ACTUALIZACION DE HAI

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ACTUALIZACION DE HAI

• DRA. GABRIELA ROBAINA
• DRA. CARMEN POLLIO

23 DE JUNIO DE 2005
2
ACTUALIZACION DE HAIDEFINICION

• La HAI es una enfermedad inflamatoria crónica de
  causa desconocida que se caracteriza por la
  presencia de una hepatitis de interfase e
  infiltración celular portal hipergamaglobulinemia
  y autoanticuerpos.

Czaja.A, Freese, D. Diagnosis and treatment of
HAI Hepatology Vol 36 No 2, 2002,479-497
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ACTUALIZACION DE HAI

• Incidencia anual en Europa 1,9 cada 100.000,
  prevalencia 16,9 por 100.000
• 2,6 de indicaciones de Tx en Europa y 5,9 en
  USA.
• Mas frecuente en mujeres (4/1), a cualquier edad
  y raza.
• Mortalidad del 50 a los 5 años, en formas
  severas sin tratar.
• Ts gt x 5 a 10
• Ig x 2

Identifican pacientes con mortalidad temprana
Czaja.A, Freese, D. Diagnosis and treatment of
HAI Hepatology Vol 36 No 2, 2002,479-497
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ACTUALIZACION DE HAIPATOGENIA

• factor desencadenante
• Respuesta inmune anomala
• Susceptibilidad genetica genes del
• CMH (DR3,DR4,y DRB1 del HLA)
• Las interacciones entre estos factores y los
  mecanismos de inducción de autoinmunidad son
  desconocidos.

Czaja.A, Freese, D. Diagnosis and treatment of
HAI Hepatology Vol 36 No 2, 2002,479-497
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ACTUALIZACION DE HAICLASIFICACION

• CLASIFICACIÓN
• TIPO 1 ANA y/o ASMA (67 juntos)
• TIPO 2 LKM1
• TIPO 3 anti SLALP.
• Los subgrupos de HAI están basados en la
  presencia de marcadores serológicos, y no son
  predictores de la presentación clínica, de los
  hallazgos histológicos, de la historia natural ni
  de la respuesta al tratamiento.

Czaja.A Subgroups of HAI are irrelevant Autoinmun
e Liver Disease No 142 p 58-9 Gastroenterology
Week, Freiburg 2004
6
ACTUALIZACION DE HAI

• Actualmente se considera que no tiene más
  sentido, clasificar a los pacientes con HAI según
  el perfil serológico de autoanticuerpos, se
  obtiene mas ventaja clínica si se clasifica según
  edad, sexo, nivel de Ig, y raza.

Czaja.A Subgroups of HAI are irrelevant Autoinmun
e Liver Disease No 142 p 58-9 Gastroenterology
Week, Freiburg 2004
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ACTUALIZACION DE HAICLINICA

• Asintomático ( transaminasemia)
• Astenia,anorexia, pérdida de peso, artralgias,
  ictericia, prurito
• Manifestaciones autoinmunes
• Hepatitis aguda (40)
• Hepatitis fulminante
• Hepatopatía crónica o sus complicaciones

Czaja A. Autoinmune hepatitis. Atlas of the liver
2003 Maddrey W. Feldman M. 43-84
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ACTUALIZACION DE HAIMANIFESTACIONES AUTOINMUNES
ASOCIADAS

• Frecuentes ( 38)
• Artrtis
• Manifestaciones cutáneas
• Enfermedades tiroideas autoinmunes (16)
• Sindrome de Sjogren.
• Enfermedad celíaca
• EII
• Glomerulonefritis
• Sindrome poliglandular autoinmune Tipo I (APECED)
  15 asociado con HAI tipo II

Czaja A. Autoinmune hepatitis. Atlas of the liver
2003 Maddrey W. Feldman M. 43-84
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ASOCIACIÓN DE HEPATITIS AUTOINMUNE, ENFERMEDAD
CELÍACA, Y VITILIGO A PROPÓSITO DE UN CASODras.
Barrero,M Pollio,C Robaina,G Trucco,E
Maucione, A Rondan, M

• INTRODUCCIÓN
• La hepatitis autoinmune se asocia a otras
  enfermedades con mecanismo patogénico similar.
• OBJETIVO
• Evidenciar la asociación de patologías
  autoinmunes en una misma paciente con AF de
  autoinmunidad.

