How drugs of abuse affect the brain and behavior

1
Simposium Innovación en Neurociencia de las
Adicciones
Neurobiology of Addiction and Craving Advances
in our Understanding
Neurobiología de la Adicción y el Craving
Avances en su Comprensión
Scott E. Lukas, Ph.D.
Director, Behavioral Psychopharmacology Research
Laboratory McLean Hospital Professor of
Psychiatry (Pharmacology) Harvard Medical School
2
These studies were supported by National
Institute on Drug Abuse (NIDA) Grants DA03994,
DA11098 and DA00343.
Estos estudios fueron patrocinados por el
National Institute on Drug Abuse (NIDA) Grants
DA03994, DA11098 and DA00343.
3
Introduction
Introducción
We are beginning to understand the reward
circuitry in the brain. A number of
neurotransmitters are involved in reward and
many different drugs share reinforcing
effects.
Estamos empezando a entender el circuito de
recompensa cerebral.
Varios neurotrasmisores están involucrados en
la recompensa y muchas drogas comparten efectos
reforzadores.
4
Introduction
Introducción
Craving or urge to use drugs accounts for
the loss of control that can lead to
abuse. New developments in imaging
technology allow us to see these changes in
brain function.
Craving es la urgencia o necesidad de
consumir la droga que lleva a una pérdida de
control que puede conducir al abuso
Nuevos hallazgos en la tecnología de imágenes
nos permite ver cambios en las funciónes del
cerebro.
5
Introduction
Introducción
Es una condición psiquiátrica Impulsos y
deseos descontrolados Diferencias
significativos en cambios de humor pueden
terminar en experimentación Tolerancia y
dependencia son efectos fundamentales
It is a psychiatric condition Out of
control urges and desires for the drug
Significant differences in mood swings may
lead to experimentation Tolerance and
dependence are hallmark effects
6
Introduction
Introducción
Vamos a discutir los siguientes temas 1)
Circuito de recompensa 2) Marcadores EEG del
deseo por la marihuana en adolescentes y
adultos 3) Medidas del craving por la cocaína
por fMRI 4) Medidas de reforzdores diferentes a
las drogas por fMRI
We will discuss the following topics 1) Reward
circuitry. 2) EEG Markers of marihuana craving
in adolescents and adults. 3) fMRI measures of
cocaine craving. 4) fMRI measures of non
drug reinforcers.
7
Basic brain circuitry in addiction
Circuitos cerebrales en adicciones
8
Natural Rewards
Reforzadores Naturales
Food Water Sex Nurturing
Alimentos Agua Sexo Alimentos del Alma
9
Adicción
Addiction
Estado en el cual el organismo adopta una
conducta compulsiva Comportamiento es
reforzador Pérdida de control para limitar la
ingesta.
A state in which an organism engages in a
compulsive behavior. Behavior is
reinforcing (rewarding or
pleasurable). Loss of control in limiting
intake.
10
Brain Electrical Activity (EEG)
Actividad Eléctrica Cerebral (EEG)
11
EEG
Electrodes applied to scalp Amplifies
small electrical currents generated by
the brain. High speed computers used to
create topographic EEG maps.
Electrodos aplicados al cuero
cabelludo. Amplifica pequeñas corrientes
electricas generadas por el cerebro. Usa
computadoras de alta velocidad que crean mapas
topográficos
12
EEG Laboratory Setting
Escena del Laboratorio del EEG
Brain Imaging Computer
Blood Withdrawal Pump
Bomba de extracción sanguínea
Drinking tube
tubo de beber
Computadora de imágenes cerebrales
67
118
90
EKG/BP/C
EEG Polygraph
Experimental Chamber
Computer
Cámara de experimentación
Computadora
13
Cue Reactivity and Drug Abuse
Reactividad a las Señales y Abuso de Droga
14
Effects of Drug Cue Exposure on Cue Reactivity
Measured by Event-Related Potential Responses in
Marihuana-Dependent Adolescents
Efectos de la exposicion a Señales de Drogas en
mediciones de Reactividad por Señal en base a
respuestas potenciales relacionadas a eventos en
adolescentes dependientes a la Marihuana.
L.D. Nickerson, J.R. Berko, J.M. Rodolico and
S.E. Lukas Supported by NIDA T32 DA15036-03 and
KO5 DA00343
15
Introduction
Introducción
Adolescent marihuana use is at one of
highest levels since 1979. A major problem
for treatment is that teens must return
to an environment strongly associated
with drug use.
El nivel de uso de marihuana entre
adolescentes es uno de los mas altos desde
1979. El problema con el tratamiento es que
los adolescentes regresan a un ambiente
fuertemente asociado con el uso de drogas.
16
Introduction
Introducción
Estudios de reacción a los estímulos y
craving inducido por señales son cruciales
para entender el abuso de marihuana en
adolescentes.
Studies of cue reactivity and cue-
induced craving in adolescents are crucial
for understanding adolescent drug use.
17
Design
Diseño
Adolescentes dependientes de
marihuana (13-18 años de edad). Reclutados
del Programa de Tratamiento Residencial
Adolescente en el Hospital McLean.

