATOGENIA DE LA DBP

• Prematuridad.
• Ventilación mecánica.
• Estrés oxidativo.
• Exposición antenatal a citoquinas
  proinflamatorias.
• Infección postnatal.
• Ductus arterioso persistente.

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INFECCION POSTNATAL

• Está bien establecida la relación entre sepsis
  temprana y DBP en pretérmino MBPN (Groneck et
  al, Pediatr Pulmonol 200131 331-8)
• Corioamnionitis es un factor de riesgo para DBP
  si la ventilación mecánica duraba más de 7 días o
  si el prematuro desarrollaba sepsis postnatal
  (Van Marter LJ et al, J Pediatr 2002 140171-6)

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ETIOPATOGENIA DE LA DBP

• Prematuridad.
• Ventilación mecánica.
• Estrés oxidativo.
• Exposición antenatal a citoquinas
  proinflamatorias.
• Infección postnatal.
• Ductus arterioso persistente.

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DUCTUS ARTERIOSO PERSISTENTE

• La apertura del ductus es un factor de riesgo
  para DBP.
• El shunt de izquierda a derecha conduce a un
  aumento de flujo sanguíneo en el líquido
  pulmonar, afectando negativamente el intercambio
  gaseoso y la función pulmonar, incrementando el
  riesgo de DBP.
• La infección postnatal favorecería la apertura
  tardía del ductus en relación con la liberación
  de prostanglandina 6 ceto-F1alfa, sustancia
  vasoactiva que impide el cierre del ductus.

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• La presencia de DAP está relacionada a
  concentraciones altas de mieloperoxidasa en el
  fluido traqueobronquial, sugiriendo que el flujo
  sanguíneo incrementado puede resultar en daño al
  endotelio pulmonar y adhesión y migración de
  neutrófilos dentro del tejido pulmonar

35
(No Transcript)
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FISIOPATOLOGIA DE LA DBP

• El incremento de la permeabilidad de la membrana
  alveolo capilar es patognomónico del estadio
  temprano de la DBP
• Inflamación altera el desarrollo normal alveolar
  y vascular células inflamatorias, citoquinas,
  radicales tóxicos de oxígeno y mediadores lípidos
  produciéndose liberación y secreción aumentada
  de enzimas proteolíticas.

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(No Transcript)
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• El pulmón del prematuro con DBP sufre injuria
  pulmonar aguda resultando en interferencia con o
  inhibición del desarrollo alveolar y vascular
  normal.
• Alvéolos aparecen solo después de las 32 semanas
  de gestación.
• Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
  está involucrado en angiogenesis
• y vasculogenesis.
• Señalamiento disminuido de VEGF tiene un rol en
  el desarrollo de DBP

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• Lassus et al, Am J Respir Crit Care Med 1999
  159 1429-33 Neonatos que desarrollaron DBP
  tenían menores niveles de VEGF en aspirados
  traqueales durante días 4 a 7.
• Además de disminución de sustancias
  proangiogénicas como VEGF, hay incremento de
  factores anti-angiogénicos como EMAP II
  (polipéptido activador monocito-endotelial), el
  cual también tiene una distiribución anormal.

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• La matriz extracelular sufre remodelación por
  DBP
• Metaloproteinasas de la matriz (MMPs) degradan
  las proteínas de la matriz extracelular y
  colágeno fibrilar. A nivel local, la acción de
  las MMPs puede ser inhibida por las TIMPs
  (inhibidores tisulares de las MMPs)
• En neonatos que desarrollan DBP hay un disbalance
  entre MMPs y TIMPs

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• El acino pulmonar distal simplificado
  caracterizado por alveolos grandes y disminución
  en la formación de cresta secundaria es un
  hallazgo primario en la nueva DBP.
• La patología de DBP se caracteriza por
• Alveolos simplificados, grandes y disminuidos.
  Capilares dismórficos y disminuidos.
  Fibroproliferación intersticial variable.
  Lesiones arteriolares/ arteriales no muy severas
  como en la antigua DBP. Hiperplasia del músculo
  liso de la vía aérea variable.

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(No Transcript)
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SISTEMA NEUROENDOCRINO

• Células neuroendocrinas pulmonares que secretan
  péptidos tipo bombesina están incrementadas en
  DBP
• Niveles elevados urinarios de este péptido en
  los días 1 al 4 post natales en pretérminos
  menores 28 semanas estuvieron asociados a un
  riesgo de 10 veces para DBP
• Este péptido puede mediar la inflamación a través
  de estimulación de la proliferación de células
  cebadas y quimotaxis.

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CUADRO CLINICO

• A pesar de los considerables avances en la
  prevención y tratamiento del fallo respiratorio
  del recién nacido, DBP se mantiene como una de
  las mayores complicaciones en prematuros que
  necesitan ventilación mecánica durante un periodo
  prolongado.
• Es más, el aumento de la supervivencia en bebés
  con alto grado de inmadurez ha producido un
  aumento en el número de bebés con DBP.

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(No Transcript)
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• TIPO "CLÁSICO" O SEVERO DE DBP
• El tipo clásico de DBP era más común antes de la
  introducción de esteroides prenatales y terapia
  con surfactante
• Estos niños necesitan ventilación mecánica con
  altas presiones y concentraciones de oxigeno
  durante la primera semana de vida, inspirado, lo
  que conlleva a injuria pulmonar con inflamación y
  fibrosis.

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• Frecuentemente, estos niños dependen de la
  ventilación asistida durante más de 14 días y en
  este estado comienzan a aparecer los cambios
  radiográficos crónicos tales como densidades,
  opacidad lineal-reticular, y, en algunos casos,
  cambios císticos. Estos niños, normalmente,
  dependen del oxigeno y contraen cambios
  pulmonares radiográficos que se caracterizan por
  la hiperinflación y atelectasia.

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• TIPO "NUEVO" O SUAVE DE DBP
• Con el advenimiento de los corticoides
  prenatales, surfactante y ventilación gentil, la
  forma típica de DBP ha sido reemplazada por una
  forma clínica más leve que se presenta en
  neonatos de muy bajo peso al nacer que tienen o
  no SDR
• Estos bebes necesitan ventilación mecánica para
  la apnea y por pobre esfuerzo respiratorio. En
  contraste con los niños con DBP severa, estos
  bebés necesitan ventilación mecánica con bajas
  presiones y concentración de oxigeno.

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• Una vez que el daño pulmonar ha ocurrido, estos
  neonatos pueden requerir ventilación mecánica e
  incremento en la concentración de oxígeno por
  largos periodos de tiempo con destete gradual del
  ventilador y del oxígeno suplementario después de
  varias semanas o meses.
• Exacerbaciones clínicas ocurren en relación a
  infección sobreimpuesta o insuficiencia cardiaca
  derecha.

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(No Transcript)
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• Broncoespasmo, episodios de cianosis e hipoxemia
  crónica a menudo acompañan a DBP
• Anormalidades de la función pulmonar tempranas
  que ocurren en lactantes con DBP, incluyen
  disminución de la compliance, volumen pulmonar y
  resistencia de la vía aérea incrementadas,
  atrapamiento aéreo.

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(No Transcript)