socrates castillo MD FAAAP FASAM

1
Medical Illness and Depression
Integrative Approach to Inflammation/Chronic
Diseases as Possible Etiological Factors of
Depression
Friday, 7.22.07 The Children Hospital Columbia-Pre
sbyterian DMA Monthly Conference
NYC English/Spanish Format Presentation
Socrates Castillo, M.D. Psychiatrist Department
of Psychiatry Lincoln Medical and Mental Health
Center, Bronx, NY
2
A mi mentor y amigo-hermano Walid Michelen, MD
por su apoyo total y confianza depositada en mi
persona
3
A mi amigo Jose Sanchez MCSW and Senior
Vice-President Of HHC/Director Of Lincoln
Hospital por su apoyo a todos los proyectos
comunitarios y academicos de que fuimos
responsables ( a traves del Dr Michelen)
Research Program/ USMLE ACADEMY( aqui el la
reciente inauguracion de la academia, que donamos
al Lincoln)
4
En agradecimiento a quien debo mi grado academico
de Siquiatra logrado ayer en Lincoln Hospital
Bienvenido Fajardo, MD

• Aqui en mi hogar visitando a su ahijado Isaac

5
To Ronnie Swift, M.D Lincoln Psychiatry Interim
Chief

• For her continuous support and faith in our
  performance as residents
• For her great efforts to helping our program to
  become one of the best in NY

6
To my dear friend Brian Ladds, M.D Lincoln
Psychiatry Residency Program Director

• Who taught me how to be wise and humble.
• Who makes a great deal of contribution to my
  personal growth
• To whom I am committed to support in his
  endeavors now and forever

7
A mi hermano Douglas Mendez, MDQuien de manera
solidaria me recibio con agrado en su hogar a mi
regreso a NY en 1999 Tambien a algunos de A mis
companeros de aula de la promocion UASD 1979 que
aqui mostramos Desde la izquierda, Dres Hilario
Reyes-Perez, Douglas Mendez, Yamel Khoury, Olga,
Socrates Castillo. Frank Castillo, Enriquillo
Moreta ( profesor) y Luciano
8
A personas muy especiales

• A Miguel Rondon, M.D por haberme conseguido mi
  primera entrevista en el Bronx-Lebanon ( a mi
  regreso a NY)
• A la Dra Yvelisse Capellan por sus finas
  atenciones al permitirme vivir 6 meses en su
  hogar y haberme conseguido mi primer trabajo en
  el area de Siquiatria
• A mi comadre Flor Fajardo y a la Dra Nurys de
  Oleo por sus finas atenciones para conmigo y
  familia
• Al Dr Yamel Kury Simo el mejor modelo de buen
  amigo

9
Al comite ejecutivo DMA-NY 2003-2005

• A los colegas Doctores Dionisio Castro y
  Francisco Roa por haber contribuido al
  crecimiento de la membresia y de las Finanzas.
• A la Dra Evelyn De La Cruz por su excelente
  labor y apoyo a mis iniciativas
• Al Dr Hernandez entonces vicepresidente
• A los doctores Frank Galicia y Erida Castro
• Al Dr Pedro Aponte por su apoyo decidido
• Al board de directores DMA-NY

10
Repeated Stress Triggers Inflammation

• Recurring mild stressors result in less
  glucocorticoid response and less inhibition of
  inflammation
• Proceedings of the National Academy of Science.
  96(25) Oct, 1999.

11
Noninfectious conditions associated with chronic
activation of the immune system and secretion of
cytokines

• Autoimmune diseases multiple sclerosis,
  rheumatoid arthritis, systemic lupus
  erythematosus, and allergy
• CAD/CVD
• Trauma
• Alzheimer disease
• Other neurodegenerative diseases
• Cancer

West J Med 173(5)333-336, 2000
12
Cytokines, Stress and DepressionDantzer, R. Adv
in Exp Med Bio. Vol.461. 1999

• 1. Cytokines administered to patients induce
  symptoms of depression.
• 2. Stressors can induce the expression of
  cytokines.
• 3. Depressed patients display an activation of
  the monocyte/macrophage arm of immunity.
• 4. Chronic inflammatory diseases are associated
  with a high prevalence of depressive disorders.
• 5. Antidepressants have anti-inflammatory
  properties.

