Thiazolidinediones en Insulineresistentie

1
Thiazolidinediones en Insulineresistentie

• Diabetes preventie
• Cardiovasculair risicoreductie
• LOK vergadering Endocrinologie West Vlaanderen
• Kortrijk, 29-09-2004
• Gerd Vanhaverbeke

2
Wat is Insuline resistentie
                                            
                                                  
                                            

• Onvoldoende effect van insuline
• Primair defect bij de meeste type 2 patienten
• Insulineresistentie in combinatie met
  hyperinsulinisme is een predictieve factor voor
  diabetes type 2

1 American Diabetes Association. Diabetes Care
1998 21(2) 310314,2 Beck-Nielsen H, Groop LC.
J Clin Invest 1994 94 17141721, 3 Bloomgarden
ZT. Clin Ther 1998 20(2) 216231.
3
(No Transcript)
4
Metabolic syndroom

• Metabool syndroom- Dysmetabool syndroom-
• Syndroom X- Insuline resistentiesyndroom
• -cluster of metabolic and cardiovascular
  abnormalities, all of which represent major risk
  factors for cardiovascular disease
• -

5
NCEP Clinical Identification of the Metabolic
Syndrome
Risk Factor Defining Level Abdominal
obesity Waist circumference Men gt102 cm (gt40
in) Women gt88 cm (gt35 in) TG ?150 mg/dL HDL-C
Men lt40 mg/dL Women lt50 mg/dL BP ?130/?85 mm
Hg Fasting glucose ?110 mg/dL
The metabolic syndrome comprises ?3 risk factors.
Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.
JAMA. 20012852486-2497.
6
Dr. DeFronzo (Berlin 2004)

• Other definition
• 1. Fasting plasma insulin gt of 21
• or BMI gt of 28.9 kg/m²
• 2. Fasting plasma insulin gt of 16
• and BMI gt 27.5

7
Insulineresistentie

1. Risico op diabetes
2. Cardiovasculaire risicofactor

8
Insuline resistentie

• Preventie van type 2 diabetes

9
Diabetes Prevention trials
Study Pop. N intervention time Risico reductie
Da Qing IGT 577 Lifestyle 6 y 42
Finnish DPS IGT 531 Lifestyle 6 y 58
DPP IGT 3324 Lifestyle and metformin 3 y 58 31
Tripod GDM 235 Troglitazone 3 y 56
STOP NIDDM IGT 1429 Acarbose 3 y 21
10
The evolution of type 2 diabetes prevention
Diet vs exercise vs both(lifestyle changes) (Da
Qing1)
Control vs intensive lifestyle
Control vs pharmacotherapy
(DPS2, DPP3)
(DPP3, STOP-NIDDM4, TRIPOD5)
Intensive lifestyle vs intensive lifestyle
pharmacotherapy
1. Pan et al. Diabetes Care 1997 20537-44 2.
Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001 344
1343-503. DPP N Engl J Med 2002 346 393-403 4.
Chiasson et al. Lancet 2002 359 2072-77 5.
Buchanan et al. Diabetes 2002 51 2796-803
11
Troglitazone in the Prevention of Diabetes study
(TRIPOD)

• Vrouwen met vg van gestationele diabetes
• na bevalling troglitazone of placebo
• na follow up van 30 maanden
• 56 reductie in onset of diabetes

12
ADA 2004 news

• Grote probleem alhoewel het voorgaande is
  geweten klinische implicatie
• survey of 144 primary care providers
• - minder dan 40 van met.syndr kregen advies
  ivm lifestyle changes
• - lt 20 medicatie ter preventie van diabetes
• 2. Nieuwe preventietrials
• DREAM rosiglitazone, ramipril of beide
• ACT NOW pioglitazone
• ORIGIN early use of glargine

