Hepatotoxicidad en pacientes con tratamiento antirretroviral y antituberculoso'

1
Hepatotoxicidad en pacientes con tratamiento
antirretroviral y antituberculoso.

• Antonio Antela.
• Serv. Enfs. Infecciosas.
• Hosp. Ramón y Cajal. Madrid.

VII Taller Internacional sobre Tuberculosis.
UITB-2003. Barcelona.
2
Impacto del TARGA

• Descenso marcado en morbilidad, ingresos
  hospitalarios, costes asociados y mortalidad
• Hogg RS, et al, Lancet, 1997.
• Palella FJ, et al, NEJM, 1998.
• Anis AH, et al, Pharmacoeconomics, 1998.
• Chiasson MA, et al, 5th CROI, 1998.
• McCollum M, et al, 5th CROI, 1998.

3
Beneficios del TARGA
Descenso de los casos de SIDA y muertes en España
Muertes
Casos
TARGA
8000
7000
6000
5000
Muertes/año
4000
3000
2000
1000
0
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000
Año
4
Limitaciones del TARGA

• Respuesta virológica no absoluta.
• Imposibilidad actual de erradicación del VIH
  necesidad de tratamiento contínuo.
• Dificultad de cumplimiento
• Pautas complejas.
• Efectos secundarios.
• Disminución de calidad de vida.

5
Predictores de adherencia relacionados con el
TARGA

• Número de fármacos
• Número de comprimidos
• Número de dosis
• Complejidad del régimen
• Frecuencia y gravedad de los efectos secundarios

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EFECTOS INDESEABLESFrecuencia

• Entre el 5-45 de los pacientes que toman algún
  fármaco desarrollan efectos indeseables.
• Entre el 3-25 de los pacientes suspenden el
  tratamiento con un fármaco por efectos
  indeseables.

7
Importancia creciente de efectos indeseables

• Aumento de ingresos hospitalarios debidos a
  efectos indeseables
• 1997 2,6
• 1998 4,5
• 1999 5,9
• 2000 9,6
• Latarska D, Glasgow2000
• Estudio HivBivus (Suecia)
• 1075 pacientes/2502 personas-año de seguimiento
• incidencia de EA 20 veces mayor que en EC.

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EFECTOS INDESEABLESClasificación

• Digestivos
• Hepáticos
• Neurológicos
• Cutáneos
• Hematológicos
• Renales
• Hipersensibilidad
• Metabólicos y morfológicos

9
Elevación de Transaminasas trasInicio de
Tratamiento Antirretroviral

• El 14 de los pacientes tratados con TARGA
  desarrollan citolisis
• 
  
• La citolisis hepática severa es una causa
  frecuente de interrupción del tratamiento (6)

Referencia Rodríguez-Rosado R. AIDS 1998 12
1256.
10
Toxicidad Hepática en el VIH
Enferm oportunistas Tóxicos (alcohol)
Virus hepatotropos (VHA, VHB, VHC)
Fármacos ITIAN ITIANN IP Trato VHC
Dislipemia Diabetes
Reconstitución inmune (Citotoxicidad inmune)
11
Toxicidad hepática del TARV
12
Mecanismos toxicidad ARV
Clase NRTI NNRTI PI
Posible Mecanismo Toxicidad mitocondrial Hiperse
nsibilidad Inhibición citocromo P450 ? cinética
ARN VHC
13
Toxicidad Hepática TARV

• Brau N, et al. Severe hepatitis in three AIDS
  patients treated with indinavir. Lancet 1997
  349 924-925.
• Matsuda J, et al. Severe hepatitis in patients
  with AIDS and hemophilia B treated with
  indinavir. Lancet 1997 350 364.
• Arribas JR, et al. Acute hepatitis in
  HIV-infected patients during ritonavir treatment.
  AIDS 1998 12 1722-1724.
• Rodríguez-Rosado R, et al. Hepatotoxicity after
  introduction of highly active antiretroviral
  therapy. AIDS 1998 12 1256.

14
Toxicidad Hepática TARV
Autor N TARV VHC/VHB
Incidencia Rodríguez1 132 IP
62 11 Sulkowski2 211 IP
51 12 87 AN 61 6 Saves3 748
IP 41 9 1249 AN
44 6 Nuñez4 222 IP, NAN 40 21
Ref. 1 R Rodriguez-Rosado. AIDS 1998. 2 M
Sulkowski. JAMA 2000. 3 M Saves. AIDS 1999. 4 M
Nuñez J AIDS 2001.
15
Casos comunicados de muerte por hepatitis según
el tratamiento ARV. Base de datos FDA (1996-2000)
16
Espectro hepatototoxicidad TARV
Hepatitis fulminante Fracaso hepático
Lesión hepática por fármacos clínicamente
evidente y reversible
Asintomático gt5x LSN ALT/AST
Datos de base HCV/HBV/HIV, alcohol,
infecciones, otros fármacos
Asintomático ? 5x LSN ALT/AST
17
Hepatotoxicidad del TARV (ACTG)

• Estudios 21 Pacientes 9003
• Toxicidad 3-4 (Blr ó AST/ALT x5 LSN)

• Incidencia global 10
• ITIAN (biterapia) 7,9
• ITIAN (mono) 10,0
• ITInAN 8,6
• IP 12,0

