RITMOS HIPOTALAMO y DEPRESION

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RITMOSHIPOTALAMOy DEPRESION

• ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
• INSTITUTO de PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL
• BUENOS AIRESARGENTINAwww.ipbi.com.ar

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(No Transcript)
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CONTENIDO

• Ritmos
• Zeitgebers
• Circuito Supraquiasmático
• Anticipación
• Genes del ritmo
• Depresión endógena
• Depresión atípica
• Ritmopatías

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RITMOS

• Fenomeno biológico que se repite a determinada
  frecuencia Kalmer 1935
  tomado por Aschof
• Se clasifican en circadianos, infradianos,
  ultradianos, circatrintanos, etc
• Los circadianos se acoplan a las variantes
  externas para tratar de mantener un ritmo estable
  de 24 hs
• Pueden trasmitirse por generaciones
  (endogenización)
• Pueden anticipar fenómenos predecibles
  (anticipación)

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ZEITGEBERS

• Al cambio cíclico ambiental que es capaz de
  SINCRONIZAR un ritmo endógeno se le denomina
  "zeitgeber" Halberg, 1977
• Sincronización con el ambiente y reaccionar a sus
  cambios
• Los osciladores externos son los
• ZEITGEBERS
• ("dadores de tiempo")

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ZEITGEBERS

• El tiempo ambiental con el ciclo luz-oscuridad es
  el principal zeitgeber
• Otros son
• la disponibilidad de comida
• la presión atmosférica
• los campos electromagnéticos
• la temperatura extrema
• la interacción social

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DETERMINACION DE LOS RITMOS BIOLOGICOS
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CIRCUITO RETINO-SUPRAQUIASMATICO-PINEAL

• Principal sincronizador endógeno (no el único)
• Sería un sistema de temporización autosustentado
• Continuamente oscilante.
• Traduce luz ambiental

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(No Transcript)
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CIRCUITO RETINO-SUPRAQUIASMATICO-
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CIRCUITO RETINO-SUPRAQUIASMATICO- PINEAL
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CIRCUITO RETINO-SUPRAQUIASMATICO- PINEAL

• NQS por la vías
• Retino hipotalámica
• Tracto genículo talámica
• Otros núcleos hipotalámicos (paraventricular,
  ventro y dorsomedial y posterior)
• El rafe
• El tálamo

• Area preóptica
• Pineal

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NUCLEO SUPRAQUIASMATICO

• Dos regiones ppales
• Dorsomedial y rostral (vasopresina)
• Ventrolateral (VIP).
• Además hay GABA, glutámico, bombesina,
  somatostatina, gastrina, serotonina y NPY.
• Luz estimula 80 de neuronas NSQ por activación
  receptores
• AMPA, NMDA
• GABA

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(No Transcript)
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MELATONINA

• Receptores específicos
• ML-1 en NSQ y retina
• ML-2 en hipotálamo y corteza cerebral
• ML-3 en la pineal
• Nuclear
• Síntesis extrapineal de melatonina
• Gland. lagrimales
• Retina
• Intestino

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MELATONINA

• Su secreción depende de
• Edad en relación al adulto
• mayor 3-5 veces en niños
• menor 2-3 veces en ancianos
• Estación del año en verano adelanta una hora
• Ciclo menstrual (disminución preovulatoria)
• Trabajo y estilos de vida
• modificada por exposición al sol y drogas
• aumentada en stress y el ejercicio

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Tomado de www.daniel_cardinali.medem.com
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Tomado de www.daniel_cardinali.medem.com
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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• POR QUE MARCAR INTERNA-
• MENTE EL TIEMPO EXTERNO?
• LOS RELOJES BIOLOGICOS
• PERMITEN EL MECANISMO DE
• ANTICIPACION
• Para estar mejor preparado ante los cambios
  ambientales
• Para prescindir de señales externas para iniciar
  el proceso de ajuste interno

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DEPRESION ENDOGENA

• Se observa un avance de fases
• La secreción hormonal y las otras variaciones
  circadianas se manifiestan más temprano

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DEPRESION ENDOGENA

• Pico de ACTH y cortisol más temprano
• - hipercortisolemia vespertina
• - alteraciones o ausencia total de ritmo
• (empeoramiento matinal)
• Pérdida del patrón secretorio circadiano
  de DHEA
• Secreción de melatonina disminuida
• (relación con hipercortisolemia)

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DEPRESION ENDOGENA

• En el estudio polisomnográfico se detecta
• - disminución del sueño delta (etapas 3-4 NOREM)
• - disminución de la latencia REM
• - aumento de la densidad REM (traducida en el
  número de los movimientos oculares)
• - prolongación del primer período REM
• - aumento del porcentaje del sueño REM.

