AINES Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL: SEGURIDAD DE USO

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AINES Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
SEGURIDAD DE USO

• Raquel Laveda Cano
• Sección de Digestivo Hospital General
  Universitario Elche

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Introducción

• Los AINES constituyen uno de los grupos
  farmacológicos de uso más frecuente.
• En España
• gt 60 de la población toma AINEs en algún
  momento.
• El 14 de gt 30 años los toman a diario.
• Importante consumo sin prescripción médica.

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Acciones farmacológicas de los AINES

• Analgésicos
• Antipiréticos
• Antiinflamatorios
• Antiagregantes plaquetarios (salvo COX-2)
• Quimioprevención del ca. colorrectal.

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individuos que tomaron AINE, gt1 mes, por
síntoma musculoesqueléticos
40
35
30
25

20
15
10
5
0
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
gt80
Ballina et al. EPISER. Rev Esp Reumatol 2002 29
337-342
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TOXICIDAD DE LOS AINE
Complicaciones gastrointestinales Hepática Renal H
ematológica Hipersensibilidad

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Efectos Adversos GI por AINE
45
40
40
35
30
25
19,2
20
16,3
15
9,6
10
4,8
4,3
3,4
5
1,4
0,5
0
Pirosis
Dolor abdomminal
Dolor epigástrico
Náuseas
Diarrea
Úlcera
Vómitos
Hemorragia
Estreñi
Ballina et al. EPISER. Rev Esp Reumatol 2002 29
337-342
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Lesiones gastrointestinales inducidas por AINEs

• Lesiones gastroduodenales
• - Mecanismo fisiopatológico bien estudiado.
• - Factores de riesgo edad, Hª de ulcus y HDA,
  dosis altas, uso concomitante de anticoagulantes
  y corticoides, asociación de varios AINEs.
• - Efecto local tóxico.
• - Efecto sistémico inhibición de la COX.

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Lesiones gastrointestinales inducidas por AINEs

• Lesiones en ID y colon
• - Enteropatía por AINEs hasta en 20-60 (la
  mayoría subclínica).
• - Afectación sobre todo en ID distal y ciego.
• - Manifestaciones clínicas
• Hemorragia.
• Pérdida de proteínas
• Ulceras
• Estenosis y formación de diafragmas (lesiones
  típicas)
• Colitis que se asemeja a la EII
• Complicar una enfermedad diverticular
• Exacerbar una inflamación preexistente
  intestinal.
• - Mecanismo fisiopatológico no tan bien
  estudiado casos, estudios experimentales, en
  autopsias y estudios con cápsula endoscópica.

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EII Y AINEs

• 10-35 de los pacientes con EII presentan alguna
  manifestación articular en la evolución.
• Clasificación
• Artritis axial Espondilitis y sacroileitis.
• Artritis periférica tipo 1 (pauciarticular).
• Artritis periférica tipo 2 (poliarticular).
• Base del tratamiento AINEs.

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EII Y AINEs

• Existe controversia sobre la capacidad de
  desencadenar un brote de la enfermedad.
• Muchos médicos no recomiendan su uso a los
  pacientes con EII.
• 20-70 de los pacientes toman AINEs.
• Mecanismo patogénico no aclarado.

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AINEs Mecanismos del daño intestinal

• Aumento de la permeabilidad.
• - Efecto citotóxico AINEs penetran en el
  interior celular y causan daño mitocondrial ?
  muerte celular, ruptura de las uniones
  intercelulares y aumento de la permeabilidad
  mucosa.
• - Medición por concentración de calprotectina
  fecal (marcador cuantitativo de inflamación
  intestinal)
• Tibble et al, Gut 1999 ? 44 de los tomadores
  de AINEs y 20 de esto niveles similares a los
  de EII.
• Smemol et al, Gut 2001 ? con Naproxeno,
  Indometacina y Meloxicam, pero no con Celecoxib.

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AINEs Mecanismos del daño intestinal

• Inhibición de la COX

Isoenzimas de la Ciclooxigenasa COX-1 y COX-2
COX-1 Es constitutiva, sintetizada por
diferentes células del organismo, y responsable
de la síntesis de prostaglandinas en el tubo
digestivo, para mantener la homeostasis de la
mucosa. COX-2 Es inducible, expresada por
diferentes células ante diversos estímulos
(polisacáridos bacterianos, citoquinas
proinflamatorias o factores de crecimiento).
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Fosfolípidos
Fosfolipasa
Lipooxigenasa
Acido Araquidónico
ISCOX2
()
Glucocorticoides
COX-1 (Constitutiva)
COX-2 (Inducible)
Estómago Intestino Riñón Plaquetas

• Foco de Inflamación
• Macrófagos
• Sinoviocitos
• Cél endoteliales

()
AINEs
Leucotrienos
Prostanoides fisiológicos (citoprotección)
Prostanoides patológicos (proinflamación)
14
Estrategia de búsqueda
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AINEs y EII Estudios iniciales

• Inicialmente hipótesis de efecto beneficioso por
  dismimuir las PG que están sobreexpresadas en
  EII.
• Estudios en CU con enemas de Indometacina tenían
  empeoramiento o no efecto.
• Estudios en animales de experimentación
• Producen colitis o ? gravedad de colitis
  preexistente en ratones.

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AINEs y EII Series de casos
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AINEs y EII Estudios epidemiológicos

• La mayoría son retrospectivos, heterogéneos.
• No clara la relación temporal entre la exposición
  y la actividad de la enfermedad.
• Sesgo de confusión por la indicación.
• Valoración actividad por índices clínicos
  confusión.
• No tienen en cuenta el consumo libre de AINEs.

