Teveten

1
MOrtalidad y morbilidad tras un Accidente
VaScular Cerebral ? Eprosartán vs. Nitrendipino
en prevención Secundaria
2
Epidemiología del AVC
3
Qué es un Accidente Vascular Cerebral (AVC)?

• AVC es una enfermedad vascular
• AVC isquémico Alteración funcionamiento a nivel
  de los vasos sanguíneos cerebrales (85
  casos)
• Infarto trombótico
• Infarto cerebral
• Infarto lacunar Lesiones de pequeños vasos
• AVC hemorrágico Ruptura de vasos sanguíneos
  cerebrales
• Aneurisma
• Malformación arteriovenosa
• Episodio isquémico transitorio (AIT)

4
Incidencia e impacto del AVC

• Tercera causa de muerte en sociedades
  desarrolladas
• Incidencia
• 12 por 1.000 habitantes en EEUU
• 22,5 por 1.000 habitantes en Europa Occidental
• 33,5 por 1.000 habitantes en países de la Europa
  del Este.
• 20 millones de personas afectadas en todo el
  mundo anualmente
• 25 causas de mortalidad total en el mundo
  Occidental
• 75 de AVC no son fatales
• 33 de enfermos de AVC quedan incapacitados
• El riesgo de demencia incrementa tras un AVC
• Impacto significativo en la autonomía del enfermo

.
5
Qué peso tienen los distintos Factores de Riesgo
en la mortalidad global?
6
Factores de riesgo no modificables en AVC1

• Edad Población anciana mayor riesgo
• Sexo Varones más susceptibles
• Factores hereditarios Antecedentes familiares
  indican riesgo superior
• Raza/factor étnico Población no-blanca, riesgo
  superior
• ACV previo o Indica riesgo superior
• Infarto de miocardio
• Enfermedad CV coexistente Indica riesgo superior

1. Straus SE, et al JAMA 2002 288 13881395.
7
Factores de riesgo modificables en la prevención
del AVC

• Estilo de vida Farmacoterapia
• Hábito tabáquico Hipertensión arterial
• Falta de ejercicio físico Enfermedad arterial
• Obesidad mórbida Enfermedad CV o
  insuficiencia cardíaca
• Consumo excesivo alcohol Riesgo de fenómeno
  tromboembólicos (i.e.
  Fibrilación auricular)
• Dieta (Exceso de sal y grasa) Colesterol elevado
  Diabetes mellitus

8
Prevención primaria del AVC mediante el control
de la Hipertensión Arterial
9
Prevención del AVC con tratamiento
antihipertensivo SHEP1

• Programa de hipertensión sistólica en ancianos
• (SHEP)
• Objetivo Valorar la capacidad del tratamiento
  antihipertensivo en la reducción del AVC total en
  pacientes con hipertensión sistólica aislada.
• Población n4.736 clortalidona ( atenolol
  n2.365), vs. placebo (n2.371)
• Variable primaria AVC no-fatal y fatal (total)
• Seguimiento 4,5 años

1. SHEP Cooperative Research Group. JAMA
199126532553264.
10
Resultados del Estudio SHEP1
10
9
Placebo Tratamiento activo
8
7
6
Ratio acumulado de AVC (por 100 participantes)
5
4
3
2
1
0
0
12
24
36
48
60
Seguimiento (meses)
1. SHEP Cooperative Research Group. JAMA
199126532553264.
11
Prevención de AVC en el estudio Syst-EUR

• Hipertensión sistólica en Europa (Syst-EUR)
• Objetivo valorar el efecto del antihipertensivo
  nitrendipino en el riesgo de AVC
• Población n4.695 nitrendipino (n2.398),
  placebo (n 2.297)
• Variable primaria AVC no-fatal y fatal (total)
• Seguimiento 4 años

