SERT o NO SERT Ser depresivo o no

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SERT o NO SERTSer depresivo o no?

• ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
• Instituto de Psiquiatría Biológica Integral
• www.ipbi.com.ar www.aapb.org.ar

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Eventos adversos tempranos
Predisposición genética
Fenotipo vulnerable
Disfunción PINE y NT Disminución
neurogénesis Aumento neurotoxicidad
Vulnerabilidad al Stress ante Eventos Vitales
Eventos Vitales o Traumas de Adultez
Cambios Conductuales y Emocionales

• - Depresión
• Ansiedad
• Trastorno de personalidad

Alteraciones Biológicas
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GENETICA de la DEPRESION UNIPOLAR
Cortesia Alejo Corrales

• Trastorno genéticamente complejo.
• Modelo de herencia no mendeliano.
• Modelo de herencia complejo.
• Múltiples genes de menor efecto.
• Epistasis (Interacción entre genes).
• Interacción entre genes y medio ambiente

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GENETICA de las DEPRESIONES
Cortesia Alejo Corrales

• Los estudios en genética epidemiológica
  realizados antes de 1960 no diferenciaban entre
  trastornos monopolares y bipolares.
• Aún así, ya mostraron evidencia de agregación
  familiar para un amplio fenotipo de trastornos
  afectivos, que incluía depresión unipolar y
  bipolar
• Leonhard en 1960 diferencia los trastornos
  unipolares de los bipolares.

Tsuang, M. and Faraone, S. 1990
5
GENETICA EPIDEMIOLOGICA TRASTORNOS AFECTIVOS
Cortesia Alejo Corrales

• Después de 1960, subsecuentes trabajos en
  genética epidemiológica (estudios de familiar
  gemelos y adopción), evidenciaron que los
  trastornos afectivos Mono y Bipolares eran más
  frecuentes entre los familiares de los afectados
  con estos trastornos.
• Estos estudios aportan evidencia de que
  existirían genes susceptibles que predisponen
  para trastornos monopolares como bipolares.

Tsuang, M. and Faraone, S. 1990
6
Cortesia Alejo Corrales
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ESTUDIOS DE LIGAMIENTO EN DEPRESION UNIPOLAR
Cortesia Alejo Corrales
Craddock, N. and Forty, L. 2006
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WIDE GENOME FENOTIPOS DEL ESPECTRO TRASTORNOS
AFECTIVOS
Cortesia Alejo Corrales
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ESTUDIOS DE ASOCIACION
Cortesia Alejo Corrales

• En contraste con lo que ocurre con estudios de
  ligamiento, hay múltiples estudios de asociación
  en depresión unipolar.
• Estos estudios sugieren variaciones en el sistema
  serotoninérgico.
• Los resultados más interesantes surgen de los
  reportes de la interacción entre variantes
  funcionales del Transportador de Serotonina y
  eventos estresantes en etapas tempranas de la
  adolescencia (Caspi a et al 2002 Kendler et al
  2005).

Jones I. Kent L. and Craddock N. 2002
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Gen SERT
Cortesia Alejo Corrales

• El gen 5-HTT, que codifica para el transportador
  o recaptador de serotonina, se localiza en el
  cromosoma 17q12, y presenta un polimorfismo en la
  zona promotora con dos variantes alélicas,
• la 528 (variante larga)
• la 484 (variante corta)
• Según algunos estudios realizados "in vitro" la
  presencia del alelo corto 484 parece determinar
  una menor expresión del gen, y en consecuencia un
  menor número de transportadores de serotonina en
  la membrana neuronal. (menor funcionalidad)

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SERT ANSIEDAD Y DEPRESION

• 847 hombres de una población total de 1300
  estudiantes neozelandeses (multicultural)
• Determinación genética de diferentes alelos de
  SERT
• (l-l l-x
  x-x)
• Sometidos a escalas de eventos stressantes entre
  21 y 27
• 2 alelos largos (32) no depresión post stress
• 2 alelos cortos o mixtos (68) si depresión
  post stress
• Caspi A Sugden K Influence of life stress on
  depression moderation by a polymorphism in the
  5-HTT gene. Science 2003

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SERT ANSIEDAD Y DEPRESION

• SERT menos funcional
• 68 pobre respuesta a SSRI
• No siempre SERT corto no responde a SSRI
  Lifford Pike WFSBP Vienna,
  05
• Las personas que nacen con algún alelo corto de
  SERT tienen más predisposición a responder con
  miedo ante el alerta Weinberger, APA, 04

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Association between 5HTTLPR and behavioral
responses to tryptophan depletion in h. women
with and without family history of depression

• 24 mujeres sanas sin historia familiar de
  depresión
• 21 mujeres sanas con historia familiar de
  depresión
• Sometidas a dieta libre de triptofano.
• Todas bajan el triptofano plasmático
• Solo las mujeres con alelos x/x hicieron síntomas
  de depresión (independiente de historia familiar
  o no)
• Mujeres con x/l hicieron síntomas solo si tenían
  historia de depresión
• Alelo x e historia familiar son factores
  aditivos.

