ACTUALIZACION VIRUS DEL PAPLOMA HUMANO

1
ULTIMAS NOVEDADES SOBRE EL VIRUS DEL PAPILOMA
Dr. Alejandro Pérez Fabbri
Ginecólogo
Obstetra 9no Congreso de Infectologia CLINICA
SAINT DOMINIC Nicaragua
2
Una mujer muere por CaCu cada 2 minutos en el
mundo
Se estima que en 2050 podrían llegar a
diagnosticarse más de 1 millón de casos cada año
América del Norte
Europa
14,500
60,000
Asia
30,000
6,000
266,000
143,000
África
79,000
América Latina
62,000
72,000 ? 75 2025
Nuevos casos cada año 500,000
33,000
Muertes cada año 270,000
Tasas de mortalidad del cáncer cérvico-uterino en
todo el mundo Casos por 100,000 mujeres por año.
Ferlay J y cols. Globocan 2002. IARC 2004.
3
Cáncer por VPH La carga más grande es cáncer
cervical
VPH relacionados a cáncer en mujeres 527,100
casos/año
VPH relacionados a cáncer en hombres 33,800
casos/año
90 de los cánceres relacionados a VPH
son Cánceres cervical
Adapted from Parkin DM, Bray F. Vaccine. 200624
Suppl 3S11-25
3
4
Reporte mundial de VPH

• MUJERES

• VARONES

• VERRUGAS 14,700,000
• CANCER DE CUELLO
• UTERINO 530,000
• VULVAR 21,000
• CANCER ANAL 13,000
• CANCER ORAL 4,400

• VERRUGAS 17,300,000
• CANCER ORAL 17,000
• CANCER ANAL 11,000
• CANCER PENE 11,000

5
Incidencia de cáncer del cuello de útero en
América Central y Sudamérica

• Cada año, en toda la región de Sur América y
  América Central1
• 72.000 nuevas mujeres son diagnosticadas con
  cáncer del cuello de útero
• 33.000 mujeres morirán por la enfermedad
• Las estimaciones son conservadoras
• debido a sub-registro y problemas diagnósticos
• En América Latina, una área de alto riesgo, se
  estima que los casos nuevos aumentarán en un 75
  (126.000/año) hasta el 20252
• Una pérdida en productividad económica de US
  3.3 billones por año3

LAT-CERVA-HCP-SK-Spanish-0310-204
Casos por 100,000 mujeres por año
1. Ferlay J et al. Globocan 2002. IARCPress 2004
2. Parkin DM, et al. Vaccine 200826 Suppl
11L1-15 3. Luciani S, Andrus JK. Reprod Health
Matters 200816(32)59-66.
6
(No Transcript)
7
2013 CANCER UTERINO
8
CANCER CERVIX NICARAGUA

• 2013

• 2015

• CASOS NUEVOS 809
• FALLECIDAS 354

• CASOS NUEVOS 900
• FALLECIDAS 440
• TASA DE INCIDENCIA 45 POR CADA 100,000
• 2,100,000 MUJERES EN RIESGO DE CANCER CERVICAL.

9
Es el organismo de transmisión sexual más
frecuente
10
Los tipos de VPH en el cáncer cervical en todo el
mundo
Cumulative percentage
53.5 70.7 77.4 80.3 82.9 85.2 87.4 88.8
53.5
16
17.2
18
6.7
45
2.9
31
HPV genotype
2.6
33
2.3
52
2.2
58
1.4
35
0
1
0
2
0
3
0
4
0
5
0
6
0
7
0
8
0
9
0
1
0
0
Casos de cáncer cervical atribuido a los
genotipos del VPH más frecuentes,
Munoz N, et al. Int J Cancer 2004 111278285.
11
LA BUENA NOTICIA

• Vacunar protege contra 8 tipos de cáncer .

12
OTROS SITIOS DE CANCER
13
Vph en lengua
14
LENGUA, VULVA Y ANO
15
CANCER ORAL
16
CANCER DE PENE
17
VPH Cresta de gallo
18
(No Transcript)
19
Honduras inicio programa de inmunización contra
VPH
20
Es de fácil transmisión
21
1972
Harold Zur Hausen postuló la hipótesis de que
la infección por el VpH presente en los
condilomas pudiera ser el agente etiológico del
Cáncer Cérvico Uterino
2010
Premio Nobel de Medicina
22
100 de los cáncer cervical son causados HPV
Distribucuión mundial de cánceres atribubles a
HPV en 2002
Atribuible HPV Atribuible HPV total HPV cancer Atribuible a HPV 16/18 Atribuible a HPV 16/18
Sitio Total cancer Casos total HPV cancer Casos
Cervix 492,800 100 492,800 93.5 70 344,900
Vulva, vagina 40,000 40 16,000 3 80 12,800
Ano 15,900 90 14,300 2.7 92 13,100
Orofaringe 9,600 12 1,100 0.2 91 1,000
Boca 98,400 3 2,900 0.5 97 2,800
Total 527,100 374,600
Adapted from Parkin DM Bray F. Vaccine 2006
24(Suppl 3)S11. Walboomers JMM, et al. J Pathol
1999 1891219.
23
ACCION AHORA
24
Tipos de Cáncer Cervical