13
Monocyte/Macrophage
Lymphocyte
Smooth Muscle Cell
Platelets
VCAMs
Foam Cell (Macrophage with lipids)
Growth Factor Plts, Macrophages, Endothelial cells
Lipids
14
(No Transcript)
15
(No Transcript)
16
(No Transcript)
17
(No Transcript)
18
Depression and Physical Illness

• Few studies have examined physical health in
  subjects with depression
• Depression case control study (DeCC) has examined
  self reported medical illness in 1500 recurrently
  depressed subjects and over 800 controls selected
  for mental health

19
Whats the link??

• Chronic stress at critical periods of brain
  development can reset HPA axis to higher levels
  of cortisol therefore predispose to depression
  in adult life (Charandari 03)
• Inappropriate responsiveness of HPA axis to
  stress can impair growth and development of CNS
• Impact on an individual will depend on genetic
  vulnerability as well as timing of exposure in
  terms of brain development (Seckl Meaney 04)

20

• What is it cooking?

21
(No Transcript)
22
Prostaglandin, Leukotriene, Thromboxane
Synthesis
Linoleic acid
Lipoxygenase
Prostaglandin G/H synthase
Thromboxane A2 synthase

• Eric Niederhoffer
• SIU-SOM

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Pathway Overview
Membrane phospholipids
Phospholipase A2 (or PLC)
O2
Cyclooxygenase
PG hydroperoxidase
PGD2 synthase
PG endoperoxidase E isomerase
PGI2 synthase
PGF2 synthase
24
Differential Actions of Cyclooxygenases
Housekeeping
Endothelial integrity Vascular patency Gastric
mucosal integrity
Bronchodilation Renal function
Platelet function
NSAIDs
Inflammation
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Fat Classification

• Saturated Fats
• Monounsaturated Fats
• Omega-9 family
• Polyunsaturated Fats
• Essential Fatty Acids (EFAs)
• Omega-6 Family Omega-3 Family
• Linoleic Acid (LA) alpha linolenic acid (ALA)
• gamma linolenic acid (GLA) Eicosapentaenoic
  acid (EPA) Arachidonic acid (AA) Docosahexaenoic
  acid (DHA)

26
Omega 6 Fatty Acid (Linoleic Acid)
Omega 3 Fatty Acids (alpha-linolenic acid)
?6-Desaturase
Eicosapentaenoic (EPA Acid)
Gamma-linolenic acid (GLA) Evening Primrose
Oil Borage Oil Black Current Oil
COX
Lipoxygenase
?5-Desaturase
Arachidonic Acid
Prostaglandins PGE1, PGE3 (Favorable)
Less Inflammatory Leukotrienes
Cyclo-oxygenase (COX)
Lipoxygenase
Docosahexaenoic acid (DHA)
Prostaglandins (PGE2) Inflammatory
Leukotrienes
27
Omega 3 Fatty Acids
? Inflammation ? Plt. Aggregation
Omega 6 Fatty Acids
? Inflammation ? Plt. Aggregation
28
Arachidonic Acid (in cell membrane)
Phospholipase A-2
Steroids
Free AA
Colchicine
Aspirin
Cyclo-oxygenase Pathway
Lipoxygenase Pathway
Sulfasalazine
NSAIDs
Leukotriene Inhibitors Accolate, Singulair,
Zyflo
COX II Inhibitors Celebrex, Vioxx, Mobic
Prostaglandins Thromboxanes
Leukotrienes
29
Sources of Omega-3 Fatty Acids

• Cold Water Fish
• Salmon
• Mackerel
• Sardines
• Herring
• Fish Oils
• EPA DHA

30
Sources of Omega-3 Fatty Acids

• Flax Seed Products
• Oil, ground seed
• Walnuts/Oil
• Hemp seeds
• Soybeans/Oil
• Dark Green Veges algae