• CASO CLÍNICO
• Mujer, 39 años, AF madre DMNID, 3 hermanos con
  vitiligo, hermana con Hashimoto AGO menarca a
  los 11 años, ciclos regulares, 3 gestas, 1 óbito,
  1 mortinato, 1 parto normal. AP anemia
  microcítica hipocrómica vitiligo.
• Consulta por astenia, pesadez de HD e ictericia.
  A los 4 meses reinstala astenia, anorexia e
  ictericia que cede en la evolución sin prurito,
  fiebre ni dolor abdominal. EX buen estado
  general, sin ictericia, normocoloreada, sin
  estigmas de hepatopatía crónica , vitiligo en
  MMSS y pared abdominal, bocio G II y resto normal.

Paraclínica BT 0,79, ALAT 877, ASAT 540, FAL
542, GGT 116, VES 44, albúmina 4, gammaglobulina
2,2 con IgG 6462, VES 44, resto normal.
Serología VHA, VHB y VHC (-), ANA () 1/320,
ASMA, AMA, LKM 1 y anti DNA (-), TSH y Ecografía
abdominal N.

• PBH espacios porta con elementos inflamatorios
  compatibles con HAI. Para valorar HTP se
  solicita FGC gastritis erosiva aguda, pliegues
  duodenales festoneados con aspecto de atrofia
  vellositaria. AP atrofia vellositaria severa.
  AGA y AEM ( ). Se inicia tratamiento con DSG,
  Prednisona 40 mg / día, Azatioprina 50 mg /
  día., con buena evolución clínica y paraclínica.
  A los 15 días de iniciado el tratamiento con
  Azatioprina, presenta alopecía y leucopenia
  severa , interpretándose como hipersensibilidad a
  la droga, por lo cual se suspende, continuándose
  tratamiento con corticoides observándose un
  ascenso gradual de la serie blanca y recuperación
  progresiva del cabelllo.
• CONCLUSIONES
• El caso cliníco analizado muestra la asociación
  de 3 enfermedades de patogenia autoinmune
  imponiendo la investigación de cada una cuando se
  presentan de forma aislada, para lograr una buena
  respuesta al tratamiento. En la enfermedad
  celíaca el ascenso de transaminasas puede
  corresponder a hipertransaminasitis que mejora
  con DSG, pero siempre debemos investigar la
  patogenia autoinmune.

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CRITERIOS DIAGNOSTICOS PARA HEPATITIS AUTOINMUNE
REQUISITOS DEFINITIVO PROBABLE
SIN ENFERMEDADES HEPTICAS GENETICAS FENOTIPO DE ALFA 1 ANTITRIPSINA NORMAL CERULOPLASMINA, SIDEREMIA Y FERRITINA NORMALES DEFICIENCIA PARCIAL DE ALFA 1 ANTITRIPSINA ANOMALIAS NO ESPECIFICAS DE CUPREMIA, CERULOPLASMINA, FE, Y/O FERRITINA
SIN INFECCION VIRAL ACTIVA SIN MARCADORES DE INFECCION ACTUAL POR VIRUS A, B Y C SIN MARCADORES DE INFECCION ACTUAL POR VIRUS A, B Y C
SIN INJURIA TOXICA O POR ALCOHOL ALCOHOLlt 25 G/D Y SIN USO DE DROGAS HEPATOXOICAS RECIENTES ALCOHOL lt 50G/D Y SIN USO DE DROGAS HEPATOTOXICAS RECIENTES
DATOS DE LABORATORIO PREDOMINIO DE AMINOTRANSFERASAS GAMAGLOB O IgG gt X 1,5 PREDOMINIO DE AMINOTRANSFERASAS HIPERGAMAGLOB DE CUALQUIER VALOR
AUTOANTICUERPOS ANA, ASMA, LKM gt 1/80, SIN AMA ANA, ASMA, LKM gt 1/40 U OTROS AC( ANCA, SLA)
HALLAZGOS HISTOLOGICOS HEPATITIS INTERFASE, SIN LESIONES BILIARES, GRANULOMAS O CAMBIOS QUE SUGIERAN OTRA ENFERMEDAD HEPATITIS INTERFASE, SIN LESIONES BILIARES, GRANULOMAS O CAMBIOS QUE SUGIERAN OTRA ENFERMEDAD
J. Hepatology 1999 31 929-938
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ACTUALIZACION DE HAIDIAGNOSTICO