• Hay dos tipos principales de cáncer cervical
• Carcinoma de Células Escamosas
• Se origina en las células del epitelio escamoso
  usualmente se encuentra en la superficie externa
  del cérvix1,2
• Adenocarcinoma
• Se origina en las células de las glándulas
  adenomatosas típicamente localizado en la parte
  alta del cérvix, en el canal endocervical1,2

Localización histológica del adenocarcinoma y
del carcinoma de células escamosas
Endometrio
Cuerpo uterino
Miometrio
Cavidad uterina
Adenocarcinoma
Cervix
Carcinoma de células escamosas
Canal endocervical
Nota puede incluir carcinoma adenoescamoso
llevando una mezcla de células glandulares y
escamosas.
1. Burd EM, et al. Clin Microbiol Rev. 2003
16117. 2. Kjaer SK, et al. Epidemiol. Rev.
1993 15486-498.
25
Novedad en adolescentes

• Gardasil con solamente dos dosis garantiza la
  inmunidad contra las verrugas por 5 años entre
  edades 10 a 16 años.

26
El riesgo empieza temprano y permanece por toda
la vida de la mujer
Vacunación masiva universal de niñas
Necesidad de protección a largo plazo
30
25
20
Prevalencia de HPV oncogénico ()
15
NHANES, 2003-2004 (N1.921)
10
5
0
14-19
20-24
25-29
30-39
40-49
50-59
Edad (años)
Adaptado de Dunne EF, Unger ER, Sternberg M et
al. Prevalence of HPV Infection Among Females in
the United States. JAMA 2007297(8)813-819.
27
VACUNA EDUCACION SEXUAL Y TAMIZAJE
28
(No Transcript)
29
ONCOTEST diagnostico exacto
30
Conclusiones

• Estrategia de 4 pasos contra VPH
• 1) Vacunación masiva de las y los adolescentes y
  adultos hasta 60 años.
• 2) Detección precoz por Pap, Oncotest.
• 3) Aumentar sistema inmune con factores de
  crecimiento de células madres.
• 4) Educación sexual responsable y fidelidad.

31
Clínica Saint Dominic

• Teléfono 22782251
• Altamira de donde fue la Vicky 6 y media cuadras
  al norte.
• Celular wasap 86261994
• Movistar 89999909
• Facebook Medico en Consulta

32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
34
(No Transcript)
35
Virus de papiloma filogenética
de Villiers EM y colab. Virología 2004 324
1727.
36
HPV-16/18/45 representan más del 90 de los
adenocarcinomas del cuello de útero
Carcinoma de células escamosas Carcinoma de células escamosas Adenocarcinoma (10 20 de los cánceres cérvico-uterinos) Adenocarcinoma (10 20 de los cánceres cérvico-uterinos)
Tipo HPV Tipo HPV
16 62 16 49
18 8 18 31
45 5 45 12
Total 93
Adaptado de De Sanjose S, et al, Beijing 2007

• HPV-18 juega un papel más importante en el
  adenocarcinoma cervical que en el carcinoma de
  células escamosas1,2
• HPV-45 representa el tercer tipo más prevalente
  en los adenocarcinomas del cuello de útero1-3

1.Castellsague X, et al. J Natl Cancer Inst
200698(5)303-15 2.Clifford G, Franceschi S.
Int J Cancer 2008122(7)1684-5 3.Bulk S, et al.
Br J Cancer 200694(1)171-5.
37
(No Transcript)
38
Progresión de la carcinogénesis
Anomalias citológicas leves y /or CIN1
Precancer
Cervical cancer
Cervix Normal
HPV- cervix Infectado
Infección Persistent
Infección

CIN1 57 CIN2 43
CIN3 32
Aclaramiento
Progresión
Meses Años
gt 20 Años
Adapted from Schiffman M Kruger Kjaer S. J
Natl Cancer Inst Monogr 2003 311419.
39
La infección con VpH dura más en las negras
jóvenes
Dr. Kim Creek, vicepresidente y profesor de
ciencias farmacéuticas y biomédicas del Colegio
de Farmacia de Carolina del Sur, en Charleston.
El estudio comenzó en 2004, y a las mujeres se
les dio seguimiento durante sus años
universitarios. de 326 blancas y 113 negras.
Mujeres inscritas en la Universidad de Carolina
del Sur
Se evaluó el estatus de VpH c/ 6 meses en
muestras de frotis de Papanicolaou.
40
las mujeres negras tienen 70 más
probabilidades de presentar un frotis de
Papanicolaou anómalo que sus contrapartes
blancas.
Creek dijo que las mujeres negras tienen 40 más
probabilidades de desarrollar Cáncer Cervical, y
2 veces más probabilidades de morir por la
enfermedad, que las mujeres blancas europeas o
estadounidenses.
41
La mayor parte de las infecciones con VpH en
mujeres jóvenes son temporales.
desaparecen en 1 año
70
Alargo plazo tienen poca importancia
desaparecen en 2 años
90
Goldstein MA, Goodman A, del Carmen MG, Wilbur DC
(March 2009). Case records of the Massachusetts
General Hospital. Case 10-2009. A 23-year-old
woman with an abnormal papanicolaou smear. N.
Engl. J. Med. 360 (13)  pp. 133744
42
Hay prueba a
detectar el VpH

en los hombres?