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AINEs y EII Estudios epidemiológicos
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AINEs y EII Estudios epidemiológicos

• Estudios casos-controles (EII activa-controles)
• Evans et al, 1997 Asociación significativa entre
  exposición actual o reciente a AINEs e ingreso
  por colitis por EII.
• OR de 1.77 y 1.93 con respecto a los controles.
• Felder et al, 2000 31 EII ingresados tomaron
  AINEs frente al 8 SII.

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AINEs y EII Ensayos clínicos

• Smale et al, 2002 Pacientes con EII en remisión
  prospectivamente expuestos a AINEs tienen una
  tasa de recaída del 25 . No diferencias entre CU
  y EC.
• Takeuchi et al, 2006
• Paracetamol EC o CU en remisión
• Naproxeno
• Diclofenaco Durante 4 semanas
• Indometacina
• Tasa de recidiva con AINEs de 17-28

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AINEs y EII Estudios preliminares españoles

• Peñalva et al. AEG 2006
• AINEs se asocia a mayor riesgo de recidiva en
  pacientes con CU, en las 2 primeras semanas de
  tratamiento
• Relación significativa entre Hª individual de
  brote previo por AINEs y la presencia de
  actividad.
• Arroyo et al. AEG 2007
• Los pacientes con CU parecen ser más susceptibles
  a la utilización de AINEs.
• No diferencias significativas entre los
  polimorfismos genéticos analizados

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EII Y COXIBS

• En sanos producen menos daño GI y no aumentan la
  permeabilidad intestinal (Smemol. GUT,
  200149260-5)
• En modelos experimentales de colitis resultados
  discordantes.
• Experiencia en EII es limitada y los resultados
  son inconcluyentes.

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EII Y COXIBS

• Series de casos de exacerbaciones de EII con
  Coxibs.
• Estudios epidemiológicos
• Asociación con recidiva EII
• - Bonner, Am J Gastroenterol 2001
• - Gornet, Am J Gastroenterol 2002
• - Matuk, Inflamm Bowel Dis 2004
• - Meyer, Dig Dis Sci 2004.
• No asociación con recidiva EII
• - Mahadevan, Am J Gastroenterol 2002.

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EII Y COXIBS

• Reinisch. Aliment Pharmacol Ther 2003
• - Prospectivo, no randomizado.
• - 32 pacientes con EII y artropatía.
• - 20 días Rofecoxib (12.5-25 mg/día)
• - 50 mejoría del dolor articular y estado
  funcional.
• - 59 exposición previa a AINEs (42
  exacerbación)
• - 4 (12.5 ) tuvieron efectos adversos.
• - 2 (7.5) agravación de EII tras 1 y 3 días. EC
  íleo-cólica.
• - Resolución tras suspender tto.

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EII Y COXIBS

• Biancone. Aliment Pharmacol Ther 2004
• - Prospectivo, no randomizado
• - 45 pacientes con EII y artralgia
• - 30 controles con dispepsia y artralgia
• - Rofecoxib 12.5 mg/día

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EII Y COXIBS

• Takeuchi. Clin Gastroenterol Hepatol 2006
• - 100 pacientes con EII en remisión.
• - 5 grupos Paracetamol
• Naproxeno (inhibidor no selectivo)
• Nabumetona (inhibidor no selectivo)
• Nimesulide (inhibidor selectivo COX-2)
• Bajas dosis AAS (inh. selectivo COX-1)
• - Recidiva en 20 de pacientes que recibieron
  Naproxeno y Nabumetona (inhibidores no
  selectivos)

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EII Y COXIBS

• Sandborn. Clin Gastroenterol Hepatol 2006
• - Multicéntrico, randomizado, doble-ciego,
  controlado con placebo.
• - 222 pacientes con CU en remisión.
• - 14 días Celecoxib 200mg/12 h vs placebo
• - Tasa de efectos secundarios y recidiva de la
  CU fue similar en ambos grupos.

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EII Y COXIBS

• El Miedany. Am J Gastroenterol 2006
• - Multicéntrico, randomizado, doble-ciego,
  controlado con placebo.
• - 146 pacientes con EII y manifestaciones
  reumatológicas
• - 3 meses Etoricoxib 60-120mg/día.
• - No diferencias significativas en la actividad
  de la enfermedad en ambos grupos.

29
CONCLUSIONES

• AINEs pueden precipitar exacerbaciones en algunos
  pacientes con EII, aunque evidencia es débil.
• El riesgo de sufrir recidiva asociada a consumo
  de AINEs persiste a lo largo del tiempo.
• Estudios recientes sugieren que los COXIBS son
  eficaces y seguros para tratar la artropatía
  asociada a la EII.
• El riesgo de agravar los síntomas intestinales
  con COXIBS es bajo en pacientes con EII en
  remisión, pero no está aclarado su efecto en
  pacientes con enfermedad activa.

30
CONCLUSIONES

• Este agravamiento con COXIBS ocurre al inicio del
  tratamiento y se resuelve tras suspenderlo.
• Creciente evidencia de que los COXIBS aumentan el
  riesgo de eventos cardiovasculares ? Valorar
  riesgo-beneficio.
• Si se estableciera su seguridad también los
  COXIBS podrían ser útiles en la quimioprevención
  del ca. colon asociada a CU.

31
(No Transcript)