13
Insulineresistentie

• Cardiovasculair risico

14
(No Transcript)
15
Lessons from UKPDSBetter control means fewer
complication s
EVERY 1 reduction in HBA1C
REDUCED RISK
-21
1
Deaths from diabetes
-14
Heart attacks
-37
Microvascular complications
-43
Peripheral vascular disorders
plt0.0001
UKPDS 35. BMJ 2000 321 405-12
16
UKPDS HYPERTENSION SUBSTUDY Diabetes-Related
Deaths
40
Risk-Reduction 32 P0.019
Less Tight Control Tight Control
30
Mortality ()
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Years from Randomization
UK Prospective Study Group. Tight blood pressure
control and risk of macrovascular and
microvascular complications in type 2 diabetes
UKPDS 38. BMJ 1998317703-13.
17
Nonfatal MI or CHD in diabetes population
Trial LDL chol RR NNT
4S (simvastatin) 1994 189 42 7
CARE(pravastatin)1996 139 13(NS) 37
LIPID(pravastatin)1998 150 19(NS) 28
HPS(simvastatin) 2002 127 27 31
ALLHAT(pravastatin)2002 146 11(NS) NA
PROSPER(pravastatin)2002 147 27(NS)
ASCOT(atorvastatine) 2003 131 16 37
VA-HIT(gemfibrozil)1999 111 31 12
18
Piramide van mijlpaalstudiesOp basis
van10-jaarsrisico van coronaire incidenten
Coronaire hartziekte / hoge cholesterol
4S
Coronaire hartziekte / matige cholesterol
LIPID
Coronaire hartziekte / lage tot matige cholesterol
CARE
Toenemend 10-jaarsrisico
High risk / lage tot matige cholesterol
HPS
Geen CHZ / hoge cholesterol
WOSCOPS
AFCAPS/ TexCAPS
Geen CHZ / matige cholesterol
HPS Coll.Group. Lancet 2002360 7-22 Shepherd et
al. in NEJM 19953331301-1307 Downs J.R. et al.
JAMA 19982791615-1622
A.Gaw and J.Shepherd Lipids Atherosclerosis ,
Martin Dunitz,2003
4S Study Group Lancet 19943441383-1389 LIPID
Study Group. N.Engl.J.Med.19983391349-1357 Sacks
F.M. et al. Circulation 1998971446 1452
19
Effect van fibraten bij diabetici

• Helsinki Heart Study
• 1987 gemfibrozil 135/4081 diabetes
• RR 3.3
• VA-HIT
• 1999 gemfibrozil 769/2531 diabetes
• RR 30.4

20
Heart Protection Study

• Groot Brittanie,
• 20536 patienten met
• coronary disease of occlusive art. disease of
• diabetes of hypertensie
• EN totaal cholesterol gt 135 mg/dl
• R/ of simvastatine 40 of placebo
• Resultaat 25 reductie in CV events or stroke

21
Substudy Heart Protection Study

• 5963 patienten met diabetes (5 year treatment)
• 22 reductie in CV event rate
• 33 reductie bij zij die geen art.ziekte hadden
  at entry
• 27 reductie bij zij die maar LDL cholesterol
  hadden lager dan 116 mg/dl
• Statin therapy should now be considered routinely
  fo all diabetic patients at sufficiently high
  risk of major vascular events irrespective of
  their initial cholesterol concentrations.

22
REVERSAL (Reversal of atherosclerosis with
Aggressive lipid lowering)
23
REVERSAL

• Results
• - LDL cholesterol lower in the
  atorvastatin-group
• (79 vs 110 mg/dl)
• - CRP was also lower in the atorvastatin-group
• (36.4 reductie vs 5.2 reductie)
• IVUS
• Pravastatin 2.7 Increase in volume of plaque
• Atorvastatin 0.4 Decrease in volume of plaque

24
PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation
and Infection Therapy)

• 2 year study
• 4162 patients hospitalised for acute coronary
  syndrome
• Randomised to Lipitor 80 mg or Pravasin 40(80) mg
• Results
• LDL cholesterol 62 vs 95 mg/dl
• CRP 1.3 mg/l vs 2.1 mg/L
• 16 RR for mortality, MI, unstable angina,
  revascularisation and stroke
• reeds na 30 dagen effect !!!!!!

