La neurobiologa y la Farmacocintica de los Cannabinoides

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La neurobiología y la Farmacocinética de los
Cannabinoides

• Marilyn A. Huestis, Ph.D.
• Chief, Chemistry Drug MetabolismIRP, National
  Institute on Drug Abuse, NIH

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Resumen

• Farmacología de los Cannabinoides
• Farmacocinética de los Cannabinoides
• Interpretación de los Resultados Forenses de los
  Cannabinoides
• Tiempo estimado de exposición a la Droga
• Efectos del Cannabis en el rendimiento al manejar
• Marcadores Biológicos del Uso de Cannabis

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Relevancia

• El Cannabis es la droga más comúnmente usada
• Se saben los efectos en el rendimiento y el
  comportamiento, incluyendo las alteraciones en el
  estado de ánimo, la deficiencia de la memoria, la
  coordinación motriz y la percepción sensorial
• Las consecuencias en la salud incluyen efectos
  respiratorios, endocrinos e inmunológicos

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Relevancia

• Potencial terapéutico de los agonistas
  cannabinoides supresión de la espasticidad
  muscular, náuseas y dolor, aumento del apetito
• Potencial terapéutico de los antagonistas
  cannabinoidesobesidad, dejar de fumar en
  animales, disminuye la recidiva al alcohol, las
  metanfetaminas, la heroína y la cocaína
• Los Cannabinoides antagonistas pueden ser útiles
  para la farmacoterapia en la adicción

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Mecanismos de Acción del Cannabis

• El THC se une a los receptores cannabinoides e
  interfiere con importantes sistemas
  neurotransmisores cannabinoides endógenos
• Receptores CB-1 principalmente
• en el SNC
• Receptores CB-2 en el sistema inmune
• Receptores No CB1, no CB2
• Los ligando endógenos incluyen la Anandamina
  otras etanolamidas
• Neurotransmisores liberados desde las membranas
  celulares para una respuesta rápida
• Mecanismos de Recaptación identificados

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Mecanismos de Acción del Cannabis

• La distribución del CB1 en el SNC concuerda con
  la deficiencia psicotrópica de cognición, la
  memoria, el control motriz, y la percepción de la
  recompensa y el dolor
• El sistema cannabinoide endógeno también juega un
  papel importante en el apetito, el control
  hormonal, la implantación embrionaria y la
  modulación de la actividad de otros importantes
  neurotransmisores
• El CB1 se encuentra también en los testículos y
  el músculo liso vascular

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Farmacología Cannabinoide
8
Farmacología del Cannabis

• Graves Efectos Fisiológicos
• Taquicardia
• Inyección Conjuntival
• Sequedad de la boca y
• la garganta
• Aumento del apetito
• Vasodilatación
• Broncodilatación
• Disminución del ritmo respiratorio

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Efectos Fisiológicos del Cannabis
Ritmo Cardíaco
? lpm
Horas
10
Farmacología Cannabis

• Graves Efectos conductuales
• Euforia/Relajación
• Percepción del tiempo
• alterada
• Falta de concentración
• Deficiencia en el aprendizaje y la memoria
• Cambios de estados de ánimo
• Reacciones de pánico
• Paranoia

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Efectos Subjetivos del Cannabis
12
Farmacocinética Cannabinoide
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Absorción Inhalación

• Rápida, los picos ocurren
• mientras se fuma
• Disponibilidad
• sistémica 18 - 50
• La topografía de
• la inhalación es importante
• duración de la bocanada, volumen de la
  inhalación, tiempo de
• retención, tiempo entre bocanadas, experiencia
  del fumador

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Absorción Inhalación

• Vía altamente eficiente de llegada
• de la droga al cerebro, similar a la vía IV
• Inicio rápido de los efectos, debido a la
• velocidad de la llegada de la droga al cerebro
• La llegada efectiva de la droga al cerebro
  contribuye al gran abuso de las drogas
• inhaladas

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THC, 11-OH-THC THCCOOH Concentraciones de Plasma
16
Absorción Oral

• Absorción lenta y errática
• Niveles de Pico bajos, ocurren 1 - 5 h
• Disponibilidad sistémica baja 6 - 20
• Vehículo importante, degradación en tracto
  gastrointestinal, efecto de primer paso en el
  hígado
• Los efectos aparecen después, duran más, efectos
  mayores a niveles más bajos de THC
• THC 11-OH-THC

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Concentraciones de Plasma Cannabinoide después de
dos Dosis de 2.5 mg de Dronabinol (THC Sintético)
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Distribución