• El Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune
  realizó un sistema de puntuación que facilita el
  diagnóstico, basado en hallazgos clínicos,
  epidemiológicos, inmunológicos e histológicos,
  identifica pacientes con diagnóstico probable o
  definitivo y facilita la confirmación luego de la
  respuesta a inmunosupresores.
• Diagnóstico definitivo requiere exclusión de
  otras enfermedades hepáticas ( hereditarias,
  enfermedad de Wilson, hemocromatosis,deficit de
  alfa 1 antitripsina, hepatitis A, B y C,
  hepatitis por medicamentos, NASH )

J . Hepatology 1999 31 929-938
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SCORE DIAGNÓSTICO PARA HEPATITIS AUTOINMUNE
ATIPICA DE ADULTOS
SEXO mujer/ hombre 2/0
FAL/ aminotransferasas gt3/lt3 -2/2
GamaGlob o IgG gtx 2, (1,5-2), (1-1,5), lt1 321(0)
ANA, ASMA o LKM1/ gt 1/80 (1/80) (1/40) lt 1/40 321(0)
AMA /- -2/0
IgMVHA, HBsAg o IgMcore,HVC, RNAVHC () u otros virus()/ (-) -3-2-3-3 (3)
Toxicos si/no -2, 1
Alcohol 2, -2
Enfermedades autoinmunes asociadas 2
Histología hepática 3 11-5-3.
Respuesta al tratamiento completa /recaída 2,3
Factores genéticos HLA DR3,HLA DR4E 1
HAI bien definida, gt15 sin tratamiento o gt17 con
tratamiento, HAI probable 10-15 s/TTO o 12-17
con TTO.


J. Hepatology 1999 31 929-938
Sensibilidad diag 97-100
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ACTUALIZACION DE HAISINDROME DE SUPERPOSICION
SINROMES DE SUPERPOSICION SINDROMES SECUENCIALES
HAI-CBP HAI-CEP HAI-CAI HAI-CBP HAI-CEP
Beuers.U. J. Hepatology 2005 42 S92-S99
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SINDROME DE SUPERPOSICION
HAI
8 a 9
6a 8
CBP
CEP
Beuers.U. J. Hepatology 2005 42 S92-S99
15
SINDROME DE SUPERPOSICION
CBP
CEP
19
HAI
HAI
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Czaja A. Autoinmune hepatitis. Atlas of the liver
2003 Maddrey W. Feldman M. 43-84
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AUTOINMUNIDAD y VHC

• HAI verdarera y VHC falso positivo
• VHC crónica y bajos niveles de autoanticuerpos
  sin otro elemento de autoinmunidad
• VHC crónica y HAI verdadera (sexo femenino,
  títulos elevados de Ac,hipergamma e historia de
  otros elementos de autoinmunidad)