25
MIRACL(Myocardial Ischemia Reduction with
Aggressive Cholesterol Lowering)

• Wat
• 80 mg atorvastatin of placebo
• Wie
• Patienten met acuut coronair syndroom
• Duur
• 4 maanden 3086 patienten
• Resultaat
• 16 reductie events

26
ADA 2004 news CARDS (Collaborative Atorvastatin
Diabetes Study)

• United Kingdom and Ireland
• -2838 patienten met type 2 diabetes (40-75y) en
  1 andere CV risicofactor - 2 year follow up
• geen vroegere CVD history
• LDL cholesterol lt 160 mg/dl and
• TG lt 600 mg/dl
• R/ atorvastatin 10 mg of placebo

27
CARDS studieBesluit
Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al.
Lancet. 2004364685-696.
28
A tot Z trial (JAMA 2004)
Wie 4500 patienten na ACS Wat simvastatin
40 1 maand en 8O mg placebo 4 maand en dan 20
mg simvastatin Resultaat geen significant
verschil in events nochtans zelfde
lipideneffect Neveneffect high dose veel
myopathie
29
A tot Z trial (JAMA 2004)

• Wie
• 4500 patienten na ACS
• Wat
• simvastatin 40 1 maand en 8O mg
• placebo 4 maand en dan 20 mg simvastatin
• Resultaat
• geen significant verschil in events
• nochtans zelfde lipideneffect
• Neveneffect high dose veel myopathie

30
Steno type 2 randomised study ( Lancet 1999, 353
617-622)

• studie waarbij gekeken wordt bij type 2 diabetes
  patienten met Microalbuminurie of er een invloed
  is als je een intensieve behandeling toepast of
  niet.
• Inclusie 80 patienten standaard R en 80
  intensieve R
• leeftijd tussen 40 en 65 jaar met AER van 30 tot
  300 mg/24 U
• Resultaten
• patienten in intensieve groep hadden minder
  evolutie tot nefropathie ( 8/19 ), retinopathie
  en autonome neuropathie

31
ADA 2004 news ACCORD (action to Control
Cardiovascular Risk in Diabetes)

• Large Multicenter trial bij 10000 patienten met
  type 2 diabetes
• doel nazicht naar effect van multipele
  variabelen
• A1c lt 6 of tussen 7 en 7.5
• Bloeddruk lt 120 of lt 140 mm Hg
• statin therapy vs statin/fibraat combinatie
• Resultaten zullen gekend zijn op einde van de
  decade

32
Behandeling van type 2 diabetespatiënten Stand
van zaken in België in 2001
De OCAPI survey (Optimize CArdiovascular
Prevention in dIabetes)

• Multicentrische survey uitgevoerd in België (140
  endocrinologen en internisten)
• n 952 type II diabetespatiënten
• 29 op hypolipemierende medicatie en 65 op
  antihypertensiva
• patiënten aan de streefwaarden
• TC (lt 190 mg/dl ) 29
• LDL-C (lt 115 mg/dl ) 43
• BD (lt 130/85 mmHg) 19
• Slechts 6.6 bereikt de 3 streefwaarden

Second Joint Task force of European and other
Societies on Coronary Prevention, Eur. Task Force
1998
33
Behandeling van type 2 diabetespatiënten Stand
van zaken in de wereld in 2004
De AUDIT survey Analysis and Understanding of
Diabetes and Dyslipidemia Improving Treatment

• Wereldwijd onderzoek bij 2.043 artsen (77
  diabetologen of
• endocrinologen)
• Slechts 54 van de patiënten bereikt de LDL-C
  streefwaarde
• (lt100 mg/dl)

3rd Joint European Guidelines van 2003 De
Backer G al. Eur Heart J. 2003
Leiter LA, Betteridge DJ, The AUDIT
Investigators. Diabetes. 2004 53(suppl 2)page
A285. Poster P1170
34
Polypill

• MULTIFACETED TARGET
• combining life style with a pill that contains
• a statin
• an aspirin
• folate
• antihypertensivum
• hypoglycemic effect

35
Need for a more etiologic therapy

1. De grote onderliggende factor van de problematiek
   van diabetes en zijn cardiovasculaire
   complicaties is insuline resistentie
2. De behandeling van diabetes is NIET ENKEL de
   behandeling van glycemie maar is de behandeling
   van ALLE CARDIOVASCULAIRE RISICOFACTOREN .
3. Polypill is a dream .
4. Zijn thiazolidinediones die specifiek werken op
   INSULINERESISTENTIE de toekomst en hoe en wanneer
   ???