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Mind Body
IL-1
NT
IL-2
IL-6
NT
IFN-g
Lymphocyte
TNF
Brain
(Ackerman, 1991)
BBB
(Fereneik, 1997)
32
Stress/Depression and Inflammation

• Inflammation

Stress/Depression
Cytokines
33
Depressive symptoms caused by administration of
cytokines to patients with cancer or hepatitis C

• Depressed mood
• Dysphoria
• Anhedonia (reduced capacity to experience
  pleasure)
• Helplessness
• Mild to severe fatigue

• Anorexia and weight loss
• Hypersomnia
• Psychomotor retardation
• Decreased concentration
• Confusion

Depression in Medical Illness. West J Med
173(5)333-336, 2000.
34
The sorrow that hath no vent in tears, may make
other organs weep.
William Boyd MD
35
What is it that Socrates is trying to explain?

• Is it that Depression causes Medical Illness?
• Is it that Medical Illness causes Depression?
• Is it something in between?

36
The Limbic System
The hypothalamus, the anterior thalamic nucleus,
the cingulate gyrus, the hippocampus and their
interconnections, constitute a harmonious
mechanism which may elaborate the functions of
central emotion as well as participate in the
emotional expression. -James Papez, 1939

• Broca, Papez, Kluver and Bucy, McClean
• Parts of the brain underlying emotional behavior
• Associated with the olfactory system
  rhinencephalon smell brain

http//www.hallym.ac.kr/de1610/nana/chp-12n.htmI
I
37
Limbic Structures

• Hippocampus
• Amygdala
• Olfactory system

Terminology assistance
http//www.umanitoba.ca/faculties/medicine/anatomy
/neuro/gloss/gloss.htm http//braininfo.rprc.wash
ington.edu/mainmenu.html
38
The Hippocampus

• Greek Sea Monster
• Another terminology mess
• Allocortex/ archicortex
• Hippocampal formation (after Amaral and Witter)
• Dentate gyrus
• Hippocampus proper Cornu ammonis
• Subicular complex
• Subiculum
• Presubiculum
• parasubiculum
• Entorhinal cortex

39
C shaped structure in medial temporal lobe
http//www.hallym.ac.kr/de1610/nana/chp-12n.htmI
I
From Digital Anatomist
40
Gross Anatomy

• Septal-temporal poles
• Fornix
• Fimbria, body, columns

Rodent
Supracommissural hippocampussupracallosal gyrus,
indusium griseum
Human
41
Intrinsic connections
Cajal, 1901
http//www.angelfire.com/yt/yas709neuroscience/hip
pocampus.htm
42

• BIENVENIDOS

43
Role Of Inflammation Chronic Illnesses in
Generating Depression
44
Neuronal Regeneration?

• For years we were taught that it was impossible
  that is not completely true. In 1998 Erickson and
  Gage demonstrated that there are two areas in
  the human brain where neurogenesis takes place in
  our lifetime
• 1- sub-ventricular zone of Lateral Ventricles.
• 2- The Sub-granular zone of the Dentate Gyrus
  within the Hippocampus.
• Source Psychiatry Vol. 4, No 5 May 2007

45
Dentate gyrus is a target area both for neuronal
apoptosis for SSRIs
46
Depresion e Inflamacion Cronica Quien Predede
a Quien

• Socrates Castillo_Feliz Siquiatra
• Lincoln Medical And mental Health Ctr
• Bronx, New York
• Afiliacion Cornell University
• Fellow Siquiatria de Addiction Bronx-Lebanon
• Afiliacion Albert Einstein College Of Medicine
• Miembro Asociacion Siquiatria US ARMY
• New York Physicians For The Community Presidente
  
• comite ejecutivo.
• Fundador USMLE Hispanic Academy at Lincoln Hosp.
• Pasado presidente DMA /Colegio Medico Dominicano
  Inc NY( 2 anos)
• Miembro Comite de Desastres United Nations

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Modelo De Presentacion

• Definicion
• Criterio DSM-IV Para Diagnostico
• Resena Historica Del Modelo Inflamacion/
  Depresion.
• Epidemiologia
• Modelo Bioquimico e Histopatologico
• Modelo Enfermedades Cronicas e Inflamacion
• Es la Depresion una Enfermedad Cronica O
  Viceversa?
• Futuro Farmacologico en el Tratamiento de la
  Depresion basado en la hipotesis Inflamatoria
• Alianza Terapeutica Medico/ Siquiatrica Medicina
  Sicosomatica.