• Lipofílica, extensa rápidamente
• distribuido a los tejidos
• Depuración flujo
• hepático 0,8 L/min.
• Alta Unión de Proteína en sangre 97
• Volumen de distribución 10 L/Kg.
• Circulación enterohepática
• Liberación lenta de relación de la droga
  secuestrada de los tejidos, limita el paso en la
  eliminación

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THC, 11-OH-THC, THCCOOH Niveles de Plasma
160
160
140
140
THC
THC
11-OH THC
11-OH THC
120
THCCOOH
120
THCCOOH
100
100
ng/mL
ng/mL
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
0
-1
1
2
3
4
0
-1
1
2
3
4
Horas
Hours
20
Concentraciones de THC en Sangre/Plasma

• Baja distribución THC a los GRs
• THC Plasma 2X THC sangre
• Si THC 11-OH-THC puede indicar uso oral
• THC vs. THC - glucuronoide
• Concentraciones residuales en usuarios crónicos
• El descenso rápido del THC requiere la
  recolección rápida de la muestra y bajo límite de
  detección/cuantificación

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Metabolismo

• Rápido extensivo
• Fase 1 oxidación, metabolitos primarios
  11-OH-THC, 8? 8ß-OH-THC, THCCOOH, poca
  oxidación de la cadena lateral
• Fase 2 glucoronización, sulfación
• Citocroma P450, CYP2C9 11, CYP3A no hay
  diferencia entre los sexos, o entre usuarios
  frecuentes o no
• Hígado, pulmón e intestino

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(No Transcript)
23
THC Medio Relación Dosis-Concentración
300
300
250
250
1.75
1.75
200
200
3.55
3.55
ng/mL
ng/mL
150
150
N6
100
100
50
50
0
0
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Fumar
24
Concentraciones Individuales de THC en Plasma
25
Excreción

• Excreción Urinaria 15-30, Excreción Fecal
  27-65
• Vidas medias estimadas afectadas por el tiempo de
  la muestra, la sensibilidad y la especificidad
  del ensayo y la frecuencia de uso
• Plasma THC t ½ estima rango de 20 horas a 12
  días, mejor cálculo 4,3 d
• Orina THCCOOH t 1/2 mejor cálculo 3,0 días

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Orina

• Límite 50 ng/mL
• Ventana de detección
• 1 a 2 días en fumadores
• no frecuentes
• Los grandes fumadores tienen un período de
  detección mayor
• KempE coli ß glucuronidasa THC, 11-OH-THC
  THCCOOH en orina

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Orina

• THC Urinario 11-OH-THC predicen el tiempo
• transcurrido después de haber fumado
• Altas concentraciones de THC 11-OH-THC
  encontradas en casos DUID (manejar bajo los
  efectos de las drogas)
• Huestis el THC es muy útil para predecir,
  11-OH-THC encontrado días después del último uso

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Excreción Urinaria de THC Metabolitos después
de un cigarrillo con 2,74 de THC
300
Sujeto GGGG
THCCOOH
ng/mL
11-OH-THC
THC
200
100
0
39
49
59
69
79
89
-1
9
19
29

Horas
29
Interpretación de resultados forenses de
Cannabinoides

• Dosis desconocida
• Tiempo de uso
• desconocido
• Vía de administración
• desconocida
• Frecuencia de uso desconocida
• Concentraciones residuales de la droga?

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Curvas Concentración Efecto
31
Tiempo de exposición a la droga?

• Metabolitos únicos
• Relaciones de metabolitos
• Tiempos de detección
• Muestra pre o
• postmortem?
• Inhalación pasiva o contaminación externa?

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Modelos Predictivos para Estimar el Tiempo de Uso
de Cannabis según las Concentraciones
Cannabinoideas en Plasma
33
Modelos Predictivos para Estimar el Tiempo de Uso
de Marihuana
34
Intervalos de Confianza (95) en Lapsos Estimados
de Uso de Marihuana
8.0
8.0
6.0
6.0
Lapso
Lapso




4.0
4.0
Transcurrido
Transcurrido


Estimado
Estimado
2.0
2.0
(Horas)
(Hours)
Modelo II
Modelo I
1.0
1.0
Lapso

0.5
0.5
Transcurrido

Estimado
0
5
10
15
20
25
0
5
10
15
20
25
Horas
Horas
35
Tiempo Estimado de Último Uso

• Modelo I (N 717)
• 90,7 de exactitud (650 dentro del 95 de IC)
• 64 casos, sobreestimación media 15 min. (1 - 50
  min.)
• 3 casos, subestimación media 5 min. (2 - 11
  min.)
• Modelo II (N 704)
• 95,2 de exactitud (670 dentro del 95 de IC)
• 12 casos, sobreestimación media 2 min. (1 - 7
  min.)
• 22 casos, subestimación media 37 min. (1 - 94
  min.) dos casos gt 1 h