• Actualmente no hay prueba del VpH.
• Pruebas de detección del Ca de Ano no se indican.
  
• Hombres Homosexuales, Bisexuales y VIH
  C/año hacer pruebas de detección del Ca
  Anal.
• No existen pruebas para verrugas genitales.
• No hay pruebas para detectar hombres con VpH.
• El VpH por lo general desaparece por sí solo.
• No hay pruebas disponibles para el Ca. de pene.

43
(No Transcript)
44
(No Transcript)
45
(No Transcript)
46
(No Transcript)
47
(No Transcript)
48
(No Transcript)
49
Es un virus ADN, evasor del sistema inmune
50
HPV Evade el Sistema inmune.1-4
Pobre exposición a células presentadoras de
antígeno
No inflamación, no atracción células inmunes
Usa ciclo de vida natural de las céls epiteliales
para liberar nuevos virus.1-4 No causa muerte
celular.1-4
Entra célula epitelial basal, integra DNA en
célula hospedera.1-4 Replica en células y
permanece intraepitelial1-4
Inmunosupresión local.1-4
Infección local.1-4 Infecta el epitelio a través
de micro lesiones1-4
No viremia
1.Stanley M. Vaccine 2006 24 S106-13, 2.Tindle,
Nat Rev Cancer 2002 2, 59, 3.Stanley M. Vaccine
2006 24 S16-22, 4. Stanley M. HPV Today 2007
11 1-16
51
Mecanismos de protección por medio de
anticuerpos en el sitio de exposición

• Por consiguiente, se piensa que es necesaria una
  vigorosa respuesta de anticuerpos, y que se
  requieren niveles detectables sostenidos de
  anticuerpos en el sitio de la infección primaria
  para lograr protección

Se piensa que la mayor parte de los IgG en el
epitelio del tracto genital se derivan de la
trasudación de anticuerpos en suero
Epitelio
Capa basal
VPH está formado para evadir el mecanismo de
defensa inmunológico natural - Sin viremia
- VPH no mata queratinocitos
Vaso sanguíneo
Adaptado de Munoz N y colab. Capítulo1 HPV in
the etiology of human cancer.Vaccine 24S3 (2006)
S3/1S3/10 Giannini S. y colab. Enhanced humoral
and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1
VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium
salt combination (AS04) compared to aluminium
salt only. Vaccine, Volumen 24, Números 33-34, 14
Agosto 2006, Páginas 5937-5949 Stephen I. y
colab. Capítulo11 HPV vaccines Commercial.
Vaccine 24S3 (2006) S3/99S3/105
52
Trasudación de IgG Sérica en el SCVPosible
Mecanismo de Proteción Cervical

• Inducción de elevados niveles séricos de
  anticuerpos neutralizantes son críticos para la
  protección 1,2
• Anticuerpos neutralizan al virus y previenen su
  entrada a la célula 1
• Anticuerpos en el trasudado en el sitio de la
  infección 2,3

Epitelio
Membrana Basal
1. Stanley M. HPV Today 2007 11 1-16 2.
Stanley M. Vaccine 2006 24 S106-13 3.
Nardelli-Haefliger D et al. J Natl Cancer Inst
2003 95 1128
version april 2008
1. Stanley M. HPV Today 2007 11 1-16 2.
Stanley M. Vaccine 2006 24 S106-13 3.
Nardelli-Haefliger D et al. J Natl Cancer Inst
2003 95 1128
53
Correlación entre Niveles de Anticuerpos en
Suero y en Secresiones Cérvico Vaginales
HPV-014 (mujeres 15-55 años) Mes 24
(ELISA)
Anti-HPV-16
Anti-HPV-18
3
R 0.9114
15-25 years
R 0.8235
26-45 years
2.5
46-55 years
R 0.9328
2
Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) en SCV
Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) en SCV
1.5
1
0.5
0
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
Log ratio (anti-HPV-16/total IgG) en suero
Log ratio (anti-HPV-18/total IgG) en suero
Altos niveles de AC en suero ?Altos niveles de AC
en cuello donde se necesitan
Poncelet et al. 24th International Papillomavirus
Conference and Clinical Workshop 2007
PS19-25.Stanley et al. Vaccine 2006 24 Suppl 3,
S106. Giannini et al. Vaccine 2006 24, 5937.
54
Como nunca he tenido relaciones no necesito
vacunarme
Mito
55
(No Transcript)
56
La respuesta a la infección natural es sub-óptima
57
Anticuerpos Infección Natural

