Sustitucin Nucleoflica

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Sustitución Nucleofílica

• Dr. Carlos Antonio Rius Alonso
• Octubre 2007
• Facultad de Química, UNAM

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La sustitución nucleofílica consiste en
reemplazar un grupo por otro Aquí se muestra la
sustitución nucleofílica sobre un carbonilo y
sobre un carbono saturado. Los mecanismos son
totalmente diferentes.
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Mecanismo de sustitución nucleofílica en el
carbonilo
Ocurre en varios pasos. 1.- Adición nucleofílica
en el carbonilo. 2.- Trasferencia protrónica
entre el oxígeno y el nitrógeno. 3.- Eliminación
del ión cloruro. 4.- Pérdida del protón del
oxígeno.

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2
3
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4
Sustitución nucleofílica en un carbono saturado
El mecanismo dependiendo de varios factores puede
ser Sustitución Nucleofílica Unimolecular (SN1) o
Sustitución NucleofÍlica Bimolecular
(SN2). 1.-El grupo saliente se va primero
2.-Ataca el nucleófilo 3.-El nucleófilo ataca al
mismo tiempo que se va el grupo saliente.
Mecanismo SN1
1
2
Mecanismo SN2
3
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Veamos la sustitución de un OH por Br, en el
primer caso tenemos un alcohol terciario y puede
reaccionar fácilmente con HBr pero el alcohol
primario reacciona muy lentamente, para hacerlo
reaccionar necesitamos usar un reactivo diferente
PBr3.Esto es una indicación que el mecanismo de
reacción puede ser diferente en ambos casos
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CARBOCATIONES ESTABLES
Alcoholes que reaccionan rápidamente con HBr
Alcohol terciario
Alcohol alílico
Alcohol bencílico
Carbocationes estables
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Mecanismo para la sustitución nucleofílica en
carbón saturado SN1
Primer paso formación del carbocatión
Segundo paso captura del carbocatión por el
nucleófilo
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Mediante bombardeo electrónico como en la
espectrometría de masas se pueden formar y
detectar carbocationes y tambien se puede saber
su estabilidad
Bombardeo con electrones
Bombardeo con electrones
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Carbocationes
CarbocationesIones carbenium e iones
carbonium Propiedad Iones Carbenium Iones
Carbonium Número de uniones a el
C 3 5 Electrones en la última
capa 6 8 Orbitales vacios si un orbital
p no Deficiente de electrones si no
ejemplo
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Si analizamos los compuestos anteriormente
mencionados que se obtenian por espectrometría de
masas y daban cationes estables, encontramos que
el primero el ion acilium la carga se
delo- caliza entre el O y el C. y en el caso del
compuesto con nitrógeno la carga se puede
localizar sobre este, estabilizandolo
Esta es una mejor representación al mostrar la
forma real lineal del catión
Esta es una mejor representación al mostrar la
forma trigonal del catión nitrógeno
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El compuesto aromático puede estabilizarse
haciendo resonar la carga positiva en las
posiciones 2 y 4 del anillo, al delocalizarse la
carga positiva en varios átomos estabiliza al
carbocatión. Sin embargo estos carbocationes
siguien siendo muy reactivos, y no se pueden
aislar ni medir su espectro de RMN
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Si pudieramos tener una solución en la que no
hubiera nucleófilos, pero si los carbocationes,
estos no tenderían a reacciónar y se podría
medir sus propiedades. El problema está en que
para la formación del carbocatión siempre vamos a
generar un anión y este será nucleofílico. El
Prof. Olah penso en este problema y lo resolvio
generando aniónes muy impedidos estéricamente de
tal forma que pudieran tener su carga negativa
pero los grupos que lo rodean no les permitieran
actuar como nucleófilos y encotró que podía haber
varios compuestos como
Es importante el tener solventes que no sean
nucleofílicos y para esto se Usa SO2 líquido a
-70C
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Una de las técnicas de Olah para hacer
carbocationes a partir de alcoholes consiste en
tratar el alcohol con HF y SO2 como solvente a
-70C en presencia de pentafluoruro de antimonio,
se forma el carbocatión y el Hexafluoruro de
antimonio adquiere la carga negativa pero no
actua como nucleófilo. Este tipo de carbocatión
al ser estable se le puede medir sur RMN de
carbono, los grupos metilos aparecen en 47.5 ppm
lo cual quiere decir que están unidos a un
carbono con carga positiva y el carbono con la
carga positiva se va a 320.6ppm muy lejos de
donde aparece el cabono de un alcohol.
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Pudiendo generar carbocationes estables en
soluciones podemos medir su espectro de IR y
ver si existe una triple ligadura en el caso del
ion acilium, el resultado es que si
Análisis de IR del ión acilium y del monóxido de
carbono
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El espectro de RMN de los protones del ión
oxonium presenta los grupos metilos a campo bajo
y los metilenos como si fueran de una doble
ligadura
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Si hacemos la reacción de bromación del
terbutanol en un tubo de RMN y seguimos la
reacción con las señales de los protones, no
detectamos el carbocatión, esto no quiere decir
que no se forme, sino su formación es muy lenta
pero una vez formado inmediatamente reacción con
el Bromuro para dar compuesto bromado
Primer etapa se forma el carbocatión
Esta etapa es lenta
2ª etapa captura del carbocatión por el
nucleófilo
Esta etapa es rápida