• Marihuana-dependent
• adolescents (13-18
• years old).
• Recruited from the
• Adolescent Residential
• Treatment Program at
• McLean Hospital.

18
Design
Diseño

• Study approved by the
• IRB and all participants
• gave informed consent.
• Up to five ERP
• laboratory visits to
• study response to drug
• pictures after exposure
• to drug paraphernalia
• and to neutral objects.

El estudio esta aprobado por el IRB y los
participantes dieron su consentimiento
informado. Se requieren hasta cinco visitas
al laboratorio ERP para estudiar la respuesta
producida al ver imagenes de drogas, luego
de ver objetos relacionados con drogas y
objetos neutrales.
19
Design
Diseño
Heart Rate Skin Temp
Ritmo de Corazón y Temperatura de Piel
Blood Pressure
Presión Sanguínea
Questionnaires
Encuestas
P300 ERP
P300 ERP
Cue Exposure (handle)
Señal de Exposición (asa)
-10
0
10
20
30
40
-30
-20
50
60
70
Elapsed Time (min)
Elapsed Time (min)
Neutral items paper clips, paper, pencils
Objetos Neutrales sujetapapeles, papel, lápiz
Drug items pipe, rolling papers, roach clip
Objetos de Droga pipa, papel para fumar
marihuana, grapa
20
Proceso de ERP
ERP Procedure
Non specific Arousing (20)
Neutral (60)
Drug-Related (20)
Neutral (20)
Estimulación no específica (20)
Neutral (60)
Relacionado a droga (20)
Neutral (20)
Press button 1
Press button 1
Press button 2
Press button 1

Pulsa botón 1
Pulsa botón 1
Pulsa botón 2
Pulsa botón 1
1000
500
1500
4000
2000
0
2500
3000
3500
4500
ISI 1500 ms
Time (ms)
Tiempo (ms)
21
Results
Resultados
Marihuana-dependent adolescents (N15)
Adolescentes dependientes a la Marihuana (N15)
Objects Handled
Objetos Usados
Drug Paraphernalia
Neutral Objects
Objetos Nuetrales
Adornos de Droga
Amplitude (µV)

µ
V

µ
V
Drug-Related
Drug Paraphernalia
Neutral Objects
35
35
Drug Pictures
Pictures
Non-Specific
Non
-
Specific Pictures