1. Staessen JA, et al. Lancet 1997350757764.
12
Resultados del Estudio Syst-EUR 1

1. Staessen JA, et al. Lancet 1997350757764.
13
Estudios SHEP y Syst-EurResultados y
conclusiones

• SHEP
• 36 total en reducción de AVC en pacientes con
  HSA que han recibido tratamiento
  antihipertensivo1
• Syst-EUR
• 42 total en reducción de AVC en pacientes con
  HSA que han recibido nitrendipino2

El tratamiento de la hipertensión reduce de
manera significativa el riesgo de AVC primario
1. SHEP Cooperative Research Group. JAMA
199126532553264 2. Staessen JA, et al. Lancet
1997350757764.
14
SRAA beneficios adicionales al control de la HTA
15
El sistema SRAA beneficios adicionales del
control de la presión arterial

• La Ang II es un potente vasoconstrictor su
  estimulación puede tener efectos estructurales
  adversos en el corazón y en la vasculatura.
• Los fármacos que interactúan con el SRAA podrían
  beneficiar a aquellos con enfermedad
  cardiovascular preexistente, además de la
  reducción de la PA.
• La enzima conversora de la angiotensina (ECA) y
  los bloqueadores de la Ang II interactúan con el
  SRAA
• Los inhibidores de ACE bloquean la conversión de
  Angiotensina I a Angiotensina II
• Los AIIAs bloquean la acción de la angiotensina
  II en su unión al receptor, a nivel de la
  membrana celular.

16
Tolerabilidad superior de los ARA II comparados
con los IECAs

• Los ARA II ofrecen la ventaja de un bloqueo más
  completo del SRAA
• Han demostrado repetidamente tener una
  extraordinaria tolerabilidad, con perfiles de
  efectos adversos similares a placebo
• En particular, la tos persistente que algunos
  pacientes desarrollan con los IECAs no se
  presenta con los AIIAs.

17
Beneficios adicionales a la reducción de la
presión arterial Estudio LIFE1

• Losartan Intervention For Endpoint reduction in
  hypertension study.
• Objetivo establecer si el ARAII losartán
  proporciona beneficios cardiovasculares
  adicionales a la reducción de la presión arterial
• Población 9.193 pacientes con hipertensión
  sistólica, tratados con losartán (n4.605) o bien
  atenolol (n4.588)
• Variable primaria muerte, IM, AVC
• Seguimiento medio 4,8 años

1 Dahlöf B, et al. Lancet 20023599951003.
18
Resultados del estudio LIFE
19
Beneficios adicionales a la reducción de la
presión arterial SCOPE1

• The Study of Cognition and Prognosis in the
  Elderly
• Objetivo valorar el efecto del tratamiento
  antihipertensivo con candesartán en la prevención
  del AVC y la función cognitiva.
• Población 4.964 pacientes con hipertensión
  arterial candesartán (n2.477), control
  (tratamiento activo autorizado n2.460)
• Variable primaria Primer acontecimiento
  cardiovascular mayor (incluyendo AVC no fatal)
• Seguimiento medio 3,7 años

1Lithell H, et al. J Hypertension
200321875886.
20
Resultados del Estudio SCOPE
Lithell H, et al. J Hypertension 200321875886.
21
Estudios LIFE y SCOPEResultados y conclusiones

• LIFE
• 24.9 total reducción de AVC con losartán en
  pacientes con hipertensión1
• SCOPE
• 27.8 reducción de AVC no fatal con candesartán
  en pacientes con hipertensión leve-moderada2
• Los tratamientos antihipertensivos que actúan a
  nivel del SRAA proporcionan beneficios
  adicionales a la reducción de la presión arterial

1. Dahlöf B, et al. Lancet 20023599951003 2.
Lithell H, et al. J Hypertension 200321875886.
22
Prevención secundaria del AVC
23
Prevención secundaria del AVC

• Tras un AVC existe un alto riesgo de sufrir AVC
  recurrente
• 8 de pacientes sufren otro AVC en el período de
  un año1
• 17 de pacientes sufren otro AVC en el período de
  cinco años2
• En consecuencia, existe una alta necesidad
  sanitaria de un tratamiento eficaz y seguro en
  la prevención de AVC secundario
• La hipertensión es un factor de riesgo
  extraordinariamente importante para la
  recurrencia de AVC3
• La mayoría de estudios realizados se han hecho en
  prevención 1ª pero en prevención 2ª no hay
  consenso en cual es el grupo terapéutico de
  elección.