• Cerca del 50 de las mujeres no presentan
  titulaciones de anticuerpos que se puedan medir,
  luego de una infección natural1,2
• En aquellas donde se puede medir los títulos
  luego de una infección natural, los niveles son
  muy bajos1
• Importante Los niveles bajos de anticuerpos no
  garantiza protección contra una re-infección o
  reactivación1

Mujeres HPV-seropositivas tienen similar
porcentajes de infección por HPV que aquellas
seronegativas a HPV1
10,049 women Guanacaste, Costa Rica NCI Study
Seronegativa
Seropositivo
Rate of type-specific HPV infections ()
92/ 5360
19/ 1492
37/ 5584
16/ 1565
43/ 5459
11/ 1490
1. Viscidi R, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 2004 13324327 2. Carter J, et al. J
Infect Dis 2000 18119111919.
58
Composición de Cervarix
Fuertes inmunógenos
y
Respuesta inmune fuerte sostenida
AS04 MPL Al(OH)3
Cervarix es una marca del grupo de compañías
GlaxoSmithKline.
3-O-desacil-4-monofosphoril lípido A
59
VPH tridimensional, 55 nm, Contiene ADN
VLP tridimensional, 40-50 nm, No infeccioso
60
(No Transcript)
61
Menos tamaño y vacía en su interior
62
Qué es un Adyuvante?

• Del Latín adjuvare ayudar
• Puede ser un Sistema de entrega / inmuno
  estimulante
• Sistema de entrega
• Prolonga la exposición del antígeno al sistema
  inmune
• y/o incrementa la toma del antígeno por las CPA
• Inmuno estimulante
• actúa directamente o indirectamente en células
  inmuno-competentes
• Incrementa la respuesta inmune a un antígeno
  determinado
• Diseñado para incrementar la intensidad, calidad
  y alcance de la respuesta inmune específica

Vogel FR and Hem SL. Immunologic Adjuvants. In
Plotkin SA and Orenstein WA (eds). Vaccines. 2004
Elsevier Inc.(USA), pp 69-79.
63

• La inmunidad natural no protege
• Para mejorar a la naturaleza se requiere una
  respuesta
• Intensa
• Persistente
• Que provea inmunidad local
• Que produzca memoria inmune

64
Gaston RamonEl Concepto Adyuvante
En 1925, Gaston Ramon fue el primero en reconocer
que una variedad de sustancias incrementaban la
producción de anticuerpos antígeno específicos
cuando se agregaban al toxoide diftérico y
tetánico antes de vacunación En 1926, Glenny
probó las sales de aluminio como potenciales
adyuvantes
Ramon G. Sur l'augmentation anormale de
l'antitoxine chez les chevaux producteurs de
serum antidiphthérique. Bull Soc Centr Med Vet
1925101227-34 Glenny AT, et al. Immunological
notes. XXIII. The antigenic value of toxoid
precipitated by potassium alum. J Pathol
Bacteriol 19262938-9
65
Cómo se genera la respuesta inmune ante un
antígeno vacunal?
4. Los CD4 T soportan la inducción de la
respuesta de las células B de memoria
1. La vacuna es inyectada dentro del músculo,
generando una respuesta inmune local
2. Las células innatas activadas como las CDs, se
unen al antígeno y maduran a las CPAs
CD4 T Memoria
Macrófagos
TLR4
Citoquinas
Citoquinas
Adyuvante Antígeno Granulocitos Quimoquinas
Monocitos Vaso Sanguíneo Maduración/Diferenciac
ión Activación
Células B Memoria
CPAs
CD4T Activados
Células Plasmáticas
3. CPAs envían señales desde la respuesta innata
local a la producción de la respuesta adaptativa
TLR4
Células B nativas
Citoquinas
Anticuerpos
Nódulo linfático
Tejido muscular local
Respuesta inmune innata
Respuesta inmune adaptativa
CPA células presentadoras de antígeno CD
células dendríticas TLR receptor Toll-like

• Garçon N, et al. Biodrugs 2011 25217226.