48
Objetivos Generales

• Traer a colacion un nuevo modelo hipotetico que
  relaciona la inflamacion cronica Como posible
  causante de depresion y otras enfermedades (
  Alzheimer, Huntington, Parkinson)
• Educar a Medicos, Siquiatras, Residentes,Trabajad
  ores Sociales, Enfermeras, consejeros ( entre
  otros) buscando entender mejor a sus pacientes y
  mejorar el nivel de prevencion y tratamiento.
• Tratar de demostrar que la Siquiatria se encamina
  a convertirse en una rama de la medicina Interna
  y Sub-especialidades.
• Esperar que los aqui presentes se interesen en
  profundizar en la hipotesis planteada y, de
  confirmarse, llevar informacion y esperanza a
  aquellos afectados por depresion en nuestras
  comunidades.

49
Introduction

• Se dice que la Depresion es tan vieja como la
  prostitucion pues desde los tiiempos biblicos se
  conoce la presencia de esta condicion la cual
  conlleva un alto costo social, familiar y
  personal recuerdese que David era flautista y
  usaba su arte para eliminar la melancolia del
  rey Salomon.
• Dado que la depresion conlleva un alto riesgo de
  suicidio, es importante que tanto familiares como
  el personal de salud que atiende al enfermo se
  familiarizen con su manejo para asi asegurar que
  el mismo reciba el cuidado mas apropiado.
• La Depresion y el suicidio eran considerados
  pecado por la iglesia catolica negandose a
  quienes completaban suicidio hasta los ritos
  sacerdotales.
• El descubrimiento de que la depresion se
  asociaba a disminucion de mediadores quimicos
  cerebrales ( ie, Serotonina y Norepinefrina),
  llevo al desarrollo de medicamentos orientados a
  aumentar el nivel de dichos quimicos en el
  cerebro y asi eliminar el estado depresivo.
• Desafortunadamente, no se explica el porque la
  mayoria de las veces la condicion no desaparece y
  es necesario mantener tratamiento de por vida
  para asi evitar las consecuencias del estado
  depresivo.
• Es el proposito basico de esta ponencia
  cientifica el brindar un nuevo modelo , aun
  hipotetico en parte, que aporte una via diferente
  hacia el origen de la depresion brindando asi el
  advenimiento de un modelo terapeutico que podria
  ser curativo y libre de los indeseables efectos
  de los antidepresivos actuales ( obesidad,
  trastornos sexuales, trastornos
  gastro-intestinales, etc)

50
Definicion and DSM-IV Criteria

• Depresion es un sindrome caracterizado por
  cambios de temperamento, acompanada de sintomas y
  signos fisicos y neurovegetativos que pueden
  llevar al afectado a un estado cronico de
  aislamiento y falta de energia para actividades
  cotidianas.
• Es comun en enfermedades medicas y siquiatricas
  asi como tambien en alcohol y abuso de sustancias

51
DSM-IV Criteria

• Este es un sistema llamado Manual diagnostico
  estadistico de trastornos mentales el cual va ya
  en su cuarta edicion y que establece parametros
  especificos para el diagnostico de trastornos
  mentales.
• Es una especie de biblia para siquiatras y toma
  en consideracion no solo el trastorno siquiatrico
  principal sino tambien retardo mental, trastornos
  de personalidad, problemas medicos que tengan
  relacion con el trastono basico, efectos
  socioeconomicos (stressors) y nivel funcional.
• Dado que hoy hablamos de depresion , sin
  apellido, y de que el objetivo de la conferencia
  es mas hacia medicos y personal de atencion
  primaria que hacia siquiatras, es por ello que no
  incluimos criterio de diagnostico en particular.
• Existe tambien un modelo ICD-9 que es usado en
  Europa y Otras partes del mundo diferentes a EUA.