36
Insulineresistentie, hyperinsulinisme en CV
risico (Uwaifa and Ratner, Am j Med 2003115)

• Insulineresistentie
• -Shinazuki et al. Diabetes Care 1996
• correlatie tsn ins. Resistentie en presence and
  severity of CVD
• -Howard et al. Circulation 1996
• IRAS (Insulin Resistance and Atherosclerosis
  Study)
• correlatie tsn ins resistance en dikte van
  IMT(carotis)
• -Golden et al. Diabetes 2002
• ARIC (atherosclerosis risk in communities)
• risico voor CVD is gecorreleerd met insuline
  resistentie

37
Insulineresistentie, hyperinsulinemie en CV
risico (Uwaifo and Ratner. Am J med 2003 115)

• Hyperinsulinemie of Insulineresistentie ?
• vasactief peptide ?
• - pressor effect
• - verhoogde sympatische activiteit
• - natrium retentie
• - gladde spiercel proliferatie
• vasodilatator ?
• - calcium efflux uit gladde spiercellen
• - stimulatie van effect van NO
• - directe intra arteriele infusie van insuline
  vasodilatatie, andere vonden vasocie
• Onduidelijk of er een verband staat tussen
  gehalte van insulinemie en CV events.

38
Fat the key problem

• Adipose tissue is more than a storage depot

39
(No Transcript)
40
Obesity

• More intake of calories than necessary
• obesity
• hypertension, type 2DM, dyslipidemia,
  atherosclerosis
• SYNDROOM X METABOOL SYNDROOM
• Waarom is Obesitas een probleem, wat is er zo
  onveilig aan het opstapelen van vet ???
• Vetweefsel is een DYNAMISCH weefsel dat
  communiceert met lever, spier en hersenen

41
Control of appetite

• Naturally obese mice en twin studies leerden ons
  dat OBESITAS ook iets te maken heeft met genen
• -Leptine (ob loci leptine, db loci leptine
  receptor)
• -Leptine wordt geproduceerd door vetweefsel
  op die manier communicatie naar de hersenen over
  de energiestatus
• -Geen leptine wordt door de hersenen
  geinterpreteerd als starvatie
• MAAR FLUCTUEERT NIET MET VOEDSEL INNAME
• -Ghrelin
• -geproduceerd door de maag, stimuleert voedsel
  inname, zorgt voor het beginnen eten

42
Control of appetite

• - Cholecystokinine, peptide YY, GLP-1
• geproduceerd door de GUT zorgen voor SATIETY

43
Insulin receptor signaling

• Insulin bindt thv IRS
• hierna autofosforylatie van de receptor
• IRS 1 en IRS2 recruitement
• fosforylering van IRS1 en IRS2
• hierdoor
• -proteine synthese
• -glucose transport
• -glycogeen synthese
• -cell survival

44
Link between glucose and lipid metabolism

• Insulin
• belang in glucose metabolism
• maar ook inhibitie van hormoon sensitief lipase
  hogere triglyceriden
• Lipotoxicity
• -TG en FFA in spier en lever zorgen voor ins
  resistentie
• (wschl door inhibitie van IRS-1 (spier) en IRS-2
  (lever) cascade)
• -Ook lipotoxiciteit thv de pancreas
• FFA worden veresterd in de pancreas tot TG
• TG in eilandjes
• expressie van inducible nitric oxie
  synthase(iNOS)
• verhoging NO
• apoptose van de Beta cel

45
Thiazolidinediones
De Oplossing ???
46
Thiazolidinediones Structurally Diverse PPARg
Agonists
Sankyo/Parke-Davis
O
Et
NH
Takeda/Lilly
S
O
N
O
Pioglitazone
Saltiel AR. Diabetes 1996 45 1661-1669.
47
Thiazolidinediones
Werkingsmechanisme
48
Werkingsmechanisme
Cellulair binding op PPAR gamma (zijn nucleaire
transcriptie factoren die behoren tot de nucleair
receptor superfamily waarbij ook behoren
receptoren van steroid hormonen, vitamine D,
thyroid hormoon en retinoic zuur).
49
Molecular Mechanisms of Biologic Responses of
Thiazolidinediones
Yki-Jarvinen, H. N Engl J Med 20043511106-1118
50
PPARs