66
Acciones específicas de la formulación de HPV-
AS04 sobre la respuesta inmune, relative to
Al(OH)3
AS04
Un número mayor de células B de memoria
HPV-specíficas
Un número mayor de células T HPV-specíficas
Ag y AS04 inyectado
Células innatas estimuladas gran producción de
citoquinas/quimoquinas
Capacidad aumentada de las CPAs para activar la
células T
Células B de memoria
Células CD4 T de memoria
TLR4
Citoquinas
Citoquinas
CD4 T nativas
Células Plasmáticas
TLR4
Células B nativas
Un número mayor de CPAs en el nódulo linfático y
expresión de señales de estimulación
CD4 T Activados
CPAs
Anticuerpos
Citoquinas AS04 Antígeno
Respuesta de anticuerpos más altaHPV-specifica
Nódulo linfático
Ag antígeno APC célula presentadora de
antígeno MPL 3-O-desacyl-4-monophosphoryl
lipid A TLR receptor toll-like
Garçon N, et al. Biodrugs 2011 25217226.
67
AS04 y la Respuesta Inmune
Respuesta Adaptativa
Respuesta Innata
Sangre / tejidos
Linfa / Órgano linfoide
APC
RTT
Célula B virgen
MPL
Receptores tipo Toll leen señales moleculares
Respuesta innata prepara las condiciones para la
respuesta adaptativa específica
T. Seya, T. Akazawa, T. Tsujita, M. Matsumoto,
Evid Based Complement Alternat Med 3, 31 (2006),
B. Pulendran, R. Ahmed, Cell 124, 849 (2006), C.
Janeway, Immunobiology, the immune system in
health and disease. (Garland Science, 2004)
68
Ventajas esperadas de las vacunas formuladas con
Sistemas Adyuvantes sobre las formulaciones
tradicionales
Sistemas Adyuvantes
Respuesta inmune más fuerte
Respuesta inmune a largo plazo
Respusta Inmune
Formulación Tradicional
Respuesta Inmune temprana
Tiempo
Pulendran B Ahmed R. Cell 2006124849863
69
Medición de Anticuerpos neutralizantes contra
epitopes específicos
Anticuerpos neutralizantes contra el epitope V5
para HPV-16
Anticuerpos neutralizantes contra el epitope J4
para HPV-18

• Wilcoxons non-parametric (p lt0.05)
• Giannini SL, et al. Vaccine 2006 24 593749

70
Células B de Memoria Específicas.
Humanos vacunados con VPH 16/18 Al(OH)3 vs AS04.
VPH16
VPH18
16000
3000
3.6 x
Q3
2.2 x
Q3
12000
2000
AS04
Células B de memoria específicas
8000
Al(OH)3
Media
1000
4000
Media
Q1
Q1
0
0
day 60
day 210
pre
day 60
day 210
pre
vacunación
vacunación
Vacuna de GSK contra cáncer cervical formulada
con AS04induce mayor número de células B de
memoria
Giannini SL, et al. Vaccine 2006 24 593749
statistically significant (p lt0.05, Wilcoxons
test)
71
Protección Sostenida contra Infección por VPH
16/18.
6.4 años de seguimiento (estudio VPH 007 a largo
plazo)
Criterios de valoración HPV 16/18 Eficacia de la vacuna Eficacia de la vacuna
Criterios de valoración HPV 16/18 IC 95
Infección transitoria 97 87 100
Persistencia a los 6 meses 100 86 - 100
Persistencia a los 12 meses 100 75 - 100
LAT-CERVA-HCP-SK-0908-097
Análisis ATP para criterios de valoración
virológicos
Harper D. et al Gynecol Oncol 2008109 158-59
72
Protección sostenida del 100 contra NIC1 y
NIC2 por VPH 16 / 18
6.4 años de seguimiento (estudio VPH 007 a largo
plazo)
Criterios de valoración HPV 16/18 (analysis ITT) Cervarix Control Eficacia de la vacuna Eficacia de la vacuna
Criterios de valoración HPV 16/18 (analysis ITT) n n IC 95
NIC 1 0 15 100 73 - 100
NIC 2 0 9 100 51 - 100
LAT-CERVA-HCP-SK-0908-097
1.Harper et al. Lancet. 2004 364 1757.
2.Harper et al. Lancet 2006 367 1247-55.
3.Presentación de Gall S, AACR, Los Ángeles,
Abril 14-18, 2007, resumen 4900. 4.Harper D.
et al Gynecol Oncol 2008109 158-59
Análisis ITT
73
Protección sostenida del 100 año tras año contra
NIC2 por VPH 16 / 18
NIC2 asociadas con VPH 16/181 Cervarix Control Eficacia de la vacuna Eficacia de la vacuna
NIC2 asociadas con VPH 16/181 n n IC 95
Estudio inicial de eficacia 27 meses 0 3 100 NA
Análisis combinado del estudio inicial de eficacia y seguimiento extendido
4.5 años 0 5 100 -7,7 - 100
5.5 años 0 7 100 32,7 - 100
6.4 años 0 9 100 51,3 - 100

• Subgrupo de 436 mujeres brasileñas seguidas hasta
  8,4 años
• En el grupo control, casos de infección
  incidente continuaron ocurriendo (n 5),
• pero no en el grupo vacunado2
• Ningún nuevo caso de NIC2 por VPH 16 o 18 fue
  observado en ningún de los grupos2