52
Resena Historica del Modelo Inflamacion/ Depresion

• En 1959 Friedman y Rosemann describieron la
  enfermedad tipo-A en
• personas irascibles, y quienes tenian tendencia
  a insultos casdiovasculares
• En 1960 , cardioepidemiolos notaron que habia una
  relacion entre Depresion y CVD
• En 1970 Mendal resalto el estudio de dos
  investigadores epidemiologos sociales, Sullivan y
  Masajero, quienes estudiaron ninos vagabundos de
  baja estatura en Lima y El Salvador encontrando
  altos niveles de agitacion y depresion.
• En 1989 dos investigadores , Apples and Mulder,
  en Mastrich University en Holanda describieron 11
  pacientes con lo que describieron como Vital
  Exhaustion.Esto se presentaba alrededor de
  varios meses previo a sufrir infarto al
  miocardio.
• En 1996 un investigador llamado Ratford Williams
  escribio un libro titulado Anger Kills basado
  el los efectos producidos por episodios de colera
  en el endotelio vascular y la muerte subita
  posterior que se producia debido a infarto al
  miocardio.
• En el ano 2000, ellos replicaron el estudio
  descubren factores elevados de citoquinas y
  marcadores de inflamacion en esos pacientes
  pacientes y confirmaron los resultados
  anteriores.

53
Factores Epidemiologicos

• 15 del poblacion general esta afectada por la
  Depresion.
• 10 prevalencia de por vida en hombres
• 20 prevalencia de por vida en mujeres
• 15-27 prevalencia entre personas con
  enfermedad cardiovascular.
• Depression is 2-4 times more prevalent in
  individuals with CVS
• Depression is 15-27 more prevalent in patients
  with chronic and inflammatory diseases

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Modelo Bioquimico e Histopatologico I

• Basado en el proceso de que la rabia mata al
  humano.
• Un arranque de ira provoca turbulencia dentro
  de los vasos sanguineos, lo que a su vez conlleva
  a la produccion de desgarros lineales o
  Shear-Stress phenomena, lo que se asemeja al
  desgarro en media nylon de mujer.
• En la apertura endotelial por el desgarro, las
  plaquetas se adhieren. Se activan los lipidos (
  sobre todo LDL_colesterol) y vienen macrofagos
  al area a atacarlos.
• Los macrofagos se van adhiriendo a las plaquetas
  y hace que se formen Foam Cell y se liberen
  mediadores quimicos inflamatorios llamados
  Citokinas ( IL1 e Il6)

55
Modelo Bioquimico/ Histop. II

• La presencia de citokinas y otros mediadores como
  leukotrienes ( tambien citokinas) factor
  quemotactico, tromboxane A.
• La citokinas pasan al Higado para ser
  quimicamente transformadas y asi poder penetrar
  la barrera hemato-encefalica.Ellas llegaran al
  cerebro por una via directa a traves del nervio
  Vago y otra via indirecta circulatoria.
• Una vez en el cerebro las citokinas, tambien
  liberadas por la Glia, son transformadas por el
  Glutamato en oxido nitrico que, junto al ion
  calcio, provocan Apoptosis o muerte neuronal.
• Mas neuronas muertas significa menos produccion
  de neurotransmisores ( serotonina I
  nor-epinefrina en caso de la depresion) y esto
  producira depresion.
• Pensamos que de la misma manera que el corazon
  enfermo se traduce en Fallo Cardiaco enfermedad
  Coronaria, por ejemplo, asi tambien el cerebro
  humano traduciria el insulto a la membrana
  celular y a la inflamacion cronica subsiguiente
  con un sindrome llamado depresion.
• Finalmente, este modelo no explica si la
  depresion es consecuencia de procesos
  inflamatorios cronicos o si estos se expresan al
  final como Depresion o, si por el contrario, la
  Depresion es independiente de ambas teorias.