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SAD

• Atrasa el pico de secreción de varias hormonas
• Disminución umbral de secreción de melatonina
• Menor respuesta de melatonina a la estimulación
  lumínica, sobretodo en invierno
• Mayor sensibilidad serotoninérgica

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DEPRESION ESTACIONAL
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CRITERIOS DSM IV

• Relación entre inicio de episodio y época del año
  determinada
• Relación entre remisión y época del año
  determinada
• Al menos dos episodios con características de
  depresión mayor
• Los episodios estacionales son más frecuentes que
  los no estacionales
• No desencadente psicosocial estacional (empleo,
  pareja)

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CRITERIOS ROSENTHAL

• Depresión recurrente en invierno u otoño
• Remisión espontanea en primavera-verano
• Al menos un episodio reúne características de
  depresión mayor
• No hay desencadenante psicosocial en los
  episodios (winter blues)

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EPIDEMIOLOGÍA

• 4 de población general
• 10 a 20 con síntomas subsindromáticos
• Prevalencia aumenta con la mayor lejanía de
  latitud respecto al ecuador
• Prevalencia aumenta en pacientes con historia de
  depresión recurrente
• (10 a 30)

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EPIDEMIOLOGÍA

• Mujer/hombre 7/3
• Edad de presentación (años) 27,2/- 11,6
• Episodios previos subdx 13,4/- 10,1
• Recurrencia
• Sin tratamiento previo 59,1
• Con tratamiento previo 40,9
• Con terapia lumínica 22,5
• Con antidepresivos 76,1

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EPIDEMIOLOGÍA Estudio por mail en 1500 pac. USA

• Inicio de síntomas en adultez temprana (raro en
  niños y adolescentes)
• Inicio mas frecuente alrededor de 23 años
• Decrece hacia la vejez
• Más en mujeres que hombres (4 a 1)
• Más grave en hombres
• En mujeres asociado generalmente a distimia
• En hombres asociado generalmente a depresión
  mayor
• Genética de cambios emocionales en familias

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CLINICA Síntomas NIMH 1981- 2001 (662 pacientes)

• Disminución de actividad 95
• Alteración afectiva
• Tristeza 96
• Ansiedad 86
• Apetito
• Aumento 65
• Disminución 15
• Craving de hidratos 70
• Peso
• Aumento 74
• Disminución 7

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CLÍNICA Síntomas NIMH 1981- 2001 (662 pacientes)

• Libido
• Disminución 68
• Aumento 0
• Sueño
• Disminución 0
• Aumento 76
• Alteraciones menstruales 66
• Dificultades laborales 84
• Mejoría al cambiar a clima
• más cerca de ecuador 94

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CLÍNICA Progresión sintomática 2 meses

• Dificultad para despertarse
• Disminución de energía
• Craving de carbohidratos
• Aumento de apetito
• Aumento de sueño
• Aumento de peso
• Dificultad de concentración
• Disminución de libido
• Aislamiento de familiares y amigos
• Depresión-ansiedad- irritabilidad

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CLÍNICA. SUBTIPOS

• depresión en baja de temperaturas o de invierno,
  con síntomas de depresion atípica. (aumento del
  sueño, aumento del apetito y de ansias de
  hidratos de carbonos, aumento de peso,
  irritabilidad, dificultades interpersonales, y
  leaden paralisis de miembros inferiores).
• depresión en primavera o verano (menos frte)
  con síntomas de depresión típica, como pérdida
  de peso, disminución del apetito, insonmio.