El estudio inicial de eficacia no fue diseñado
para tener la fuerza de calcular la eficacia de
la vacuna contra NIC histológicamente confirmada.
n número de mujeres que reportaron cuando menos
un evento en cada grupo. Análisis de intensión de
tratar (ITT).
1.-GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group,
Romanowski B, et al. Lancet 2009374(9706)1975-85
2.-Roteli-Martins CM, et al. Hum Vacc 2012
74
Gardasil Eficacia (mujeres1626 años)
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO VACUNAS
HPV 6/11/16/18 Gardasil Placebo Eficacia Vacuna Eficacia Vacuna
HPV 6/11/16/18 n n 95 CI
Verrugas Genitales 2 227 99 97100
VIN1 or VaIN1 0 28 100 86100
VIN2/3 or VaIN2/3 0 23 100 83100
CIN1 7 170 96 9198
CIN2/3 2 110 98 93100
AIS 0 7 100 31100
CIN or AIS 9 225 96 9298

Gardasil is a registered trademark of Merck
Co. Inc.
Haupt RM. ACIP 2008.
75
Inmunogenicidad Prolongada y Sostenida a 9,4 años
para VPH-16 y VPH-18
Estudio HPV-023
Estudio HPV-001
Estudio HPV-007
HPV-16
GMT (EL.U/mL)
HPV-18
GMT (EL.U/mL)
Las lineas rojas indican niveles de infección
natural Niveles de Anticuerpos en mujeres
(seropositivo y DNA-negativo) del estudio fase
III quienes aclararon la infección natural antes
del ingreso al estudio

Paavonen
J et al. Lancet 200736921612170 Naud P, et al
IPvC 2011
76
Puente inmune para niñas de 1014 años demuestra
una respuesta inmune 2 veces mayor2
Estudio HPV-001
Estudio HPV-007
Estudio HPV-023
HPV-16
10-14 años
GMT (EL.U/mL)
10-14 años
HPV-18
GMT (EL.U/mL)
1. ) Naud P. et al. Abstract IPV Berlin Sept
17-22 2011 2011. 2. ) Petäjä,T. et al. Int J
Cancer,2010 3) Schwarz, TF et al. Journal of
Adolescent Health 50 (2012) 187194 Antibody
levels in women from a phase III study who
cleared a natural infection before enrolment
(Paavonen J et al. Lancet 200736921612170)
77
Vacuna contra VPH en mujeres 15-55 años (HPV-015)

• 531 mujeres
• Polonia y Alemania
• Estratificadas por edad

Infección Natural TGMs de mujeres del estudio
HPV-008 quienes fueron (a) HPV-16 o (b) HPV-18
DNA-negativo y seropositivas al inicio (por ej.
aclararon la infección natural).
Fase Plateau TGMs de mujeres del estudio
HPV-007 en mujeres entre 1525 años en los
meses 45-50 después de la primera dosis de vacuna
(cohorte total)
Scharz et al. Human Vaccines 79, 1-8 September
2011
78
HPV-010 Títulos séricos de Anticuerpos
Neutralizantes (PBNA) Mujeres 18-26 años
HPV-16
HPV-16
HPV-18
HPV-18
Cervarix HPV-16 100 Cervarix
HPV-18 100
Gardasil HPV-16 98.4
Gardasil HPV-18 78.9
(16/76 se volvieron sero-)
ATP cohort HPV-16/18 sero-/DNA- antes de la
vacunación para el tipo analizado
Einstein MH, et al. Hum Vacc 2009
5705719. Einstein et al, Eurogin 2011. Oral
presentation
Gardasil es una marca registrada de MerckCo
79
Niveles de anticuerpos con Gardasil comparado
con la infección natural
Los niveles de anticuerpos son medidos por
diferentes métodos y en diferentes estudios tanto
para CervarixTM y Gardasil por lo tanto no se
pueden comparar directamente
Gardasil Phase II study up to 5 yearsinfection
10,000
Gardasil
Natural infection
1,000
Serum cLIA GMT (mMU/ml) (log10 scale)
Niveles de anticuerpos varias veces mayor a la
infección natural
HPV 16
100
10
vaccination



60
54
36
30
24
18
12
7
6
3
2
0
1
Cervarix es una marca del grupo de compañías
GlaxoSmithKline.
Gardasil is a registered trademark of Merck
Co. Inc.
10,000
Gardasil
Natural infection
1,000
La seropositividad disminuye un 65 a los 5
años, siendo similar a la infección natural
HPV 18
Serum cLIA GMT (mMU/ml) (log10 scale)
100
10
vaccination