Neumeister A Konstantinidis A Arch Gen
Psychiatry 2002
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A polimorphism (5-HTTLPR) in SERT gene is
associated with depression subtypes in SAD

• 138 pacientes con depresión estacional
• 146 controles sanos
• Frecuencia alélica genotípica
• Subtipo melancólico asociado con alelo l ( P
  0,0038)
• Subtipo atípico relacionado con alelo x (P 0,
  207)

Willeit M Praschak-Rieder N Kasper S Mol
Psychiatry 2003
15
Association between violent suicidal behavior and
low activity allele of the SERT

• 51 caucásicos europeos con intentos suicidas
  violentos
• 139 hombres depresivos sin intentos
• x/x se asocia a suicidios con violencia
• Odd ratio de x/x vs l/l es de 3.46 (95CI)

Courter P Mol Psychiatry 2001
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A polymorphism in the 5HTTLPR gene is not
associated with suicidal behavior

• 124 alemanes parasuicidas (hospitalizados)
• 185 controles sin diagnóstico DSM eje I/II
• No diferencia de alelos de SERT entre grupos
• No diferencias al subdividir parasuicidas por
  severidad de depresión, por violencia del método
  empleado, por tipo de depresión uni, bipolar o
  TP.
• Contradice otros trabajos.

Rujescu D Giegling .Psychiatry Genet 2001
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Possible association between SERT gene
polymorphism and violent suicidal behavior in
mood disorders

• 237 depresivos unipolares o bipolares
• 99 tenían intentos de suicidio
• 26 tenían intentos violentos
• 187 controles
• No hubo diferencias entre depresivos con
  y sin intento de suicidio
• Si hubo asociación entre variante x/x e
  intentos más violentos

Bellivier F Szoke A Biol Psychiatry 2000
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Enhancement of serotonin uptake by cortisol a
possible link between stress and depression

• Hipercortisolemia de la depresión mostró aumentar
  la recaptación de serotonina tanto en modelos in
  vitro de linfocitos de depresivos humanos como en
  modelos experimentales de cultivos neuronales de
  conejos
• Intentaran asociar este hallazgo con las
  variables génicas del SERT
• No encontraron relación

Tafet GE Toister-Achituv M Cogn Affect Behav
NSc 2001
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Ovarian steroid regulation of serotonin reuptake
transporter (SERT) binding, distribution, and
function in female macaques

• Monas ovariectomizadas
• Inyección en rafe de estrógenos, progesterona,
  ambas o placebo
• En rafe no aumentan núcleos de serotonina
• Si aumentan los Serotonin Binding Sites
  (medidos con citalopran) en sitios hipotalámicos
  y extrahipotalámicos con estrogenos solos
  o combinados
• Hormonas ováricas regulan la expresión y
  distribución de SERT

Lu NZ Eshleman AJ Mol Psychiatry 2003
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SERT gene polymorphism and antidepressant
response

• 120 depresivos coreanos
• 252 controles
• Tratamiento con fluoxetina o paroxetina por 6
  sem.
• Solo los pacientes con variante l/l respondieron
  muy satisfactoriamente
• 83.3 con alguna variante x no lo hicieron

Kim DK Lim SW Neuroreport 2000
21
Investigation of 5HT-related genes in
antidepressant response

• 96 depresivos tratados con fluoxetina por 12 sem.
• Genes candidatos estudiados HTR1A, HTR2A, HTR2C,
  MAO, SLC6A4, TPH1, TPH2
• Las alteraciones HTR2A, TPH2 y MAOA predicen
  mejor respuesta a fluoxetina (y no las variantes
  alelicas cortas del SERT)

Peters EJ Slager SL Mol Psychiatry 2004
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Initial conditions of serotonin transporter
kinetics and genotype influence on SSRI
treatment trial outcome

• 51 pacientes en tratamiento con fluoxetina
• (dosis de 10 a 40 MGS) vs placebo
• HAM D al inicio y cada 3-4 semanas
• Evaluados hasta semana 18
• Las variables largas tuvieron mucha mejor
  respuesta a fluoxetina pero también a placebo
• La dosis fue independiente

Rausch JL Johnson ME. Biol Psychiatry 2002
23
5-HTTLPR polymorphism predicts non-remission in
major depression treated with citalopram

• 131 pacientes hispánicos depresivos
• HAM D al inicio de tratamiento
• HAM D durante y post- tratamiento ( 0, 4, 12
  semanas)
• Alelo x/x asociado a no remisión a las 12 semanas
• 3 veces más posibilidad de no tener repuesta
  (semana 4)

Arias B Catalan R.j Clin Psychopharmacol 2003
24
Efficacy of paroxetine in depression is
influenced by a functional polymorphism in the
promoter of SERT gene

• 102 pacientes
• Tratados con paroxetina
• Dosis variables
• Alelo x/x asociado a no remisión a las 12 semanas