1. Lees KR, et al. BMJ 2000320991994 2.
Hankey GJ, Warlow CP. Lancet 199935414571463
3. Rogers A, et al. BMJ 1996313147.
24
Medidas para la prevención del AVC secundario1

• Cambios en el estilo de vida
• Medicamentos antitrombóticos (ej. aspirina)
• Anticoagulantes
• Cirugía
• Endarterectomía de la carótida
• Angioplastia
• Terapia antihipertensiva

1. Straus SE, et al. JAMA 2002 288 13881395.
25
Terapia antihipertensiva en la prevención del AVC
secundario PROGRESS1
Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke
Study (PROGRESS)

• Objetivo determinar los efectos de la terapia
  antihipertensiva con un IECA en el AVC recurrente
  en pacientes con historia de AVC o TIA, en
  pacientes normotensos e hipertensos
• Población n6.105 perindopril más indapamida
  (n3.051), placebo (n3.054)
• Objetivo primario AVC total (fatal o no-fatal)
• Seguimiento 4 años

1. PROGRESS Collaborative Group. Lancet
200135810331041.
26
Resultados del Estudio PROGRESS1
Números en riesgo Activo 3051 2902 2765 2634 1595
Placebo 3054 2880 2707 2551 1533
1. PROGRESS Collaborative Group. Lancet
200135810331041.
27
PROGRESS Conclusiones1

• Tratamiento activo (perindopril e indapamida)
• Presión arterial reducida a 12.3/5.0 mm Hg
• 43 de riesgo relativo de reducción en AVC
  secundario
• Hipertensos vs normotensos
• Reducción similar en el riesgo de AVC (Plt0.01)
• Sin beneficio sólo con perindopril

Algunos tratamientos antihipertensivos reducen
el riesgo de AVC recurrente
1. PROGRESS Collaborative Group. Lancet
200135810331041.
28
Eprosartán un ARA II seguro y eficaz
29
Eprosartán

• Eprosartán es un ARAII que ha demostrado
  eficacia en la reducción de la presión arterial
• Los ARAII intervienen en el SRAA, lo que puede
  resultar en beneficios adicionales en la
  reducción de la presión arterial
• Los ARAII tienen un perfil de tolerabilidad
  similar al de placebo
• Eprosartan lleva comercializado cerca de siete
  años y se ha demostrado su extraordinario perfil
  de seguridad

1. Sega R. Blood Pressure 19998114?121 2.
Gavras I, Gavras H. Pharmacotherapy 199919(4 pt
2)102S?107S.
30
Los efectos de la Angiotensina II
Sistema nervioso simpático
NE
?2
AT1
Receptor AT1 presináptico
Receptor AT1 Postsináptico
AT1
Vaso sanguíneo
31
Eprosartán Mecanismo de acción
Sistema nervioso simpático
NE
?2
AT1
AT1
Vaso sanguíneo
32
Eprosartán reduce la actividad del SNS1
40
30
20
Eprosartán (0.3 mg/kg)
10
Losartán (0.3 mg/kg)
Cambio en la presión diastólica vs control ()
0
Valsartán (0.3 mg/kg)
10
Irbesartán (0.3 mg/kg)
20
i.v. 10 min antes estimulación (efecto agudo)
30

40
plt0.05
50
Estimulación Simpática a 1 Hz
1Adaptado de Ohlstein et al, Pharmacology, 1997
33

Eprosartán vs enalapril en HTA grado III1
Cambio medio desde basal a final del estudio
(variable)
5 10 15 20 25 30