• Deze receptoren worden geactiveerd door FFA en
  afgeleiden (prostanoiden PGJ2,eicosanoiden)
• PPAR alfa lever
• PPAR gamma vetweefsel
• PPAR delta overal behalve lever

51
PPARs
PPAR alfa Eerste sensoren voor vet werden
ontdekt in 1990 en genoemd PPARs omdat ze
chemische stoffen konden binden die peroxisomen
konden doen prolifereren. Peroxisomen
gespecialiseerde organellen voor
lipidenkatabolisme die aanwezig zijn in oa de
lever lipiden worden alhier geoxideerd Later
werden nog 2 andere receptoren ontdekt PPAR
gamma en delta Behoren tot de nucleaire receptor
superfamilie, PPARs werken door een netwerk van
targetgenen te controleren
52
                                            
                                    
53
PPAR alfa
Vooral thv de lever Belang tijdens vasten
-vetzuren vrij van vetweefsel -getransporteerd
naar lever -PPAR alfa activatie promotie van
hepatische oxidatie van FA met ontwikkeling van
keton bodies energiebron PPARalfa nul mice
geen energiereserve bij vasten
hypoglycemie,hyperlipidemie, hypoketonemie en
fatty liver -op die manier ook verlaging van
triglyceriden
54
PPAR delta
Effect als fat burning thermogenese proefnemin
gen met GW501516 (bij muizen) agonist van PPAR
delta op die manier meer energieverbruik retar
ds weight gain verbetering van lipiden zonder
minder voedselinname maar ook meer
ontwikkeling van darmpoliepen
55
PPAR gamma

• PPAR gamma is een regulator in de vorming van
  vetweefsel
• wordt geinduceerd bij adipocyt differentiatie
• Expressie in non adipogeen weefsel zorgt voor
  ontw.van mature vetcel
• PPAR gamma knock out mice geen vetweefsel
• Dominant negatieve mutations in PPARG (gen voor
  PPAR gamma) lipodystrofie en ins. Resistentie
• TZDs potent agonisten voor PPAR gamma en
  insuline sensitizng effect HOE ???

56
Werkingsmechanisme

• Na binding ligand
• vormverandering van de PPAR
• leidend tot recruitment van Coactivator
• waarna gen transcriptie
• Transactivatie (insulinesensitiviteit)
• binding op PPAR response elements van target
  genen
• samen met heterodimerisatie met RX receptor
• Transrepressie (suppressie van inflammatie)
• DNA independent weg

57
Werkingsmechanisme

• Biochemisch

58
Werkingsmechanisme Insulinesensitiveit

• Fasting glycemie verlaagt
• Postprandiale glycemie daalt
• FFA daalt
• -Insuline gevoeligheid stijgt
• - perifere weefsels
• stimulatie glu uptake
• - lever
• endogene glu prod. daalt
• - vet
• dalen FFA
• -Insuline secretie stijgt
• 4. Meer gewichtstoename thv het subcutane vet

59
Mechanisme van actie van TZD

• PPAR gamma - is nodig voor normale adipocyt
  differentiatie en proliferatie (FFA uptake
  and storage)
• - zorgt voor verhoging FFA storage
• - fatty acid flux into adipocytes
• TZD zorgt voor verhoging van small adipocyten,
  verhogen subcutane vetmassas
• Fatty acid steal hypothese
• zorgen voor verhoogde opname van FFA in
  vetcellen
• op die manier geen opname van FFA in
  skeletspier, lever, pancreascellen
• KEEP FAT Where IT BELONGS
• ADIPOSE TISSUE IS THE MOST IMPORTANT ACTION OF TZD