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NEUROBIOLOGÍA

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ETIOLOGÍA

• Disfunción serotoninérgica
• Disfunción noradrenérgica
• Disfunción dopaminérgica
• Alteraciones de ritmos
• Disfunción melatoninérgica

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DISFUNCIÓN SEROTONINÉRGICA

• Nadir de invierno en niveles de 5HT en
• Estudios posmortem en hipotálamo
• Estudios in vivo en yugular
• Reducción de actividad SERT en tálamo e
  hipotálamo
• Curvas de respuesta PNE a mCpp anormales en
  invierno (que normalizan en verano o por tto con
  luz)
• 
  Carrizon, 80

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DISFUNCIÓN SEROTONINÉRGICA II

• Depleción de triptofano revierte respuesta a tto
  con luz
• Sintomatología aparece también en verano por
  depleción de triptofano (factor predictivo)
• Síntomas mejoran con fenfluramina
• Síntomas mejoran con IRSS.

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DISFUNCIÓN NORADRENÉRGICA

• NE plasmática pero no NE en LCR correlaciona con
  sintomas SAD
• No correlación aumento de NE con tto con luz
• Depleción de catecolaminas con alfa metil
  paratirosina(AMPT) revierte el efecto del tto con
  luz
• Depleción de catecolaminas con AMPT provoca
  crisis en verano y es predictor
• Reboxetina da mejoría en SAD
• 
  
  Neumenster 98

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DISFUNCIÓN DOPAMINÉRGICA

• Depleción de catecolaminas con AMPT revierte
  efecto de tto con luz
• Depleción de catecolaminas con AMPT provoca
  crisis en verano y es predictor
• Disminución del DAT en estriado
• Niveles anormales de prolactina (inespec.)
• Variante gen D4 R asociado con craving
• Bupropion con buena respuesta a SAD
• Pero l-dopa es inefectiva
  
  Neumenster, 98

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ALTERACIONES DE RITMO. PHASE DELAYED

• Dificultad en despertar
• Mejor respuesta a tto con luz a la mañana
• Pero... tto a la tarde TB es efectivo
• No hay retardo en el onset de melatonina (en la
  mayoría de estudios)
• No hay diferencias cuantitativas de secreción ML
  con tto ni con mejoría
• Probabilidad de existencia de subtipos .
  
  
• 
  Lewis, 85

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APROXIMACIONES TERAPÉUTICAS

• Luminoterapia
• L- triptofano 1.5 gms/dia (potenciador)
• IRSS
• Bupropion
• IMAO
• Terapia cognitiva
• No efectiva melatonina rítmica
• No efectivo B bloqueante (supresión de ML)

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LUMINOTERAPIA

• Exposición a luz blanca de amplio espectro 10.000
  lux (desde 200 a 860 nanómetros)
• Igual a luz solar pero filtrando los nocivos
  rayos ultravioletas
• Beneficios energéticos del sol sobre el sistema
  nervioso central, el sistema endocrinológico, el
  sistema inmune, el sistema óseo y el metabolismo.

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LUX UNIDAD FOTOMETRICA

• Día soleado 10.000 lux
• Día nublado 2.000 lux
• Luz ambiental 100 lux
• Luz profesional 200 a 500 lux
• Luminoterapia 2.500 a 10.000 lux
• Depende de la cercanía a la fuente

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ESTUDIO CLÍNICO. Diferentes tipos de
administración

• La luminoterapia no es efectiva por piel, sino
  por ojo (inicio de via SQ-pineal)
• Se debe hacer mañana o tarde
• Inicio 15 minutos aumentando a 30-45 minutos
  paulatinamente.
• Tiempo máximo aconsejado 90 minutos, aunque en
  emergencias (casos no patológicos) se hacen hasta
  2 horas.

Rosenthal et al. Am Pharm Assoc 99
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ESTUDIO CLÍNICO. Diferente tiempo de
administración

• 332 pacientes con SAD de 14 centros evaluados
  durante 5 años
• Sometidos a 2 hs/dia
• Respuesta a la semana
• Con luz mañana 53
• Con luz al mediodia 32
• Con luz a la tarde 38,
• 
  Terman , 98.

53

• Guía para pacientes que se someterán a
  luminoterapia
• ipbi, 2004

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Como actúa?

• Disminuyendo secreción de melatonina (por aumento
  umbral)
• Aumentando la secreción de serotonina
•  Normalizando ritmo circadiano si es administrada
  de mañana

Como se realiza ?