60
54
36
30
24
18
12
7
6
3
2
0
1
Months
Olsson SE, et al. Vaccine 2007 2549314939
Villa LL, et al. Vaccine 2006 2455715583.
80
Punto final primario Eficacia Profiláctica
contra VPH-16/18 NIC2
Naïve a VPH-16 y/o VPH-18 de base (3 dosis)
Punto final (ATP-E) Grupo N n Eficacia Vacunal Eficacia Vacunal Eficacia Vacunal Eficacia Vacunal
Punto final (ATP-E) Grupo N n LL UL Valor-P
NIC2 VPH-16/18 VPH 7344 4 92.9 79.9 98.3 lt0.0001
NIC2 VPH-16/18 Control 7312 56 92.9 79.9 98.3 lt0.0001
NIC2 VPH-16 VPH 6303 2 95.7 82.9 99.6 lt0.0001
NIC2 VPH-16 Control 6165 46 95.7 82.9 99.6 lt0.0001
NIC2 VPH-18 VPH 6794 2 86.7 39.7 98.7 0.0013
NIC2 VPH-18 Control 6746 15 86.7 39.7 98.7 0.0013
Múltiples tipos de VPH identificados en las
lesiones No desviaciones al protocolo
1. Paavonen J et al. Lancet 2009 374 (9686)
301 - 314
81
Eficacia contra NIC2 asociado a VPH-16/18
ATP-E (algoritmo asignación de tipo)
Punto final Grupo N n Eficacia vacunal Eficacia vacunal Eficacia vacunal Eficacia vacunal
Punto final Grupo N n LL UL Valor-P
NIC2 VPH-16/18 VPH 7344 1 98.1 88.4 100.0 lt0.0001
NIC2 VPH-16/18 Control 7312 53 98.1 88.4 100.0 lt0.0001
NIC2 VPH-16 VPH 6303 0 100.0 91.0 100.0 lt0.0001
NIC2 VPH-16 Control 6165 45 100.0 91.0 100.0 lt0.0001
NIC2 VPH-18 VPH 6794 1 92.3 45.7 99.9 0.0009
NIC2 VPH-18 Control 6746 13 92.3 45.7 99.9 0.0009
1. Paavonen J et al. Lancet 2009 374 (9686)
301 - 314
82
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO VACUNAS PROTECCIÓN
CRUZADA Cervarix Eficacia contra CIN2
Endpoint Vaccine efficacy Vaccine efficacy P-value
Endpoint 96.1 CI P-value
HPV-31/45 100 82.2100 lt0.0001
HPV-31/33/45/52/58 68.2 40.584.1 lt0.0001
HPV-31/33/35/39/45/52/51/56/58/59 68.4 45.782.4 lt0.0001
A9 species (HPV-31/33/35/52/58) 66.1 37.382.6 lt0.0001
A7 species (HPV-39/45/59/68) 77.3 36.093.7 0.0009
14 oncogenic HPV types (HPV-16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68) 77.7 63.587.0 lt0.0001
Cervarix is a registered trademark of the
GlaxoSmithKline group of companies.
Adapted from Skinner SR et al. 25th International
Papillomavirus Conference (Abstract O-29.01),
2009.
83
VPH 16 y 18 respuestas de anticuerpos neutralizant
es MGT, la proporción y la tasa
de seroconversión GMT
Cervarix
Cervarix
HPV-16
HPV-18
Gardasil
Gardasil
ATP Cohorts
Women 1826 years
Women 3645 years
Women 2735 years
100
100
100
100
100
100
100
100
98
100
100
100
Seroconversion rate
Cervarix is a registered trademark of the
GlaxoSmithKline group of companies. Gardasil is
a registered trademark of Merck Co. Inc.
Einstein MH, on behalf of the HPV-010 study
group. 25th International Papillomavirus
Conference (Abstract O-01.02), 2009. GSK. Data on
file. 2009.
84
Respuesta de anticuerpos neutralizantesVPH-16 y
18 TMG y tasa de TGM
Mujeres 18-26 años
Antígeno Cervarix Cervarix Gardasil Gardasil Tasa TMG
Antígeno N TMG N TMG Tasa TMG
HPV-16 104 36792 (29266-46254) 103 10053 (813612422) 3.7 (2.6 5.2)
HPV-18 118 16487 (13384-20310) 131 2258 (1809-2818) 7.3 (5.1-10.5)
Cohorte ATP para inmunogenicidad (S-/DNA-)
Cervarix es una marca de compañías
GlaxoSmithKline. Gardasil es una marca
registrada de Merck Co. Inc..
Einstein MH, on behalf of the HPV-010 study
group. 25th International Papillomavirus
Conference, 2009 Einstein MH, y cols. Human
Vaccine 20095(10), in press.
85
Correlación entre anticuerpos en suero y
secreciones cérvico-vaginales
VPH-18
VPH-16
Elisa en SCV Anticuerpos en suero
Elisa en SCV Anticuerpos en suero