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Como podemos obtener evidencias de los
mecanismos SN1 y SN2?
La mayoría de los trabajos se realizaron en
Inglaterra en los años 30 por Ingold y Hughes,
gracias a ellos se establecieron las bases para
los estudios cinéticos y elucidación de
mecanismos de reacción. En la reacción de un
alcohol primario con un ión hidróxido Esta se
lleva en un solo paso y la velocidad de reacción
está relacionada con la concentración de los
dos reactivos
Mecanismo SN2 de un bromuro primario y un ión
hidróxido
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Variación de la concentración de los reactivos
en la velocidad de reacción
Si mantenemos constante uno de los reactivos y
variamos el segundo podemos ver que hay un
cambio en la velocidad de reacción, mientras más
reactivo esté presente, es más rapida la
reacción. Si ahora mantenemos el segundo
reactivo constante e incrementamos el primero y
vemos un cambio en la velocidad de reacción,
podremos decir que se trata de un mecanismo SN2
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Si tenemos un haluro terciario el mecanismo irá
por SN1 en dos etapas, una lenta (formación del
carbocatión) y una rápida ( ataque del
nucleófilo.
Etapa 1 formación del carbocatión
Etapa 2 reacción del carbocatión
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Variación de la concentración de los reactivos
en la velocidad de reacción
Si mantenemos constante uno de los reactivos y
variamos el segundo podemos ver que hay un
cambio en la velocidad de reacción, mientras más
reactivo esté presente, es más rápida la
reacción. Si ahora mantenemos el segundo
reactivo constante e incrementamos el primero y
vemos que no hay cambio en la velocidad de
reacción, podremos decir que se trata de un
mecanismo SN1
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Podemos escoger un reactivo que reaccione por
SN1 o SN2 dependiendo de la fueza del nucleófilo
, en la tabla siguiente ponemos la velocidad
relativa de los 5 nucleófilos, podemos ver que
los 3 primeros tienen la misma velocidad de
reacción y los últmos dos tienen velocidades muy
diferentes. Esto es debido a que los tres
primeros van por SN1 y el paso determinante es
la formación del carbocation y los dos últimos
van por SN2 y la velo- cidad dependerá del ataque
del nucleófilo.
Nucleofilos AcO Cl PhO HO
PhS Velocidad 105 k/S 3.9 4.0 3.8
74 107
Paso determinante
Mecanismo SN2
Paso determinante
Mecanismo SN1
RÁPIDO
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ESTRUCUTRA DE LOS CARBOCATIONES La estructura de
los carbocationes es planar ya que de esta forma
se reducen las repulsiones y se obtiene un
orbital p vacio con menor energía que si esta
hibridizado en sp3
Tetrahedral
Planar
Orbital sp3 vacio
Orbital p vacio
Correcta Menor repulsión De los electrones de
unión
Correcta Menor repulsión De los electrones de
unión
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Orbital sigma
Orbital vacio p
Hay una estabilización adicional donante de
electrones del orbital sigma para el
carbocation planar
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El carbocation del metilo no tiene las uniones
sigma de la unión C-C Para estabilizar el
carbocatión mediante donación de electrones.
No hay estabilización adicional donante de
electrones del orbital sigma para el
carbocation planar
Hay una estabilización adicional donante de
electrones del orbital sigma para el
carbocation planar
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Cuando tenemos un grupo saliente sobre un carbón
cabeza de Puente que no puede tomar una
conformación planar, su formación Implica una
gran cantidad de energía adicional, por lo que no
se forma. Este compuesto no reaccionaría por
SN2 debido al impedimento estérico, y tampoco por
SN1 debido a que no se puede formar
el carbocatión planar.
el carbocatión tendría que ser tetrahedral
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El catión alílico se encuentra estabilizado por
la doble ligadura y la carga positiva se
encuentra distribuida a lo largo de los tres
átomos, pero se encuentra en mayor densidad
sobre los carbonos terminales, por lo que aquí es
donde reaccionará
Catión ciclohexadienilo
Unión pi delocalizada
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Representación de los orbitales moleculares
Orbitales vacios de no Unión del catión alilo
Orbitales llenos de Unión del catión alilo
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Al hacer reaccionar ciclohexenol con HBr solo
da un producto, debido a que el intermediario
formado es simétrico y no importa donde ataque el
nucleófilo, dará el mismo producto.
Formación del mismo producto
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Cuando tenemos un catión alílico no simétrico
dará un catión que dependiendo donde sea atacado
el producto obtenido será diferente, En este
caso el mismo catión alílico se forma a partir de
dos reactivos Diferentes.
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La regioselectividad en el ataque va a estar dada
por el impedimento estérico, se obtendrá mayor
proporción del producto que presente el menor
impedimento estérico.
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El bromuro de prenilo que se utiliza como materia
prima para la síntesis de terpenos se puede
obtener a partir del alcohol terciario, a pesar
que el catión terrciario es el más estable
el nucleófilo ataca al carbono terminal, ya que
la doble ligadura en realidad está delocalizada
entre los 3 carbonos y el menos
impedido estéricamente es el terminal.
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• El catión benzílico es tan estable como el
  alílico pero no presenta la ambigüedad en el
  ataque.