J. Hepatology 2005 42 S92-S99
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PREVALENCIA DE HEPATITIS AUTOINMUNE EN 2
POLICLINICAS DE HEPATOLOGIA EN URUGUAY Gerona S,
Pollio C, Robaina G, Scalone P, Lopez C,
Lagomarsino G, Carrera L, Ponce de Leon R, Catala
G, Harguindeguy M, Leites A Policlinica de
Hepatopatias Hospital Maciel, Hospital Central
de FFAA
MATERIAL Y METODOS   Se estudiaron en forma
retrospectiva las historias clínicas de los
pacientes que asistieron a las 2 policlínicas de
los dos centros citados, en el período
comprendido entre noviembre de 1997 y abril de
2003. Se valoró la respuesta bioquímica y en
algunos casos la respuesta histológica luego de
instituído el tratamiento.
18
PREVALENCIA DE HEPATITIS AUTOINMUNE EN 2
POLICLINICAS DE HEPATOLOGIA EN URUGUAY
DISTRIBUCION SEGUN SEXO
74
(67)
25
Relacion 3/1
19
PREVALENCIA DE HEPATITIS AUTOINMUNE EN 2
POLICLINICAS DE HEPATOLOGIA EN URUGUAY
DISTRIBUCION SEGUN EDADES
(67)
20
PREVALENCIA DE HEPATITIS AUTOINMUNE EN 2
POLICLINICAS DE HEPATOLOGIA EN URUGUAY
PREVALENCIA DE HEPATITIS AUTOINMUNE
21
PREVALENCIA DE HEPATITIS AUTOINMUNE EN 2
POLICLINICAS DE HEPATOLOGIA EN URUGUAY
22
PREVALENCIA DE HEPATITIS AUTOINMUNE EN 2
POLICLINICAS DE HEPATOLOGIA EN URUGUAY
23
PREVALENCIA DE HEPATITIS AUTOINMUNE EN 2
POLICLINICAS DE HEPATOLOGIA EN URUGUAY
CONCLUSIONES La HAI en nuestra población tiene
una prevalencia de 6,1, con un franco predominio
de la tipo 1, encontrándose asociación con otras
enfermedades autoinmunes en la mitad de los
pacientes. A pesar de su presentación con
cirrosis tiene un curso sumamente favorable
una vez instituído el tratamiento superando
ampliamente el pronóstico de la evolución natural
de la enfermedad.
24
ACTUALIZACION DE HAI TRATAMIENTO

• Educación del paciente
• CORTICOIDES solos o en combinación con
  AZATIOPRINA
• Calcio, vitamina D y osteonatos

Czaja,A. Semin Liver Dis 22(4)365-377,2002
25
ACTUALIZACION DE HAIINDICACION DE TRATAMIENTO

• ABSOLUTAS
• Necrosis multilobular
• Necrosis en puentes
• AST gt x 5 y Gamaglob gt x 2
• AST gt x 10
• Síntomas invalidantes
• (evoluciona a cirrosis en 83, 40 mueren en 6
  meses sin tratamiento)

Czaja,A. Semin Liver Dis 22(4)365-377,2002
26
ACTUALIZACION DE HAIINDICACION DE TRATAMIENTO

• RELATIVAS
• Hepatitis de interfase
• sintomas leves a moderados
• AST x 5 - 10 y gamaglob lt x 2
• (49 progresan a cirrosis en 15 anos , mortalidad
  a 10 anos es 10, mejoria espontanea es 50 y
  17 van a cirrosis luego de 5 anos)

Czaja,A. Semin Liver Dis 22(4)365-377,2002
27
ACTUALIZACION DE HAI

• SIN INDICACION DE TRATAMIENTO
• Cirrosis inactiva
• Falla hepática con actividad inflamatoria leve
• Sin síntomas
• AST lt x 5 con o sin elevación de gamaglob
• Hepatitis de interfase con síntomas mínimos o
  sin ellos

Czaja,A. Semin Liver Dis 22(4)365-377,2002
28
ACTUALIZACION DE HAITRATAMIENTO CONVENCIONAL

• ELECCION PARA TERAPIA COMBINADA
• mujeres postmenopausicas, osteoporosis,
  hipertensión arterial de dificil manejo,
  diabetes, o inestabilidad emocional.
• ELECCION PARA TERAPIA CON PREDNISONA SOLA
• citopenias severas, neoplasmas, planeando
  embarazarse o embarazadas,déficit de tiopurina
  metiltransferasa

Czaja,A. Semin Liver Dis 22(4)365-377,2002
29
TRATAMIENTO CONVENCIONAL
TERAPIA COMBINADA TERAPIA COMBINADA TERAPIA CON PREDNISONA
TIEMPO EN SEMANAS PREDNISONA (mg/dia) AZATIOPRINA (mg/dia) PREDNISONA (mg/dia)
1 30 50 60
1 20 50 40
2 15 50 30
MATENIMIENTO 10 50 20
Czaja,A. Semin Liver Dis 22(4)365-377,2002
30
ACTUALIZACION DE HAITRATAMIENTO