1Hedner, J Hypertens, 1999
34
Eprosartán incrementa la supervivencia post AVC
en animales1
100
80
60
Ratio de supervivencia ()
40
Placebo
20
Eprosartán (60 mg/kg/día)
0
Tiempo (semanas)
1. Barone FC, et al. Cardiovasc Res
200150525?537.
35
Eprosartán normaliza la activación plaquetar en
el paciente hipertenso1
Generación de micropartículas tras el
cizallamiento
1Labiós M, Martínez M, y cols. AJH 2004 17
757-763.
36
MOrtalidad y morbilidad tras un Accidente
VaScular Cerebral ? Eprosartán vs. Nitrendipino
en prevención Secundaria
Objetivo Reducción de la morbilidad y de la
mortalidad cardio y cerebrovascular en pacientes
hipertensos que hayan sufrido isquemia cerebral
37
MOSES racional

• Por qué eprosartán?
• Porque reduce eficazmente la PA y se tolera bien
• Porque reduce la hiperactividad del SNS y la
  activación plaquetar
• Porque incrementa supervivencia post ictus en
  animales de experimentación
• Por qué nitrendipino?
• Porque en el estudio Syst-EUR nitrendipino redujo
  la frecuencia de
• - Ictus
• - Demencia

38
MOSES diseño

• Diseño PROBE
• Prospectivo,
• aleatoRio,
• abiertO,
• variaBle de valoración ciEga

39
MOSES Hipótesis

• En pacientes hipertensos con un AVC, para el
  mismo nivel de control de la presión arterial,
  eprosartán será más eficaz reduciendo la
  morbi-mortalidad cerebrovascular y cardiovascular
  que nitrendipino.

40
MOSES Objetivos

• ?Objetivos primarios
• Número total de episodios cardio y
  cerebrovasculares incluyendo recurrencias más
  mortalidad total
• ?Objetivos secundarios
• Estatus funcional
• Función cognitiva
• ?Seguimiento
• 2 - 4 años.

41
MOSES Criterios de inclusión
Hipertensión arterial (confirmada por MAPA)
isquemia cerebral (AIT, déficit isquémico
reversible prolongado, AVC completo) o
hemorragia cerebral durante los 24 meses
previos al inicio del estudio (diagnóstico por
escáner cerebral o RNM)
42
MOSES Criterios de exclusión

• Estenosis de la arteria carótida gt 70
• Insuficiencia cardíaca grave
• Tratamiento anticoagulante
• Angina inestable
• Enfermedad valvular
• Contraindicaciones para eprosartán o nitrendipino

43
MOSES diseño
Incremento de dosis u otroantihipertensivo
adicional
Adiciónantihipertensivo
Eprosartan800 mg od
Eprosartan600 mg od
Pacientesrandomizados (n1,405)
Nitrendipino10 mg od
Nitrendipino20 mg od
Adiciónantihipertensivo
Incremento de dosis u otroantihipertensivo
adicional
Día 1
Semana 3
Semana 6
Semana 9
Seguimiento 24 años
Incremento de dosis si no se conseguía el
objetivo de presión (PADsed lt90 mm Hg/PASsed lt140
mmHg) Terapia combinada con agentes
antihipertensivos, excluyendo IECAs, ARAIIs y
Antagonistas del Calcio
44
MOSES Procedimientos realizados

• Presión arterial consulta
• MAPA
• Indice de Barthel
• Escala de Rankin
• Test de Minimal mental
• Recogida de efectos secundarios