Cervarix Gardasil
Cervarix Gardasil
Anticuerpos neutralizantes /
IgG
total en SCV
Anticuerpos neutralizantes/
IgG
total en suero
N98
N82
Cervarix es una marca de GlaxoSmithKline.
Gardasil es una marca registrada de Merck Co.
Inc..
Einstein MH, on behalf of the HPV-010 study
group. 25th International Papillomavirus
Conference, 2009 Einstein MH, y cols. Human
Vaccine 20095(10), in press.
86
Eficacia de la Vacuna contra VPH-16/18
Cohorte TVC-naïve Asignación de tipo de VPH
Fin-de-estudio (43.7 meses)
Vacuna casos (N) N 5.466 Control casos (N) N 5.452 Vacuna eficacia 95 CI
NIC2 1 97 99,0 94,2100
NIC3 0 27 100,0 85,5100
AIS 0 6 100,0 15,5-100
Cohorte TVC-naïve Población naïve a 14 tipos
oncogénicos de VPH al inicio del estudio N
número de mujeres evaluables en cada grupo n
número de mujeres evaluables que reportaron al
menos un caso en cada grupo
Paavonen J, et al. IPvC 2010 Poster P-689
87
Eficacia de la Vacuna independientemente del tipo
de VPH
CohorteTVC-naïve
Fin-de-estudio (43.7 meses)
Endpoint Vaccine cases N 5.466 Control cases N 5.452 Vaccine efficacy 95 CI
NIC2 61 172 64,9 52,774,2
NIC3 3 44 93,2 78,998,7
AIS 0 7 100,0 31,0-100
Cohorte TVC-naïve Población naïve a 14 tipos
oncogénicos de VPH al inicio del estudio N
número de mujeres evaluables en cada grupo n
número de mujeres evaluables que reportaron al
menos un caso en cada grupo
Lethinen et al. Lancet oncol 2012
88
Número de casos de NIC3 asociados a tipos de
VPH vacunales y no vacunales (TVC-naïve)
93 de reducción independientemente del tipo de
VPH para NIC3 , precalificada por OMS
Adaptado de Lehtinen M, et al. Lancet Oncol, 2012
89
Eficacia de la vacuna contra otros tipos
oncogénicos no incluidos en la misma para NIC2
CohorteTVC naïve Asignación de tipos de VPH
Fin-de-estudio (43.7 meses)
Tipo VPH Grupo Análisis de Fin de Estudio Análisis de Fin de Estudio Análisis de Fin de Estudio
Tipo VPH Grupo N n Eficacia IC 95
VPH-31 vacuna 5466 2 89.4 (65.5, 97.9)
VPH-31 control 5452 25 89.4 (65.5, 97.9)
VPH-33 vacuna 5466 5 82.3 (53.4, 94.7)
VPH-33 control 5452 24 82.3 (53.4, 94.7)
VPH-45 vacuna 5466 0 100.0 (41.7 100.0)
VPH-45 control 5452 8 100.0 (41.7 100.0)
VPH- de alto riesgo oncogénico vacuna 5466 46 69.8 (57.8 78.8)
VPH- de alto riesgo oncogénico control 5452 151 69.8 (57.8 78.8)
Sujetos DNA negativo basal para el tipo
correspondiente N números de mujeres
evaluables en cada grupo n número de mujeres
evaluables reportando al menos un evento en cada
grupo
Wheeler et al. Lancet oncol 2012
90
Conclusiones

• Cervarix
• Ofrece 93.2 de eficacia en mujeres sin
  exposición previa, contra NIC3 (marcador clínico
  más cerca del cáncer del cuello de útero)
  independientemente del tipo de VPH en la lesión,
  a los 43.7 meses de seguimiento
• Con su exclusivo sistema adyuvante (AS04) es la
  única vacuna que protege contra el VPH 45,
  brindando protección contra los 5 principales
  tipos de VPH causantes del cáncer del cuello de
  útero (VPHs 16, 18, 31, 33 y 45)
• Disminuye en un 70.2 los procedimientos
  excisionales del cervix y en un 29 las
  referencias a colposcopia
• Induce niveles de anticuerpos varias veces por
  encima de la respuesta natural para los VPHs
  16/18 por al menos 8,4 años
• En modelos matemáticos, se ha estimado
  persistencia de los anticuerpos contra los VPH-16
  y VPH-18 por al menos 20 años
• Es en general segura y bien tolerada

91
Vacuna ha demostrado a 9.3 años

• 100 de eficacia contra infección persistente por
  VPH 16 / 18, NIC 1 y NIC2 año tras año
• Protección cruzada específica y sostenida contra
  infección transitoria por HPV 45 , 31 y 33
• Inmunogenicidad alta y sostenida contra VPH 16 y
  18
• Seropositividad ? 98
• Anticuerpos totales al menos 11 veces más altos
  que la infección natural
• Niveles de anticuerpos neutralizantes altos y
  sostenidos
• Alta correlación entre títulos de anticuerpos
  séricos y secreción cérvico-vaginal
• La protección más amplia y duradera reportada
  para cualquier vacuna contra el cáncer
  cérvico-uterino.

92

• Mas Médico que conecen de Enfermedades
• Pero cada día aumenta el número de enfermos.
• Más recursos diagnóstico
• Y cada dia mas Pacientes Diagnosticados.
• Tenemos mas alternativas para Tratamiento
• Y es mayor la mortalidad.

La Infección por VpH es enfermedad que puede
combatirse con métodos preventivos conocidos y
altamente eficiente.
Hoy!!!

• Sabemos más sobre el VpH
• Pero tenemos mas infecciones

93
(No Transcript)
94
MUCHAS GRACIAS