Zanrdi R Benedetti F J Clin Psycopharmacol 2000
25
Efficacy of fluvoxamine in depression is
influenced by a functional polymorphism in the
promoter of SERT gene

• 102 pacientes depresión mayor
• Tratados con fluvoxamina
• La respuesta clínica a las 6 semanas de
  tratamiento
• era peor si el paciente era portador del alelo x
• Smeraldi y col

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Alteration of serotonin transporter density and
activity in fibromyalgia

• 40 pacientes fibromiálgicos
• 38 controles normales
• Expresión de SERT plaquetario y binding de
  paroxetina
• Bmax menor en fibromiálgicos
• Kd sin variación entre grupos
• Vmax del SERT plaquetario mayor en pacientes
• Severidad de síntomas correlacionan con
  alteraciones de Bmax y de Vmax

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RESUMEN ESTUDIOS SERT

• Casi el 70 de la población nace con gen SERT de
  alelos cortos o mixtos
• El SERT hipofuncionante predispone a hacer
  depresión ante el stress
• El SERT hipofuncionante se observa en varias
  patologías con síntomatología depresiva
• La transcripción del SERT se vincula a factores
  gonadales y esteroideos
• El SERT hipofuncionante es predictor de pobre
  respuesta a IRSS

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OTROS ESTUDIOS DE PREDISPOSICION GENETICA

• Mutación del gen MAO-A en varones impulsivos
  violentos con CI bajo
  
  Brunner, 95
• Alteraciones en la codificacón de
  triptofano-hidroxilasa (hipotono 5-HT) en
  impulsivos suicidas violentos
  Nielson, 98
• Polimorfismo del 5-HT1B
  Lappalainen, 98
• Baja actividad del alelo de la COMT correlaciona
  con violencia Siever,
  oo
• Variación del gen de receptor 5HT1 (ratas para
  depresión sin ansiedad o stress).

29
SERT más 5HT1 A

• Posible efecto, quizás de tipo aditivo, con
  respecto al gen del SERT, y al genotipo G/G del
  polimorfismo 1018G/C localizado en la zona
  promotora del gen del receptor 5HT1A.
• La variación genética descrita hasta el momento
  en el gen 5HT1A no parece tener un efecto
  importante en la etiología de la depresión mayor,
  pero si su asociación con variantes del SERT

Arias B Catalan R. 2005
30

• Quién puede enderezar lo que DIOS ha torcido?
  Eclesiates, Viejo Testamento
• Si logramos ir contra la madre naturaleza es
  porque ella así lo ha deseado Santo Tomás
• GENOISMO
• DISCRIMINCION POR GENOMA

31
Concepción artificial
Descartan genes de probabilidad de -
bipolar - ADD - otras enf. mentales - enf. CV -
miopía
32
EPIGENESIS

• Fenotipo genotipo ambiente
• Genoma mas ambioma
• La norma de reacción es la capacidad que tiene un
  genotipo de dar fenotipos distintos en ambientes
  diferentes.

33
EPIGENESIS

• La epigénesis o aprendizaje, es la reacción en la
• cual se incluyen los mecanismos que permiten
  a un
• determinado individuo modificar ciertos
  aspectos de
• su estructura interna o externa como resultado
  de la
• interacción con su entorno
• La epigénesis representa por tanto el proceso de
• "sintonización" final mediante el cual cada
  individuo se
• adapta de forma eficiente a su entorno a
  partir de las
• capacidades contenidas en su código genético
• el organismo va surgiendo en
  una historia...
• .

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EPIGENESIS

• Somos un adaptador evolutivo que se ajusta a
• los requerimientos de la sucesión cambiante de
• entornos en que discurre nuestra existencia.
• Y, si bien el ajuste interior es esencial para
  nuestra
• supervivencia, la totalidad se regula desde
  afuera.
• En los genes hay programas a ejecutar pero su
• activación y desactivación -su expresividad- se
• realiza desde el entorno, por ello el ambiente o,
• técnicamente enunciado, el ambioma tiene tanta
• importancia como el genoma.

Carlos Soria AAP 2005
35
ADN no explica la evoluciónEl medio ambiente es
determinante

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Eventos adversos tempranos
Predisposición genética
Fenotipo vulnerable
Disfunción PINE y NT Disminución
neurogénesis Aumento neurotoxicidad
Vulnerabilidad al Stress ante Eventos Vitales
Eventos Vitales o Traumas de Adultez
Cambios Conductuales y Emocionales

• - Depresión
• Ansiedad
• Trastorno de personalidad

Alteraciones Biológicas
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Imprinting de Konrad LorenzTroquelado
de Rof CarbaloExperiencias primitivas de
S. FreudHuella de H. Laborit
Lopez Mato, 05
38

• Los organismos no se hacen, crecen.
• El genoma no es un plano
• para construir un organismo,
• sino una receta para cocinarlo
• Los condimentos son nuestras vivencias
• ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO
• Instituto de Psiquiatría Biológica Integral
• www.ipbi.com.ar www.aapb.org.ar