PHARMACOKINETIC DRUG INTERACTIONS

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Fundação Universidade Federal do Rio Grande
Departamento de Ciências Fisiológicas Setor de
Farmacologia
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS (www.octopus.furg.br)
OrganizaçãoAna Luiza Muccillo-Baisch e Eli
Sinnott Silva Colaboração Daniela Marti Barros,
Fernando Amarante Silva e Guiomar Oliveira
2
DRUGS REMOVED FROM THE MARKET DURING THE 1990s
DRUG CATEGORY REASON Astemizole antihistamine
serious metabolic drug intxns Bromfenac an
algesic hepatotoxicity Dexfenfluramine anorectic
cardiovascular tox Felbamate anticonvulsant apla
stic anemia Flosequinan vasodilator increased
mortality Grepafloxacin antibiotic proarrhythmic
Mibefradil Ca channel blocker serious drug
intxns Temafloxacin antibiotic severe
ADR Terfenadine antihistamine serious drug
intxn Travafloxacin antibiotic hepatotoxicity
Source J Clin Pharmacol 401093, 2000
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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
CLASSIFICAÇÃO FARMACÊUTICAS FARMACOCINÉTICAS
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
EXCREÇÃO FARMACODINÂMICAS
RECEPTORES
ENZIMAS
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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
IN VITRO EXEMPLO Solução de dextran ampicilin
a ácido ascórbico clorpromazina barbitúricos
prometazina EXEMPLO Solução de
heparina penicilina G, eritromicina,
gentamicina, canamicina, estreptomicina,
tetraciclina clorpromazina hidrocortizona
precipitados,
turvação, floculação, modificação na cor
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CONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS
PACIENTES HOSPITALIZADOS COM REAÇÕES ADVERSAS
Classe de substâncias Pcts com reações
Antihipertensivos 12 Anticoagulantes 11 Antim
icrobianos 6 Antiarritmicos
4 Antiinflamátorios 3 Diuréticos
3 Analgésicos 2
Data from May FE et al. Drug interactions and
multiple drug administration. Clin Pharmacol Ther
22323, 1977.
6
CONSIDERAÇÕES EPIDEMIOLÓGICAS
Estudo prospectivo de 237 pacientes tratados com
warfarin analizados sobre a determinação de se ou
não ocorreu a interação de drogas com o hidrato
de cloral
Todos pacientes que receberam hidrato de cloral
durante terapia com warfarin
237 Pacientes que receberam
hidrato de cloral por três dias consecutivos
69 Impossivel de avaliar
28
Potencialização da ação anticoagulante
22 Nenhuma interação observada 19
Data from Koch-Weser J. Hemorrhagic reactions
and drug interactions in 500 warfarin treated
patients. Clin Pharmacol Ther 14139-146, 1973.
7
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
Formando complexos
Exemplo antiácidos tetraciclina
Impacto formação de complexos insolúveis
8
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
Formando complexos Alterando o trato
gastrintestinal aumentando a motilidade
(cisapride , metoclopramide) diminuindo a
motilidade (opióides)
Exemplo anticolinérgicos acetaminofeno
opióides acetaminofeno
Impacto retardo na absorção do acetaminofeno
9
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO
Formando complexos Alterando o trato
gastrintestinal Alterando o pH Gástrico
Exemplo H2 bloqueadores (cimetidine) /
omeprazol ketoconazole
e itaconazole
Impacto dissolução do ketoconazole diminuida,
resultando na redução da absorção
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INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO
HEPÁTICO
Indução do metabolismo
Exemplo fenobarbital warfarin
Impacto phenobarbital aumanta o metabolismo do
warfarin, resultando na diminuição do efeito
anticoagulante
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INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO
HEPÁTICO
Indução do Metabolismo Exemplos barbitúricos
warfarina carbamazepina
fenitoína cimetidine
teofilina fumo teofilina
rifampicina corticóides
rifampicina contraceptivos orais
cimetidine teofilina
fenitoína contraceptivos orais
12
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO
HEPÁTICO
Indução do Metabolismo (CYP 450
Inducers) Suspeitos Rifampina
Rifabutina Carbamazepina Fenobarbital
Fenitoina
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INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO
HEPÁTICO
Inibição do Metabolismo (CYP 450 Inhibitors)
Suspeitos Cimetidine
Erythromycin Ketoconazole
Ritonavir Fluoxetine, paroxetine
(CYP2D6) Nefazodone (CYP3A4)
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INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO
HEPÁTICO
Inibição do Metabolismo (inibição das
isoenzimas do citocromo p450 CYP3A4, CYP2D6,
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e
outras) Exemplos cloranfenicol tolbutamida
dissulfiram álcool etílico
cimetidina warfarin
cimetidina fenitoína
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INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO
HEPÁTICO ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL
Aumento do fluxo sanguíneo renal
Exemplo hidralazine digoxina
Impacto hidralazine aumenta o clearance renal de
digoxina
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INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO
HEPÁTICO ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL
Aumento do fluxo sanguíneo renal Inhibição da
secreção tubular ativa
Exemplo probenecida penicilina
Impacto probenecida prolonga a meia-vida da
penicilina
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INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO
HEPÁTICO ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL
Aumento do fluxo sanguíneo renal Inhibição da
secreção tubular ativa Alterações na reabsorção
tubular
Exemplo antiácidos aspirina
antiácidos salicilatos
Impacto Alcalinização da urina
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INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
ALTERAÇÕES NA ABSORÇÃO ALTERAÇÕES NO METABOLISMO
HEPÁTICO ALTERAÇÕES NA EXCREÇÃO RENAL ALTERAÇÕES
NA LIGAÇÃO PLASMÁTICA DE PROTEÍNAS
Exemplos fenilbutazona warfarin
sulfonamidas fenitoína
fenitoina ácido valpróico
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INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS
Sinergismo Atuação em mais de uma etapa da mesma
rota metabólica Exemplo trimetoprin
sulfametoxazol Sensibilização de receptor
Exemplo aminoglicosídeo pancurônio Inibição
de enzimas inativadoras Exemplo
neostigmina succinilcolina Antagonismo Competiçã
o pelo receptor Exemplo naloxona morfina
Preservação de um neurotransmissor Exemplo
neostigmina pancurônio
20
Efeito do sulfato ferroso (325 mg) sobre as
concentrações plasmáticas de levodopa e
carbidopa após ingestion de Sinemet (100/25) em
pacientes com Parkinson. Concentração é
mostrada como a média dos valores sem (símbolos
azul) e com (símbolos vermelhos) administração
de sulfato ferroso simultaneamente. Adaptado de
Campbell NRC et al Br J clin Pharmacol
30599-605, 1990
21
Efeito de antiácido sobre a absorção de ferro a
partir de um complexo multivitamínico. Antiácido
foi ingerido imediatamente após a ingestão
multivitamínica. Dados de O'Neil-Cutting MA,
Crosby WH. The effect of antacids on the
absorption of simultaneously ingested iron. JAMA
2551468- 1470, 1986.