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Estimación Después de Varios Cigarrillos

• Modelo I (N 290)
• 89,7 de exactitud (260 dentro del 95 de IC)
• 27 casos, sobreestimación media 17 min. (1 - 50
  min.)
• 3 casos, subestimación media 5 min. (2 - 11
  min.)
• Modelo II (N 290)
• 97,6 de exactitud (283 dentro del 95 de IC)
• 7 casos, sobreestimación media 2 min. (1 - 4
  min.)
• No hay casos de subestimación en el tiempo
  estimado

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Predicciones de THC 0.5 y lt 2 ng/mL

• Modelo I (N 76)
• 80,3 de exactitud (61 dentro del 95 de IC)
• 15 casos, sobrestimación media 31 min. (3 - 50
  min.)
• No hay casos de subestimación
• Modelo II (N 76)
• 76,3 de exactitud (58 dentro del 95 de IC)
• No hay casos de sobreestimación
• 18 casos, subestimación media 35 min. (1 - 87
  min.)

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95 de IC Modelos I II Combinados

• Todos los 717 casos
• 98,5 de exactitud (706 dentro del 95 de IC)
• 11 casos, sobreestimación media 2 min. (1 - 4
  min.)
• No hay casos de subestimación en el 95 de IC
• Después del 2do cigarrillo (N 290)
• 98,3 de exactitud (285 dentro del 95 de IC)
• 5 casos, sobreestimación media 3 min. (1 - 4
  min.)
• No hay casos de subestimación en el 95 de IC
• THC 0.5 lt 2 ng/mL (N 76)
• 100 de exactitud (76 dentro del 95 de IC)

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Otros Marcadores Biológicos Cannabinoides
Fluido Oral, Sudor y Pelo
40
Testeado de Fluido Oral

• Puntos fuertes
• Recopilación observada
• Difícil de adulterar
• Recopilación de muestras
• de género neutro
• pH de fluido oral más bajo en
• comparación con la sangre
• Puede estar en correlación con concentraciones en
  plasma
• Refleja el uso más reciente de droga
  (dependiente del límite)

41
Testeado de Fluido Oral

• Limitaciones
• Volumen de la muestra
• Generalmente baja,
• especialmente después
• del uso de estimulantes
• Recopilación de
• volumen desconocido
• Absorción de droga en
• dispositivo de recolección
• Tampón de elución
• Recuperación diferencial de droga
• Diluye el fluido oral reduciendo la sensitividad
• Interfiere con las técnicas CL/EM

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Testeado de Fluido Oral

• Limitaciones
• La estimulación de flujo
• salival reduce la
• concentraciones
• de droga
• Potencial para
• contaminación pasiva
• de drogas fumadas
• y orales

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Cannabinoides en Fluido Oral

• Huestis et al 1992
• El fluido oral puede tener correlación
  temporalmente con el plasma y el comportamiento,
  pero
• las amplias diferencias
• intersujetos no permiten
• la predicción de
• comportamiento en las
• concentraciones de fluido oral
• concurrentes
• El fluido oral provee una medida de exposición,
  no de deficiencia

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Cannabinoides en Fluido Oral

• Niedbala Intercept DOA Collection Device y
  Intercept Micro-Plate EIA (muestra 1.0 ng/mL,
  CG/EM/EM THC 0.5 ng/mL)
• Positivo después de fumar cannabis
• 15 2 h (rango 1-24) por Inmunoensayo de Enzimas
  
• 13 3 h (rango 1-24) por CG/EM/EM
• Potencial para contaminación de cannabis fumada
  en fluido oral hasta 30 min. después de
  exposición

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Cannabinoides en Fluido Oral

• Fluido Oral
• El inmunoanálisis debería estar dirigido a la
  medición de THC, no de THCCOOH
• Guías propuestas por el DHHS para testeado de
  drogas en lugares de trabajo detectaron 4 ng/mL
  cannabinoides, confirmaron 2 ng/mL THC
• Se informó que el THCCOOH puede ser detectado en
  concentraciones pg/mL por EM en Tandem

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Sudor y Pelo

• Ventana de detección más larga que intoxicación/
  impedimento por drogas
• Pocos datos de sudor y pelo después de
  administración cannabinoide controlada
• THC en sudor los parches pueden absorber THC
• THC y concentraciones de THCCOOH más bajas en
  pelo para evitar la contaminación pasiva
• El pelo es mucho menos sensitivo para
  cannabinoides que otros matrices
• No parece ser sesgo de color para THC y THCCOOH