• RESULTADOS LUEGO DEL MANEJO INICIAL
• REMISION normalización de todos los parámetros
  excepto AST x 2
• (65 en 18 meses y 80 en 3 años)
• RESPUESTA INCOMPLETA no se cumplen criterios
  anteriores, candidatos a bajas dosis de
  prednisona o azatioprina a permanencia.
• FALLA DE TRATAMIENTO empeoramiento clínico, de
  laboratorio o histológico (a las 2 sem se puede
  predecir)
• TOXICIDAD(13) prednisona, azatioprina

Czaja,A. Semin Liver Dis 22(4)365-377,2002
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TRATAMIENTO PARA RESULTADOS SUBOPTIMOS
RESULTADOS SUBOPTIMOS DEFINICION CLINICA TRATAMIENTO (S)
FALLA DEL TRATAMIENTO Aumento de AST (67), ascitis o encefalopatía o empeoramiento histológico Tratamiento convencional pero disminucion de la dosis cada mes hasta estabilizarlo. Tx?
RESPUESTA INCOMPLETA Mejoria pero sin remisión con terapia continuada por 3 años Prednisona a bajas dosis o Azatioprina en forma indefinida
TOXICIDAD intolerancia Reducir dosis 50. Si es severo discontinuar.
RECAIDA ASTgt x 2 o 3 N 1er recaída tto convencional Multiples recaídas prednisona a bajas dosis o azatioprina en forma indefinida
Czaja,A. Semin Liver Dis 22(4)365-377,2002
32
ACTUALIZACION DE HAITRATAMIENTO

• DROGAS ALTERNATIVAS
• Mofetil micofenolato
• Tracolimus
• 6 mercaptopurina
• Ciclosporina
• Budesonida
• UDCA

Czaja,A. Semin Liver Dis 22(4)365-377,2002
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ACTUALIZACION DE HAITRATAMIENTO PARA SINDROMES
DE SUPERPOSICION

• HAI CBP FAL lt x 2 Terapia
  esteroidea
• 
  FAL gt x 2
• 
  Lesion ductal florida
• HAI- CEP

Terapia esteroidea Y UDCA
Terapia esteroidea y UDCA
Beuers.U. J. Hepatology 2005 42 S92-S99
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ACTUALIZACION DE HAI

• TRASPLANTE
• INDICACION Enfermedad invalidante en la cual no
  se logra remisión o enfermedad hepática terminal
• Sobrevida a 5 años 85
• Recurrencia posible (20-35) entre 1 y 8 años
  o Hepatitis autoinmune de novo en
  otras enfermedades

Czaja.A, Freese, D. Diagnosis and treatment of
HAI Hepatology Vol 36 No 2, 4972002,479-
35
ACTUALIZACION DE HAI

• NUEVAS TERAPIAS FUTURAS
• Vacunacion celulas T ( deplección de linfocitos
  citotóxicos)
• Terapia génica
• Trasplante celular

Czaja,A. Semin Liver Dis 22(4)365-377,2002 Manns
M. Congreso Argentino de Hepatologia 2005
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AUTOINMUNIDAD Y VHC

• El tratamiento estara dirigido a la
  patología prerdominante
• HAI y falso positivo para VHC tratamiento
  inmunosupresor
• VHC y anticuerpos a bajos títulos sin otros
  elementos de autoinmunidad Peg Inf Rbv
• VHC HAI definida tratamiento inmunosupresor
  con monitoreo estricto

Beuers.U. J. Hepatology 2005 42 S92-S99
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ACTUALIZACION DE HAI
Immunosuppressive drugs for autoimmune hepatitis
protocol Efsen E, Gluud LL, Schlichting P This
protocol should be cited as Efsen E, Gluud LL,
Schlichting P. Immunosuppressive drugs for
autoimmune hepatitis (Protocol for a Cochrane
Review). In The Cochrane Library, Issue 4,
2004. Oxford Update Software La terapia
inmunosupresora combinada demostró beneficio en
la remisión clínica y sobrevida, siendo
actualmente el tratamiento de elección. Sin
embargo hay casos en los cuales no responde o no
se tolera, de ahí la necesidad de ensayos
controlados con nuevos fármacos .