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Modelo de Enfermedades Cronicas e Inflamacion I

• No es un secreto que existe una relacion estrecha
  entre enfermedades cronicas y Depresion
• El Cancer de Pancreas es precedido o acompanado
  por depresion severa.
• Alrededor de 30 a 40 de pacientes en MICU por
  post-MI y cirugia CVS se ven afectados por
  depresion.
• La mortalidad post-MI es mas alta en pacientes
  con Depresion.
• DM/BA/ INMUNE Diseases se acompanan de alto
  indice de Depresion (o van precedidas de ella)

57
Modelo Cronico/ Inflamatorio II

• La Depresion aumenta la reactividad plaquetaria y
  es un factor de riesgo Cardiovascular al
  favorecer la produccion de atheromas y embolias
  subsecuentes.
• Basado en este modelo, estress y Depresion
  producirian al final enfermedades medicas como
  Ataque Cerebral, Infarto al Miocardio, Diabetes,
  Asma Bronquial y enfermedades autoinmunes

58
Depresion Enfermedad Cronica o Viceversa

• Los modelos anteriormente propuestos tratan de
  establecer una relacion estrecha entre los dos
  procesos citados
• No hay explicacion clara del porque algunos
  pacientes con condiciones medicas cronicas no se
  deprimen, a pesar del modelo aqui propuesto
• Debe haber un proceso periferico que hace que
  pacientes experimenten algo que los siquiatras
  llaman Depresion.
• Depresion y Vital Exaustion se asocian con
  aumento de cortisol elevado, aumento de la
  norepinefrina y muerte subita.

59
Futuros Esquemas de tratamiento de la Depression

• Si lo antes propuesto se demuestra en estudio
  prospectivo y doble ciego de un numero
  considerable de pacientes, entonces el
  tratamiento de la Depresion cambiaria de manera
  radical.
• Por ejemplo, nuevos medicamentos futuros
  estarian orientados a prevenir la depresion
  mediante el bloqueo farmacologico a cualquier
  nivel del esquema propuesto.
• Se podria elaborar un esquema orientado a medidas
  nutricionales ( reduccion de Omega 6 o aumento de
  ingestion de Omega 3 en alimentos ricos en
  ellos).

60
Modelo de tratamiento Cont

• Bloqueo de
• transformacion de citoquinas en el Higado
• Bloqueo de entrada de citoquinas al cerebro,
  via vagal o circulatoria
• Bloqueo de liberacion de citoquinas por
  macrofagos que engloban al LDL

• Bloqueo de liberacion de oxido nitroso tipo 2 en
  la molecula de glutamato y la Glia
• Estimulacion simultanea del Growth Factor en el
  tejido cerebral
• Manipulacion de la expresion genetica en el
  proceso de muerte neuronal por oxido nitroso.

61
Alianza terapeutica Medico-Siquiatrica

• Demuestrese o no la hipotesis de trabajo aqui
  planteada, es necesario que termine rivalidad
  existente entre Siquiatras y medicos de atencion
  primaria en relacion a cual intervention
  terapeutica es mas importante cuando tengamos
  pacientes con diagnostico combinado, es decir ,
  con problemas medico-siquiatricos o viceversa.
  Hoy dia la tendencia es de integrar la siquiatria
  al manejo normal del paciente con condiciones
  medico-quirurgicas. Por ejemplo, quien quita que
  alguna vez los antidepresivos sean utilizados
  como anti-inflamatorios o viceversa.La nueva
  especialidad Medicina Psicosomatica y los
  avances en neuro-siquiatria no nos dejan mentir.

62
Epilogo

• Pretendemos con el presente trabajo, haber
  contribuido al debate cientifico y estimular a
  los colegas e invitados aqui presentes a seguir
  profundizando en el tema y llevar este mensaje de
  esperanza a a nuestros pacientes y relacionados
  en sus respectivas comunidades.
• Gracias del alma los dejo con un recuerdo de
  mis aportes a la DMA, a la que dedique 2 anos de
  mi residencia en Siquiatria.La foto superior en
  occasion de la entrega del proyector para el
  grupo de estudio ( por el Dr Carrillo del
  Presbyterian hospital) la inferior muestra al
  hoy presidente de DMA ( entonces colaborador
  nuestro) en nuestra ceremonia de inauguracion
  December, 2003