30
30
Amplitud (µV)
Neutral Pictures
Neutral
25
25
20
20
15
15
10
10
5
5
100
200
300
400
500
600
700
800
900
100
200
300
400
500
600
700
800
900
-
5
-
5
ms
Elapsed Time ms
Tiempo Transcurrido ms
22
Results
Resultados
Adultos Sanos (N26) 14 Hombres
Healthy Adults (N26) 14 males
Drug (cocaine) Pictures
Imagenes de Droga (cocaína)
35
35
Non Specific Pictures
30
30
Imagenes que no son especificos
Amplitude (µV)
25
25
Neutral Pictures
Imagenes Neutrales
20
20
Amplitud (µV)
15
15
10
10
5
5
100
200
300
400
500
600
700
800
900
100
200
300
400
500
600
700
800
900
-
5
-
5
Elapsed Time ms
Tiempo Transcurrido ms
23
Findings
Resultados
Adolescents have greater P300 response
to drug-related pictures. Responses are
increased further after handling marihuana-
related objects. Adolescents have greater
responses than adults.
Los adolescentes tienen mayores respuestas
P300 a imagenes relacionadas a drogas.
Las respuestas aumentan cuando manipulan
objetos relacionados a la marihuana. Los
adolescentes presentan mas respuestas que
los adultos.
24
Future Directions
Futuras Direcciones
Repeat study using healthy adolescents
(ongoing). Use fMRI to detect changes in
brain activation in adolescents and
adults (healthy and marihuana-dependent).
Repetir estudio utilizando adolescentes
sanos (continuado). Usar fMRI para detectar
cambios en la activación cerebral en
adolescentes y adultos (sanos y dependientes
de marihuana).
25
Alcohol-Related Cues and Brain Activity
Señales relacionadas con alcohol y actividad
cerebral
26
Introduction
Introducción
Estudios con gemelos han demostrado que la
genética puede jugar un papel en el
alcoholismo. La historia familiar del
alcoholismo puede aumentar el riesgo de
beber, pero como?
Studies with twins have shown that
genetics can play a role in alcoholism.
Family history of alcoholism can increase
the risk of drinking, but how?
27
Methods
Métodos
Subjects were recruited who either have
(FH) or do not have (FH-) alcoholic
family members. Subjects sat in the EEG
laboratory and were exposed to alcohol and
neutral cues.
Se reclutaron sujetos que tienen (FH) o
no tienen (FH-) miembros familiares
alcohólicos. Los sujetos se sientan en el
laboratorio de EEG y están expuestos a
alcohol y a señales neutrales.
28
Methods
Métodos
Brain wave activity, craving, skin
temperature and saliva were measured.
Fueron medidas actividad de onda
cerebral, antojo, temperatura cutánea y
saliva.
29
Señales relacionadas con alcohol y actividad
cerebral
Alcohol-Related Cues and Brain Activity
Procedimiento
Procedure
Heart rate
Ritmo Cardiaco
Temperatura cutánea
Skin Temp
Saliva
P300/EEG
Questionnaires
Cuestionarios
Baseline
Neutral
Alcohol
Recovery
-10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
170
180
190
200
210
220
Linea de base
Señales neutrales
Señales de alcohol
Recuperación
Elapsed Time (min)
30
Alcohol-Related Cues and Skin Temperature
Señales relacionadas con alcohol y temperatura
cutánea
FH -
FH
3
2
Neutral Cue
Alcohol
Cue
1
Recovery
Skin Temperature ( C Change from Baseline)
0
-1
-2
-3
31
Alcohol-Related Cues and Craving
Señales relacionadas con alcohol y antojo
FH -
FH
10
8
Neutral Cue
Alcohol
Cue
6
Recovery
Craving for Alcohol (Change from Baseline)
Antojo del alcohol (cambio de Linea de base)
4
2
0
-1
32
Alcohol-Related Cues and Brain Activity
Señales relacionadas con alcohol y actividad
cerebral
P300 Amplitude (µV change from baseline)
33
Summary
Sumario
Las personas que tienen una historia
familiar positiva de alcoholismo son más
"reactivas" a las señales de alcohol y esto
aumenta el antojo. Pero, tienen mayor
tolerancia para el alcohol, así que pueden
beber más antes de pasar a un estado de
embriaguez.
People who have a positive family history
of alcoholism are more reactive to
alcohol cues and so craving is
increased. But, they have more tolerance
for alcohol, so they can drink more
before getting drunk.
34
Summary
Sumario
These two factors may contribute to the
increased risk of alcoholism and
highlight the importance of genetics and
environment.
Estos dos factores pueden contribuir a un
riesgo aumentado del alcoholismo y destacan
la importancia de la genética y entorno.