• Retirada de tratamiento 23
• Monoterapia 23
• IP 9,3

Servoss J et al. Dig. Dis. Week 2001 Abs283
18
Hepatotoxicidad asociada al tratamiento
antirretroviral TARGA vs. ITIAN
Savès et al. AIDS 1999
19
Toxicidad Hepática TARV

• 298 pacientes
• Mediana de tratamiento 2 años
• Inhibidores de Proteasa 70
• Coinfección VHC 52
• Hepatotoxicidad severa 10
• Fármacos específicos
• Análogos nucleósidos 5.7
• Nelfinavir 5.9
• Saquinavir 5.9
• Indinavir 6.8
• Ritonavir 30

Referencia Sulkowski MS. JAMA 2000 283 74-80
20
Toxicidad Hepática TARV

• Hepatotoxicidad mayor en coinfección por VHC
• 54 en VHC () vs 39 en VHC (-) (RR 3,7,
  p.009)
• 88 de los coinfectados no efectos tóxicos
  significativos
• 12 hepatotoxicidad severa con cualquier IP
• Sólo RTV asociado con hepatotoxicidad severa e
  independiente del VHC

Referencia Sulkowski MS. JAMA 2000 283 74-80
21
Toxicidad Hepática TARV Hospital Ramón y Cajal
Cohorte Clínica (n221)
Edad 35 (31-39) Sexo, hombres 73 Práctica
de Riesgo ADVP 58 SIDA previo 29 CD4
186 (77-351) RNA VIH 5 (4,5-5,5)
Mediana (RIQ)
Referencia Moreno ME. 41st ICAAC. Chicago 2001.
Abstract 207.
22
Toxicidad Hepática TARV Hospital Ramón y Cajal
Cohorte Clínica (n221)

• F. Riesgo
• VHC 62
• HBsAg 5
• Alcoholismo 37
• Transaminasas Basales
• Normales 61
• Grado 1-2 36
• Grado 3-4 3

Referencia Moreno ME. 41st ICAAC. Chicago 2001.
Abstract 207.
23
Toxicidad Hepática TARV Hospital Ramón y Cajal

• Frecuencia de Hepatotoxicidad
• Grado 3-4 34 (15)
• Incidencia 7 por 100 pac-año
• Gravedad
• Interrupciones 9 (4,2)
• Reversible en el resto
• No impacto en recuento de CD4 o Carga viral
• No mortalidad asociada

24
Hospital Ramón y Cajal Toxicidad Hepática por
Fármaco
Fármaco n Incidencia1 Nevirapina 71
7 19 RTV/Indinavir 16 1 17,5 RTV/Saquinavir
2 0,5 9,9 Indinavir 115 6,3 7,9 Abacavir
56 1 7,6 Nelfinavir 93 2 3,9 Efavirenz 46
0,5 2,6
1 Casos por 100 pacientes-año
25
Hospital Ramón y Cajal Toxicidad Hepática
Factores de Riesgo
Variable RR (IC 95) p GPT basal
elevada 1,01 (1,01-1,02) 0,003 VHC 0,58
(0,14-2,46) 0,464
26
Hepatotoxicidad del TARV Conclusiones

• El tratamiento antirretroviral es causa frecuente
  de toxicidad hepática, especialmente en pacientes
  coinfectados por VHC o con elevación basal de
  transaminasas.
• Todos los grupos de fármacos pueden ser
  potencialmente hepatotóxicos, aunque existe un
  cierto gradiente.
• La toxicidad hepática del TARV no suele tener
  repercusiones clínicas, es reversible y raramente
  condiciona suspensión o cambios.

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Toxicidad del Tratamiento AntiTB

• Fármacos de Primera Línea
• Isoniacida
• Rifampicina
• Pirazinamida
• Etambutol
• Estreptomicina
• Manejo Global de la Toxicidad

28
Isoniacida

• Hepatotoxicidad
• Toxicidad neurológica
• Otras toxicidades
• Interacciones

29
(No Transcript)
30
(No Transcript)
31
(No Transcript)
32
(No Transcript)
33
(No Transcript)
34
(No Transcript)
35
(No Transcript)
36
Interacciones de rifamicinas confármacos
antirretrovirales

• No Análogos de Nucleósidos
• Inhibidores de la Proteasa

37
Combinación I.P.-RifamicinasRecomendaciones
Actuales
Rifampicina
Rifabutina Indinavir No 1/2 dosis Rb
qd Nelfinavir No 1/2 dosis Rb
qd Ritonavir Sí 1/2 dosis Rb
tiw Saquinavir RTV/SQV
RTV/SQV Amprenavir No 1/2 dosis Rb
qd Lopinavir No 1/2 dosis Rb
qd Referencia DHHS, Jul2003.
38
Combinación NNRTI-RifamicinasRecomendaciones
Actuales
Rifampicina
Nevirapina Sí Efavirenz
Sí Delavirdina No Referencia DHHS,
Jul2003.
39
(No Transcript)
40
Hepatotoxicidad de TARV anti-TB conclusiones.

• La hepatotoxicidad propia de los fármacos
  antirretrovirales y de los tuberculostáticos se
  potencian entre sí, incrementándose la
  probabilidad de toxicidad hepática cuando se
  utilizan de forma concomitante.
• Este hecho debe tenerse en cuenta sobre todo al
  asociar NANs e IPs con Rifamicinas.