Mecanismos de sealizacin sinpsis ncleo

1
Mecanismos de señalización sinápsis- núcleo y
regulación de la expresión génica El diálogo
entre las sinápsis y el núcleo
2
NT
R
sinápsis
Segundos mensajeros
Quinasas/fosfatasas
citoplasma
Factores de transcripción constitutivos Activadore
s/represores
núcleo
Factores de transcripción inducibles (IEGs)
Genes efectores prot. de citoesqueleto, mol. de
adhesión, receptores, NT, neurotrofinas
3
Señales retrógradas y anterógradas Sinapsis
especificidad de la memoria
Cortesía Dr. M. Berón de Astada
Cortesía Dra. Violeta Medan
4
Primera Parte El camino de ida De la sinápsis
al núcleo
5
Algunas señales dependientes de Ca2
6
Modelos de señalización - Translocación de PKA
al núcleo en la facilitación de largo término en
Aplysia (modelo de E. Kandel - T. Carew)
7
Sensibilización en Aplysia
8
(No Transcript)
9
(No Transcript)
10

• Modelos de señalización
• Translocación de CaM ó MAPKs al núcleo en
  roedores
• (modelo de Deisseroth y R. Tsien)

11
(No Transcript)
12
El modelo reconcilia resultados
contradictorios en modelos de memoria sobre la
importancia de CaMKIV y las MAPK
13

• Modelos de señalización
• Translocación al núcleo del factor de
  transcripción
• NF-?B
• (modelo de Kaltschmidt)

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Rel/NF-?B
15
(No Transcript)
16
Ejemplos de NF-kB en memoria
17
Fear-potentiated startle Yeh et al, JBC 2002
18
Meffert et al., Nature Neurosci. 2003
19
Activación de NF-?B en las terminales sinápticas
Freudenthal y Romano, Brain Res. 2000
20
Cortesía Dr. R. Freudenthal
21
Importins ? y ? (Karyopherins)
22
Importinas ? y ?
23
Kelsey Martin, Neuron 2004. Importinas
24
(No Transcript)
25
Meffert et al., Nature Neurosci. 2003
26
Modelo de facilitación sináptica en
Aplysia Señales sinápticas opuestas llegan al
núcleo Cómo se resuelve
27
La facilitación en Aplysia es sinapsis
específica. 5-HT PKA CREB1
28
Long-term Depression (LTD) FMRFa - ?
-CREB2 También es sinápsis específica
29
LTD predomina sobre LTF
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Epigenética y memoria
31
Expresión de C/EBP
32
Serotonina induce la acetilacion de histonas en
el promotor de C/EBP
33
La modificación de la acetilacion de histonas
regula la Plasticidad de largo término
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Regulación bi-direccional de la acetilación de
histonas
35
Lubin Sweatt, 2007. Epigenética en Fear
Conditioning
36
Segunda Parte El camino de vuelta Del núcleo a
la sinapsis
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Propiedades del LTP asociativo . Especificidad
sináptica
38
Hipótesis para explicar la especificidad
sináptica
39
Synaptic tagging Frey y Morris
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• Ejemplos de síntesis local en plasticidad
  neuronal
• Facilitación por 5-HT en Aplysia
• Síntesis de Activity-regulated cytoskeleton
  asociated p. (Arc)
• Síntesis de CaMKII?

41
(No Transcript)
42
(No Transcript)
43
LTF sinapsis específica requiere de transcripción
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LTF requiere síntesis proteica local en la
pre-sinapsis
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Captura sináptica
46
(No Transcript)
47

• Mecanismos de regulación traduccional
• - Activación de mTOR eIFs
• Poliadenilación CPEB
• FMRP

48
Regulación traduccional
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Mecanismos de transporte de mRNAs A través de
unión de mRNA BP a secuencias 3 UTR -Zip codes
sequences ZBP actina -CPE CPEB ?CaMKII -FMRP
- Staufen
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Transporte anterógrado
SEGUNDA PARTE El camino de vuelta Del núcleo a
la sinápsis
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Localización de mRNA y proteina en las sinápsis
activadas
Steward et al, Neuron 21741-51 (1998)
52
Steward et al, Neuron 21741-51 (1998)
53
Steward and Worley, PNAS 2001
54
Figure 1. Model of Arc function in mGluR-LTD.
Group I mGluRs activate eEF2K via calcium
calmodulin (CaM). eEF2K phosphorylates eEF2,
which inhibits elongation generally but rapidly
increases de novo Arc translation. Arc forms a
complex with endophilin2/3 (Endo) and dynamin
(Dyn) and induces the internalization of AMPAR.
FMRP inhibits the translation of Arc at the basal
state. Arc induction alone is not sufficient for
mGluR-LTD, indicating that mGluR activates
another pathway that is required to internalize
AMPAR. In Fmr1 KO mice, the synthesis of Arc
protein is constitutively de-repressed, and de
novo synthesis of Arc is not required for
mGluR-LTD. This figure was adapted with
permission from Park et al. (2008), their Figure
8. FMRP, Fragile-X mental retardation protein.
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Figure 2. Model of Arc function in LTP
consolidation. In this two-stage model,
translation activation is followed by Arc
dependent consolidation. In Translation
activation HFS (lightning bolt) causes
activation of postsynaptic NMDAR receptors
and TrkB receptors, leading to local translation
activation as well as Arc transcription.
Translation is modulated through regulation of
translation factor activity, mobilization of
mRNA (e.g.,CaMKII) from mRNPs and
fine-localization of the translational machinery.
Arc-dependent consolidation Arc mRNA is
transported to dendrites and translated in
activated spines. Sustained translation of
dendritically transported Arc is necessary for
cofilin phosphorylation and local F-actin
expansion. This figure was adapted with
permission from Bramham and Wells (2007), their
Figure 3. mRNP, Messenger ribonucleoprotein
particle TrkB, Tropomyosinrelated kinase
BCaMKII,-subunit calcium/calmodulin-dependent
protein kinase II.
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)
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(No Transcript)