35
Locating the Source of Addiction
Localizando la Fuente de Addicción
36
Source of Brain Wave Activity During Euphoria
El Origen de Actividad en el Cerebro Durante la
Euforia
MRI de monipodio y actividad de EEG
Combine MRI and EEG Activity
MRI
EEG
EEG electrodes
Cz
vitamin E capsules
T4
FPz
electrodos de EEG
Oz
cápsulas de vitamina E
37
Magnetic Resonance Imaging (MRI) and Spectroscopy
(MRS)
38
Tecnología MR
MR Technology
Sin radioactividad Campo magnético
fuerte Alinea cargas electricas dentro del
campo El cuerpo es pulsado con olas de
radio Cambio de protones
No radioactivity Strong magnetic field
Aligns electrical charges within the
field Body is pulsed with radio waves
Protons shift
39
Tecnología MR
MR Technology
Briefly remove magnetic field Protons
return to natural state
Brevemente elimina el campo magnético
Los protones vuelven a su estado natural
40
Tecnología MR
MR Technology
Olas de radio son emitidas en forma de
proton Afina un receptor que anota las olas
emitidas Desempeña una reconstrucción
matemática Las imágenes representan la
anatomía
Radio waves are given off as protons
Tune a receiver to pick up the emitted
waves Perform mathematical
reconstruction Images represent the
anatomy
41
Tecnología MR
MR Technology
MR Spectroscopy measures the
concentration of specific chemicals
MR Spectroscopy mide la concentración
de químicos específicos
42
Functional magnetic resonance imaging of
cue-induced cocaine craving in the human brain
MRI Funcional del Antojo de Cocaina inducido por
señales en el Cerebro Humano
Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels
SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF. Am J
Psychiatry 1998 155124-6
Supported by NIDA DA03994 and KO5 DA00343
43
Reactividad por señales
Cue Reactivity
Drug-Related Cues things associated with
drug use can be items, odors, sounds, or
people act as reminders of drug
taking can cause relapse after successful
treatment
Señales relacionadas a drogas
cosas relacionados con el uso de droga
pueden ser objetos, olores, sonidos, o
gente actuan recordatorios del consumo de
droga pueden causar recaídas despues de un
tratamiento exitoso
44
Reactividad por señales
Cue Reactivity
Presentación de estímulo
Stimuli Presentation
neutralscenes
cocainescenes
neutralscenes
cocainescenes
0
2 1/2
7 1/2
5
10
escenas neutrales
escenas neutrales
escenas cocaína
escenas cocaína
time (minutes)
tiempo (minutos)
45
Cue Reactivity-fMRI
Reactividad por Señales-fMRI
Cambio promedio en el signo regional
Rdlpfc
0.6
0.4
Average regional signal change ()
cocaine 0.150.14 neutral 0.060.10 p 0.22
0.2
0.0
-0.2
-0.4
0
90
180
270
360
450
540
Ldlpfc
0.6
0.4
cocaine 0.250.10 neutral 0.050.16 p
0.027
0.2
0.0
-0.2
-0.4
0
90
180
270
360
450
540
AC
0.6
0.4
cocaine 0.290.15 neutral 0.000.12 p
0.0041
0.2
0.0
-0.2
-0.4
0
90
180
270
360
450
540
46
Reactividad por Señales-fMRI
Cue Reactivity-fMRI
ResultadosAntojo y Cambio en Actividad
Results-- Craving and Change in Activity
Anterior cingulate
L DLPFC
4
4
8
8
Induced Craving
6
6
4
4
3
6
3
6
2
Antojo Inducido
2
2
2
5
1
1
5
0
0
0
4
8
12
16
20
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
Change in Activity ()
Cambio en Actividad ()
47
Effects of Social and Monetary Stimuli on the
Reward Circuitry Activation in Healthy Volunteers
Efectos del estimulo social y monetario en la
Activación del Circuito de Recompensa en
Voluntarios Sanos
I. Elman, B.B. Frederick, D. Ariely, S. Dunlap,
J. Rodolico, D. Penetar, and S.E. Lukas
Supported by NIDA DA17959 (IE), DA14013 (BBF)
and KO5 DA00343 (SEL)
Mantenido por NIDA
48
Introduction
Introducción