60
Mechanisme van actie van TZD

• -Werking thv vetweefsel
• A.keep fat where it belongs (minder
  lipotoxiciteit in andere weefsels)
• B. ook andere effecten thv vet lipid as an
  endocrine organ
• -adiponectine stijgt
• studie 64 patienten met type 2
• RSG or placebo 6 mdn
• levels adiponectine 2 maal zo hoog (Yang,
  Diabetes care 2002)
• -11 beta OH steroid dehydrogenase, resistine,
  TNF alfa daalt, leptin inhibitie
• -Werking thv spierweefsel
• secundair aan effect thv vet (minder FFA thv
  lever, spier)
• maar daar bij lipodystrofie ook effect, moet ook
  effect zijn via spierweefsel

61
Molecular Targets of PPARgamma and PPARalpha
Action
Yki-Jarvinen, H. N Engl J Med 20043511106-1118
62
Mechanism of Action of Thiazolidinediones in Vivo
in Humans
Yki-Jarvinen, H. N Engl J Med 20043511106-1118
63
Thiazolidinediones

• Behandeling Diabetes

64
Thiazolidinediones

• Effect op HbA1c

65
Bindingsaffiniteit voor receptor
66
Monotherapie (drugs naieve groep)
67
Combinatie met sulfonylurea
68
Combinatie met metformin
69
Combinatie met insuline
70
Samenvatting verschillende studies
71
Thiazolidinediones

• Effect op Lipiden

72
Effect of Thiazolidinediones on Lipid Values
Report from a Physicians Clinical Practice
Troglitazone (600 mg qd)
Rosiglitazone (8 mg bid)
Pioglitazone (45 mg qd)
60
47
50
40
30
ChangeFromBaseline (mg/dL)
20
11.5
7.2
6.5
10
1.5
0.5
0
-1.1
-10
-5
-20
-21
-30
LDL-C
HDL-C
TG
King AB. Diabetes Care 200023557. Letter.
73
Vergelijking tussen pioglitazone en roziglitazone
effecten op de lipiden
B Goke, Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2000,
108,S243-249 JF Blické, Diabetes Metab 2001,
27,279-285 T Nikamura et al, J Diabetes itsz
complictions, 2000,14,250-254
74
Effect op lipiden

• LDL stijgt maar eerder doordat er een toename is
  van de LDL partikelgrootte eerder dan van het
  aantal LDL partikels
• HDL stijgt
• Triglyceriden blijven gelijk of dalen met Pio
• Slotsom mogelijks gunstig effect maar statine
  blijft nodig daar effect te miniem

75
Thiazolidinediones

• Effect op bloeddruk

76
Mogelijks licht gunstig effect op bloeddruk
Bakris G et al. Diabetes 200049(Suppl 1)A96,Abs
388 and poster
77
Effect op bloeddruk

• Kurtz, Hypertension 1998
• 60 non diabetic patients
• Pio systolische en diastolische bloeddrukdalend
  effect na 16 wkn
• Raji, Diabetes Care 2003
• 16 wkn studie van 24 subjecten
• Rosi deed systolische en dastolische bd dalen
  met 5mm hg
• PAI-1 en hs CRP daalde
• Mogelijks gunstig effect maar te MINIEM effect om
  antihypertensiva gebruik uit te schakelen

78
Thiazolidinediones

• Effect op Microalbuminurie

79
Mogelijks effect op microalbuminurie
80
Effect op microalbuminurie

• Mogelijks wel effect maar te MINIEM om ACE
  inhibitie of sartaan onnodig te maken

81
Thiazolidinediones

• Procoagulante status

82
Effect van Thiazolidinediones op procoagulatie
factoren

• Dalen PAI-1
• fibrinolyse wordt gereguleerd door balans tussen
• plasminogeen activator inhibitor
• en tissue plasminogeen activator
• (Freed et al, Diabetologia 2000)
• 114 R/ met of glibenclamide alone or
  combinatie
• glibenclamide en rsg 8 mg
• duur 26 weken
• combinatietherapie PAI-1 levels daalden meer

83
Thiazolidinediones

• Effect op atherosclerose

84
Thiazolidinediones

• -Choi et al. Diabetes 2003
• reduction in stent restenosis (coronary
  arteries) bij 45 patienten die rosiglitazone
  kregen
• -Takagi AM Heart J 2003
• pioglitazone verminderde neoitimal tissue
  proliferation na coronary stent implantation
• - Ook enkele studies op muizen, die het effect
  aantonen op verbeterde remodelling van het hart
  post infarct

85
Effect op CCmedia thickness

• Sidhu, Arterioscler Thromb Vasc biol. 2004
• 46 patienten met CAD (angiografisch
  gedocumenteerde cor artery disease)
• R/ placebo en RGT 4 mg dagelijks
• Resultaat RGT reductie in IMT progressie thv
  carotis communis

86
Effect op Atherosclerose

• Via Antiinflammatoir effect ???