22
B. Mediated by alterations in gastric emptying
or gastrointestinal transit
Effect of food on gastric residence time (GRT) of
the Heidelberg capsule administered to healthy
male (circles) and female (squares). Reproduced
from Mojaverian P et al. Effect of food on the
absorption of enteric coated aspirin Correlation
with gastric residence time. Clin Pharmacol Ther
4111-17, 1987.
23
Reproduced from Twum-Barima Y, Carruthers SG.
Quinidine-rifampin interaction. NEJM 3041466,
1981.
24
B. Inhibition
Efeito da cimetidine sobre o clearance de
diazepam (D), desmetildiazepam (DZD),
clordiazepoxidp (CZD) e oxazepam (OXM). CZD
valores são x10, enquanto os valores de OXM são
1/10. Data from Somogyi A, Gugler R Drug
interactions with cimetidine. Clin Pharmacokinet
723, 1982.
25
Summary of studies assessing effect of quinolones
on theophylline clearance. Data from Edwards
DJ, Bowles SK, Svensson CK, Rybak MJ. Clin
Pharmacokinet 15194, 1988.
26
V. ALTERATIONS IN RENAL CLEARANCE
A. Renal Blood Flow
Effect of vasodilators on hemodynamics, renal
function and digoxin renal excretion. CI -
cardiac index, PAH - p-aminohippuric acid
clearance RBF -renal blood flow and Dig CLr -
digoxin renal clearance. Data from Cogan JJ, et
al. Circulation 64973, 1981.
27
B. Active Tubular Secretion
28
B. Urine pH
Renal clearance of salicylate in 11 yo child with
rheumatic fever treated with an antacid. Data
from Levy G, Lampman T, Kamath BL, Garrettson LK.
Decreased serum salicylate concentrations in
children with rheumatic fever treated with
antacid. N Engl J Med 293323-325, 1975.
29
VANTAGENS DAS INTERAÇÕES
Aumento da eficácia terapêutica exemplo
trimetoprin sulfametoxazol
broncodilatadores anti-secretores Redução dos
efeitos tóxicos exemplo associação de
sulfas ( cristalúria) Obtenção de maior
duração de efeito exemplo probenecida
penicilinas
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VANTAGENS DAS INTERAÇÕES
Combinação de latência curta com duração de
efeito prolongado exemplo penicilina
G penicilina procaína Impedimento ou retardo
do aparecimento de resistência bacteriana
exemplo esquema tríplice anti tbc
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DESVANTAGENS DAS INTERAÇÕES
Somação de efeitos indesejáveis
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COMO MINIMIZAR AS INTERAÇÕES
Evitar a polifarmácia (múltiplas drogas) sempre
que possível Perguntar ao paciente sobre todas
as medicações atualmente usadas antes de
prescrever novas substâncias Revisar,
regularmente, os progressos farmacológicos e
clínicos Quando dúvidas consultar a farmacologia
para esclarecê-las
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• BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
• Teixeira, C.C. Wannmacher, l. Interações
  medicamentosas. In FARMACOLOGIA CLÍNICA -
  FUNDAMENTOS DA TERAPÊUTICA RACIONAL. Eds Fuchs
  Wannmacher, Guanabara Koogan, Rio de
  Janeiro. 1992. 54-57.
• Theoharides, T. Appendix B. Drug Interaction. In
  ESSENTIALS OF PHARMACOLOGY. Little, Brown and
  Company, Boston. 2a ed. 1996. 435-439.
• Hansten, P. Apêndice 1 Interações importantes de
  drogas. In FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA.
  Katzung. Guanabara Koogan, 2a ed. 1984.
  916-923
• Jacobs, L. S. Pharmacology. 4a ed. William
  Wilkins, 1996. Chapter 13 Principles of drugs
  interactions. 329-336.
• Outras referências de artigos científicos
  descritas nos slides