• Reward circuitry involves both cortical and
  subcortical structures in MFB and from VTA to
  NAc.
• Separate reward into its two primary
  dimensions liking and wanting.

El Circuito de Recompensa involucra
estructuras corticales y subcorticales en MFB
y de VTA a NAc. Separa la recompensa en
sus dos dimensiones primarias gusto y
querer.
49
Aims
Metas

• Use models of social and monetary reward to
  look at different aspects of the reward circuit.
• Identify sex-related differences in reward

Uso de modelos de recompensa social y
monetaria para examinar diferentes
aspectos del circuito de recompensa.
Identificar diferencias en recompensa
relacionados al sexo.
50
Methods
Métodos

• A total of 19 healthy heterosexual volunteers (9
  female), age 23.6 1.5 years old.
• Two different types of stimuli presented during
  single MR session

19 voluntarios sanos y heterosexuales
(9 mujeres) de edad 23.6 1.5 de edad Dos
diferentes tipos de estímulo presentados
durante una sesión MR
51
Social Reward
Recompensa Social

• View human faces that are either male, female,
  average or beautiful.
• Show faces during scanning and ask them to
  push button in order to see more or not see
  more of a particular face.

Observar rostros humanos de hombre,
mujer, de facciones promedio o bellas.
Mostrar rostros durante el escaneo y pedir que
pulsen el botón de ver mas o ya no
ver a un rostro en particular.
52
Money Reward
Recompensa Monteraria

• An arrow spins around a disk (spinner) and stops
  on one of 3 areas that represent different
  amounts of money that are earned or lost.
• A 6 second expectancy phase occurs just before
  the spinner is spun

Una flecha da vueltas alrededor de un disco
(hilador) y para en una de 3 areas que
representan diferentes cantidades de dinero
que se ganan o pierden Una fase de espera
de 6 segundos ocurre antes que el hilador
comience a dar vueltas.
53
Money Reward
Recompensa Monteraria
Examples of the 3 spinners used in this task
Ejemplos de 3 hiladores usados en este ejercicio
-
6
10
- 6
10
-
1.50
- 1.50
-
1.50
2.50
2.50
0
-1.50
2.50
0
2.50
0
0
Bad
Medium
Good
Outcomes
54
Money Reward
Recompensa Monteraria

• Given 115 trials of mixed order of possible
  spinner and outcome.
• All subjects win 78.50, but they are unaware
  of this during the study.
• After session, they are asked to rate their
  gains or losses

Se entregaron 115 pruebas al azar de tipo
de hilador y resultado Todos los examinados
ganan 78.50, pero no saben esto durante
el estudio Despues de la sesión, los
examinados valoran sus ganancias o perdidas
55
El Proceso de fMRI
fMRI Procedure
All scans conducted at McLean Hospital
NeuroImaging Center Images acquired on a 3
Tesla Siemens Trio MR Imaging system
(whole body scanner)
Todos los examenes fueron conducidos en el
Hospital McLean en el Centro de
Neuroimaging Las imagenes adquiridas en un
sistema de Imaging 3 Tesla Siemens Trio
(escaneo de todo el cuerpo)
56
Resultados
Results
Summary of brain activations
Resumen de activaciones cerebrales
Gambling Task
Brain Region
Social Stimuli (faces)
(expectancy)
(outcome)



cingulate

rt. putamen
rt. Lateral prefrontal cortex


rt. insula
Tarea de juego con apuestas (expectativa)
(resultados)
Estimulo Social (rostros)
Region del Cerebro
57
Results-fMRI
Resultados-fMRI