87
(No Transcript)
88
Effect op atherosclerose via antiinflammatie ?

• Atherogenesis
• lipid accumulatie-depositie van lipiden in
  intima-stimulatie van inflammatie-immuun
  respons-monocyt chemotaxis-T cel
  activatie-vascular smooth cell migratie
• Atherosclerotische Plaque
• Lipiden oxidatie en glycatie
• nucleair factor Kappa VCAM
• ICAM
• PPAR gamma op die manier aantrekken van
• monocyten en T lymfocyten

89
Effecten op infl. Processen in de bloedvatwand

• Monocyt chemokines
• aantrekken leucocyten naar intima
• -chemoattractant proteine 1
• -IL 8
• -interferon gamma
• Monocyt wordt macrofaag beladen met vet
  foam cel
• PPAR gamma

90
Effecten op infl. Processen in de bloedvatwand

• T lymfocyten binden op VCAM
• antigen presentatie aan de T cellen via MHCII
• PPAR gamma
• Plaque progressie tegengaan

91
Andere klinische evidentie voor effecten van
TZDs thv atherosclerose

• Coronary artery restenosis
• Daling hsCRP
• Carotid intimal thickness
• Microalbuminuria
• Endothelin-1 daling
• PAI-1 daling

92
Thiazolidinediones

• Neveneffecten

93
Neveneffecten

• Klasse effecten
• 1. oedeem
• 2. hemoglobine, hematocriet
• 3. gewichtstoename
• 4. effect op lipiden
• Unieke effecten 1. hepatotoxiciteit 2.
  myalgie 3. drug interacties

94
Nevenwerkingen Klasse effect
1. Oedeem dubbel blind tr(mono, comb metf.) bij
patienten onder Avandia 4 tot 5
oedeem metformine 2,2 , placebo 1,3 dubbel
blind bij patienten onder Actos 4,8 ( mono) vs
1,2 placebo comb met Insuline (15,3 vs 7
) mild oedeem, goed beantwoordend aan
diuretica bij ernstig oedeem stop TZD (Diabetes
Care 2003 AHA/ADA Consensus Statement)
95
Hartfalen (Delea, Diabetes Care 2003 met comment
van Karter)

• Retrospectieve studie bij 33544 type 2 diabetici
  tsn 1995 en 2001
• 60 meer hartfalen bij gebruik van TZDs.
• - vasodilatatie
• - verhoogde renale natrium absorptie
• - verhoogd plasma volume
• - reflex sympatische activiteit
• M.O. insuline vasodilatatie maar geen bd daling
  daar insuline ook endotheline (vasoconstrictor)
  doet stijgen, PPAR gamma counters endotheline
  expressie, waardoor oedeem bij combinatie TZD en
  insuline
• Commentaar
• risico profiel van die patienten zorgde reeds
  dat zij een hoger risico hadden op ontwikkeling
  van CHF

96
Risicofactoren voor gebruik van TZD

97
Nevenwerkingen Klasse effect
2. Hemoglobine troglitazone 5 lager dan
normale waarde Rosiglitazone - 1
g/dl pioglitazone - 1 g/dl 3.
Gewichtstoename door vocht retentie en meer
subcut vet hoge dosis gewichtstoename tot 3
kg/jaar 4. Lipiden LDL cholesterol
98
Nevenwerkingen Unieke effecten

• 1. Hepatotoxiciteit
• troglitazone
• 48 leverfalen 28 doden en 15
  levertransplantatie
• achteraf gezien bleek dat ook in vitro
  troglitazone hepatotoxisch was voor levercellen
• conc troglit 15 tot 20 X hoger in lever dan in
  plasma
• rosiglitazone
• 100 X potenter dan Trog en 10 X meer dan pio
• kort T1/2 ( 4 h ) ( trog 16-34 h)
• accumuleert niet in de lever
• Advies monitoren ALT na 2 maanden R