• Debe sentarse frente a la lámpara a la distancia
  suficiente
• para recibir los 10.000 lux de energía lumínica
  
• Debe tener los ojos abiertos, sin necesidad de
  mirar la lámpara.
• Será suficiente que ésta impacte en el rabillo
  del ojo,
• lo cual le permitirá leer o tejer durante el
  tratamiento

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Cuanto dura cada una?

• Todos los días, lo más recomendable son 30 min.
  diarios.
• A veces sesiones más largas con descansos fines
  de semana o 60 minutos dia por medio.

Cuanto dura el total ?

• Generalmente 15 días es lo indicado. Cada caso es
  particular.
• Puede requerir otra aplicación profiláctica al
  mes siguiente
• Tratamiento farmacológico o psicoterápico de
  mantenimiento ???

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Puedo suplantarlo por luz doméstica ?

• Ninguna luz de uso doméstico tiene todo el
  espectro lumínico.
• Las bombitas tiene espectro naranja-roja
• Los tubos fluorescentes sólo tienen verde- azul.

Puedo tener efectos colaterales?
Si los hay, son mínimos. Puede sentir calor o
enrojecimiento en cara,. Algunas personas se
sienten demasiado enérgicas en estos casos se
aconseja espaciar el tratamiento. En pacientes
con tendencia a enfermedad bipolar se evalúa
frecuencia de sesiones de acuerdo a la respuesta
terapéutica
57
Tiene problemas para la visión?

• NO, solo deben realizar examen oftalmológico
  previo pacientes con maculopatias, cirugia de
  cataratas o retinopatía diabética.
•  

Que otras medidas puedo implementar?
Hacer caminatas en días soleados Tomar
vacaciones en lugares soleadas durante el
invierno Tomar SSRI o bupropion en bajas
dosis. se potencian tanto los efectos colaterales
como los terapéuticos (tomarla después de la
sesión) Ojo con fotosensobilizantes (hiperico,
ATB, melatonina, sacarina,li)
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APROXIMACIONES TERAPÉUTICAS

• Luminoterapia
• L- triptofano 1.5 gms/dia (potenciador)
• IRSS
• Bupropion
• IMAO
• Terapia cognitiva
• No efectiva melatonina rítmica
• No efectivo B bloqueante (supresión de melatonina)

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MAS ALLÁ DE LA LUMINOTERAPIAPorqué desarrollar
nuevos tratamientos?

• 47 SAD no remiten en forma completa
  Terman, 89
• Sólo 43 con síntomas severos remiten
  Terman, 89
• Síntomas residuales pueden persistir.
• Posplache, 98
• Efectos colaterales incómodos
• 
  Levit, 93
• Compliance a largo tiempo no es óptima
• Scharwz, 93

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OTRAS PATOLOGIAS DE INDUDABLE GATILLO CIRCADIANO

• alteraciones de sueño idiopáticas
• alteraciones ritmo sueño-vigilia por
• cambios de horarios de trabajo,
• jet lag,
• insomnios por sobrecarga laboral

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OTRAS PATOLOGIAS DE INDUDABLE GATILLO ESTACIONAL
O CIRCADIANO

• hiperfagia compulsiva,
• disforia premenstrual,
• jaquecas estacionales,
• hipersomnia,
• fallas de regulación de temperatura,
• fatiga matinal
• Bipolar de polaridad predominante depresiva
  (Vieta, Colom)

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OTRAS PATOLOGIAS DE PROBABLE GATILLO ESTACIONAL O
CIRCADIANO

• bulimia,
• síndrome de fatiga crónica,
• fibromialgia,
• depresión atípica
• algunas formas de distimias refractarias
• BIPOLARES de curso inestable?????????

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• Copérnico destruyó la teoría ptolemaica
• demostrando que la que la tierra gira
• alrededor del sol
• Pero el sol gira alrededor del hombre
• para iluminar (sin encandilar)
• su humor, su cognición
• y su modo de ser
• y de estar en la tierra.

Lopez Mato, 05
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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MUCHAS GRACIAS

• POR PERMITIRNOS ILUMINARLOS
• CON RITMO Y SIN DISFORIA.

• ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
• INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA
  INTEGRALwww.ipbi.com.ar