• Group activation map of male subjects (beautiful
  female vs beautiful male faces)

Mapa de activación de grupo de hombres
examinados (rostro femenino bello contra rostros
masculinos bellos)
rt. prefrontal and rt. insular cortex
58
Results-fMRI
Resulatados-fMRI

• Group activation map of all subjects during
  expectancy (good vs bad spinner)

Mapa de activación de grupo de todos los
examinados durante la espera (hilador bueno
contra hilador malo)
cingulate
59
Results-fMRI
Resulatados-fMRI

• Group activation map of all subjects during
  outcome (best vs worse outcome)

Mapa de activación de grupo de hombres
examinados durante resultados (mejor contra peor
resultado)
rt. putamen
60
Results-fMRI
Resulatados-fMRI

• Group activation map of all subjects (wanted vs
  non-wanted faces)

Mapa de activación de grupo de hombres
examinados (rostros deseados contra no deseados)
negative activation in left nucleus accumbens
activación negativa en el núcleo accumbens
izquierdo
61
Summary
Sumario
Estos resultados sugieren que dos diferentes
tipos de recompensa comparten muchas
características pero a la vez difieren en
areas de activacion cerebral Existen
diferencias en motivación e incentivo
relacionadas al género

• These results suggest that two different types
  of reward share many features but also differ in
  brain activation areas.
• Gender-related differences in motivation and
  incentive exist.

62
Summary
Sumario
Estos datos destacan las características
comunes y distintas de los dos tipos de
estimulo y sus potenciales papeles en el
circuito de recompensa. Estamos actualmente
estudiando la recompensa inducida por droga
(inyección de morfina)

• These data highlight the common and distinctive
  features of both types of stimuli and their
  potential role in reward circuitry.
• We are currently studying drug-induced reward
  (morphine injection)

63
Conclusions
Conclusiones
64
Conclusiones
Conclusions

• While detoxification is often easy to attain,
  relapse prevention is the key to long-term
  success.
• The reasons for relapse are not completely
  understood, but may involve three factors

Mientras que la desintoxicación es
facil de alcanzar, prevenir la recaída es la
clave para el exito a largo plazo. Las
causas de recaída no estan completamente
entendidas, pero pueden involucrar tres
factores...
65
Conclusiones
Conclusions
1) Stress 2) Priming dose of the
drug 3) Cues associated with drug use
1) Estres 2) Primando la dosis de
droga 3) Señales asociados con el uso
de droga
66
Conclusiones
Conclusions

• Advanced brain imaging techniques can be used to
  explore the sources of reinforcement and track
  the reward circuitry.

Se pueden usar tecnicas avanzadas en reproducir
imagenes del cerebro para explorar los origenes
de refuerzo y medir el circuito de recompensa.
67
Conclusiones
Conclusions
Este conocimiento nos ayudara a identificar
factores importantes en el refuerzo
asociado o no asociado a drogas.

• This knowledge will help us identify key
  factors in drug and nondrug reinforcement.

68
Conclusiones
Conclusions

• Such knowledge can help us identify new and
  improved treatment methods and also help identify
  persons who are at greater risk for developing
  drug abuse

Este conocimiento nos ayudara a
identificar nuevos y mejores métodos de
tratamiento y nos ayudara a identificar a
las personas con mayor riesgo de
desarrollar adiccion a las drogas
69
Muchas Gracias