99
Nevenwerkingen Unieke effecten
2. Myalgie pioglitazones (33/606) 5,4 -2,7
placebo 3. Rosiglitazone minder potentie tot
drug interactie
100
Thiazolidinediones

• Andere aandoeningen gelinked aan
  insulineresistentie

101
1. NASH

• Definitie
• - spectrum steatose tot cirrose
• - meest voorkomende van leverfunctiestoornissen
  
• - gestegen ALT voorspellen diabetes
• - leversteatose is geassocieerd met ins.
  Resistentie
• TZDs
• - levertesten verbeteren
• - verbetering van de leverhistologie (Promrat,
  Hepatology 2004)

102
2. Lipodystrofie

• Oorzaak
• meestal antiretrovirale
• therapie bij HIV
• gaat gepaard met
• insulineresistentie
• TZDs
• theoretisch meer subcutaan vet, minder ins.
  Resistentie
• maar 1 placebo controlled trial
• 8 mg avandia voor 6 mdn
• R/ geen toename van subcutaan vet, of gewicht
  (Sutinen, Antivir Ther. 2003)

103
3. PCOS

• Definitie
• hyperandrogenisme
• hyperinsulinisme gepaard met insuline
  resistentie geassocieerd
• TZDs
• medicatie die ins resistentie verbeteren zorgen
  voor verbetering van hyperandrogenise, ovulatoire
  fie, hirsutisme, hyperandrogenisme
• 410 vrouwen R/ Troglitazone
• verbetering van ovulatoire fie, ins
  resistentie, hyperandrogenemie, hirsutisme
  (Mayerson, Diabetes 2002)
• Probleem niet toegelaten bij zwangerschap

104
Thiazolidinediones

• Andere niet insulineresistentie gerelateerde
  aandoeningen

105
Antiinflammatoir effect

• downregulatie van inflammatoire cytokines
• Colitis Ulcerosa
• effect op IFN gamma en TNF alfa
• Lewis. Am J Gastroenterolog 2001
• 15 patienten met milde CU ondanks R/ met 5 ASA
• R/ Rosi 4 mg 2 maal per dag voor 12 wkn
• 4 complete remissie, 4 wat respons en 4 non
  response, 2 slechter, en 1 stopte therapie
  omwille van neveneffecten

106
Immunomodulerend effect

• Multipele sclerosis
• T lymfocyt gemedieerde autoimmune
  demyeliniserende ziekte van de witte stof van het
  CZS. (vernietiging van oligodendrocyten en glia
  cellen)
• -bij muizen wat gunstige resultaten met
  pioglitazone
• -case report bij een 46 jarige vrouw met
  stabilisatie van haar ziekte gedurende 3 jaar
  onder pioglitazone
• Psoriasis en atopische dermatitis
• T lymfocyt gemedieerde aandoening
• -bij muizen gunstig effect aangetoond
• -3 case reports Perschadsingh. Arch
  Dermatology 1998
• -studie met pioglitazone effectief

107
Immunomodulerend effect

• Astma
• 2 anecdotische gevallen van patienten met
  diabetes en astma
• -verbetering van respiratoire klachten op
  pioglitazone na enkele dagen

108
PPAR

• -gamma en alfa
• -modulatoren

109
PPAR alfa and gamma

• A. Muraglitazar (BMS-2988585)
• 1.5 tot 20 mg muraglitazar vgl met pioglitazone
  45 mg
• -dosis gt 5 mg meer glucose verlaging dan pio
• -triglyceride verlaging van 51 in vgl met 12
  van pio
• B. Naveglitazone (LY519818)
• 151 patienten met type 2 diabetes
• 0.02 tot 1.2 mg in vgl met 8 mg rosi gedurende 12
  weken
• - dosis dependente daling van glycemie
• - daling TG en stijging HDL //rosi geen effect

110
Selectieve effecten

• PPAR GAMMA Modulatoren
• -Glucose lowering effect
• -Geen gewichtstoename
• -Geen expansie van subcutaan vet
• (Berger, Mol Endocrinology 2003)

111
(No Transcript)