45
MOSES Procedimientos realizados
1,405 pacientes randomizados
695 asignados al régimen con Nitrendipino
710 asignados al régimen con Eprosartán
29 retiradas antes ingesta medicación
24 retiradas antes ingesta medicación
681 para el análisis de intención de
tratamiento
671 para el análisis de intención de tratamiento
46
MOSES Diagrama de flujo
1405 pacientes randomización
710 asignados al régimen con Eprosartán
695 asignados al régimen con Nitrendipino
29 retiradas antes ingesta medicación
24 retiradas antes ingesta medicación
681 para el análisis de intención de
tratamiento
671 para el análisis de intención de
tratamiento
47
MOSES Características basales
48
MOSES PA consulta basal
Pacientes con tratamiento antihipertensivo
previo 84
49
MOSES PA ambulatorias basales
Eprosartán
Nitrendipino
MAPA Media PAS 24 h (mmHg)
139.7
1400
MAPA Media PAD 24 h (mmHg)
81.7
81.5
PAS media durante el día (mmHg)
143.1
143.9
PAD media durante el día (mmHg)
84.0
84.3
PAS media durante la noche (mmHg)
132.1
132.1

75.8
75.6
PAD media durante la noche (mmHg)
50
(No Transcript)
51
MOSES Características basales
52
MOSES Enfermedades concomitantes
53
MOSES PAS y PAD entre los pacientes asignados al
grupo de Eprosartán o Nitrendipino
160
150
140
130
Presión arterial (mm Hg)
120
110
100
90
80
70
60
0
3
6
3
6
12
18
24
36
48
Meses
Semanas
54
MOSES Control PAS lt 140 mmHg
Tras 3 meses
Eprosartán
Nitrendipino
55
MOSES Control PAS lt 140 mmHg
Final estudio
Eprosartán
Nitrendipino
56
MOSES Control PAS lt 140 mmHg y PAD lt 90 mmHg
Tras 3 meses
Eprosartán
Nitrendipino
57
MOSES Control PAS lt 140 mmHg y PAD lt 90 mmHg
Final estudio
Eprosartán
Nitrendipino
58
MOSES terapia antihipertensiva

Fármacos en combinación
59
MOSES terapia antihipertensiva (Visita final)

60
Resultados del objetivo primario
61
MOSES Variable combinada primaria
Episodios cardio y cerebrovasculares totales,
incluyendo recurrentes
62
MOSES Variable combinada primaria (morbilidad y
mortalidad)
Eprosartán
Nitrendipino
300
Reducción del riesgo 21
250
200
Eventos (n)
150
100
50
0
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
Días
P0,014 IDR0,79
95 IC 0,66 - 0,96
63
Episodios cerebrovasculares (episodios totales,
incluyendo recurrencias)
64
MOSES Episodios cerebrovasculares
(Totales, recurrencias, y enfermedades asociadas,
como AIT y déficit isquémico neurológico
prolongado)
n
ID
ID Incidencia por 100 personas-año IDR
Incidencia densidad ratio 95CI 95
intervalos de confianza de IDR
65
MOSES Episodios Cerebrovasculares (totales,
incluyendo recurrencias) 
Eprosartán
Nitrendipino
160
140

Reducción del riesgo 25
120
100
Eventos (n)
80
60
40
20
0
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
Días
P0,02 IDR0,75 95
IC 0,58 - 0,97
66
Episodios cardiovasculares (episodios totales,
incluyendo recurrencias)
67
MOSES Episodios Cardiovasculares (episodios
totales, incluyendo recurrencias) 
ID Incidencia por 100 personas-año IDR
Incidencia densidad ratio 95CI 95
intervalos de confianza de IDR
68
MOSES Episodios cardiovasculares (totales
incluyendo recurrencias)
Eprosartán
Nitrendipino
160

Reducción del riesgo 25
140
120
100
Eventos (n)
80
60
40
20
0
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
Días
P0,06 IDR 0,75 95 CI 0,55-1,02
69
MOSES Mortalidad cardíaca, cerebrovascular y no
vascular
70
MOSES Puntuación del test MMSE, Rankin y Barthel
71
MOSES Conclusiones

• Los resultados del estudio MOSES confirman la
  extraordinaria eficacia antihipertensiva de
  eprosartán.
• En pacientes hipertensos con un ictus previo,
  eprosartán es más eficaz que un antagonista del
  calcio en la reducción de episodios cardio y
  cerebrovasculares.
• Eprosartán ofrece beneficios adicionales al
  control de la presión arterial.