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Efectos del Cannabis sobreel Rendimiento al
Manejar
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Cannabis Deficiencia para Manejar

• El cannabis es la droga ilegal más común en
  conductores con capacidades disminuidas y en
  heridos y muertos en accidentes automovilísticos
• gt1/4 de conductores mayores de 16 informó
  manejar ocasionalmente bajo la influencia de
  alcohol, marihuana o ambos (1996 NHS)
• Soderstrom 1988 1023 casos de trauma
• 34.7 gt 2 ng/mL
• 33 10 ng/mL
• THC en suero

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Correlaciones Concentración-Efecto

• Relación compleja entre concentraciones de droga
  y capacidades fisiológicas y de comportamiento
  disminuidas
• Pocos datos experimentales relacionando
  concentraciones en sangre y disminución de
  capacidad para manejar
• Interpretación de la contribución de la droga a
  la causa de los accidentes complicada por muchos
  factores incluyendo interacciones de drogas,
  tolerancia a drogas, experiencia para manejar,
  condiciones climáticas y del camino, edad y salud
  del conductor

50
Cannabis y el rendimiento al manejar

• Estudios epidemiológicos
• Incidencia de drogas en tasas de accidentes
  fatales y no fatales y casos de manejo bajo
  influencia comparadas con las tasas de incidentes
  en conductores comunes
• significativamente mayor, las drogas pueden
  contribuir
• Pobremente controlado se necesitan
  concentraciones en conductores sin accidentes
• Requiere sangre en lugar de aliento
• Sesgo selectivo sólo BAC lt límite legal

51
Análisis de Culpabilidad

• Responsabilidad adscripta por accidentes en
  relación a los tests de drogas que dieron
  positivo
• Índice gt1 sugiere la contribución de drogas en el
  accidente/ la disminución de capacidad para
  manejar
• No se necesita un control de conductores no
  accidentados si se juzga la culpabilidad sin
  saber el estado del conductor en relación a las
  drogas y el alcohol
• Limitaciones
• Retrasos en la recopilación de muestras
• Pocos casos de uso solamente de cannabis

52
Análisis de Culpabilidad

• Drummer TIAFT 2002
• El 13 de los conductores fatalmente heridos en
  Australia tenía THC y/o THCCOOH
• THC en el 70 de éstos, sangre media 10ng/mL
• En 3.398 casos, si hay THC en la sangre, hay un
  2,8 más de probabilidad de haber un accidente que
  en conductores libre de drogas similar al BAC
  0.10-0.15 g
• Si THC 5 ng/mL, el cociente de probabilidad es
  6.8

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Acción Experimental en el Laboratorio

• Ayuda a entender los efectos y a predecir la
• disminución
• de capacidades en
• tareas complicadas
• Provee la base para estudios simuladores cursos
  de manejo abiertos y cerrados
• Evidencia más temprana de un peligro de drogas
  potencial
• Provee un mejor control de condiciones
  experimentales

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Cuestiones Metodológicas

• Reconocer la validez de la tarea?
• Incapacidad para dar dosis tan grandes como las
  autoadministradas
• Capacidad para traducir en deficiencias de
  comportamiento complejo dificultad de tareas
• Número limitado de sujetos debido al costo
• Los efectos del cannabis son más neurológicos y
  menos psicomotores después del etanol
• Es el examen estándar de DUID sensible a la
  disminución de capacidad para manejar después del
  cannabis?

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Acción Experimental en el Laboratorio

• THC tiene efectos significativos en tareas
  cognitivas y psicomotoras asociadas con el manejo
• Habilidad crítica para el manejo seguro de
  automóviles incluyendo medidas de coordinación,
  seguimiento y vigilancia, memoria, aprendizaje,
  atención, procesamiento de información, toma de
  decisiones y percepción seguida del uso del
  cannabis

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Simuladores de Manejo y Cursos de Manejo Cerrados
y Abiertos

• Se parece a manejar, carece de
• emergencias, distracciones y eventos
  inesperados
• Inhabilidad para dar dosis autoadministradas
• Cuanto más difícil es la tarea, mayor es la
  probabilidad de que el THC disminuya el desempeño

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Simuladores de Manejo y Cursos de Manejo Cerrados
y Abiertos

• El THC aumenta la desviación estándarde la
  posición
• lateral y variabilidad del avance
• Incremento del tiempo para tomar decisiones
• Dificultad para el manejo monótono y prolongado

58
Gracias por su atención!