alcohol primario
Cloruro de tritilo
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La piridina se usa como solvente en la reacción
solo para atrapar el ión Cloruro formado para
evitar que la reacción se vuelva ácida con el HCl
formado
Formación SN1 del eter tritilo
Paso determinante
rapido
rapido
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Velocidad de solvólisis de cloruro de alquilos en
etanol acuoso(11) a 44.6C
Compuesto velocidad relativa
comentario

Cloruro primario casi todo por SN2
Cloruro secundario puede ser SN1 pero no muy
eficiente
Cloruro secundario muy eficiente por SN1
Cloruro alílico primario va por SN1
Catión alílico, es secundario en un extremo
Catión alílico, es terciario en un extremo,
compare con 2100 del un terciario simple
Primario pero alílico y benzílico
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Hay un tipo de carbocatión el que tiene un grupo
donador de electrones En el mismo átomo donde
está el grupo saliente . A pesar de que
es Primario y pensaríamos en una reacción SN2,
como es catión está estabilizado Por el grupo
electrodonador, este catión es estable y va por
SN1
Ion oxonium
Ion carbenium
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El Catión Metoximetil Este catión se puede
dibujar de dos formas como el ion oxonium o
como el carbenium primario Los iones carbenium
primarios no se conocen en solución , menos como
intermediarios aislables. La mejor comparación
que podemos hacer es entre el catión
isopropílico y el oxonium para ver su espectro
de RMN en este segundo caso el CH2 aparece en 9.9
ppm en lugar de 13.0 ppm de un carbenium normal.
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El primer paso en la hidrólisis de los acetales
es similar si analizamos el mecanismo de reacción
por el cual se produce. Un grupo alcoxi es
remplazado por agua para dar un hemicetal.
Hidrólisis de acetales, primer etapa
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En el paso determinante de la reacción va por SN1
y se forma un ion Oxonium. Si comparamos este
paso con la descomposición del cloroeter Veremos
que es muy similar.
Hidrólisis de acetales, el primer paso va por SN1
39

Es muy común hacer el siguiente error cuando se
escribe el mecanismo de los acetales, protonando
un alcoxi y después atacando con agua mediante
una reacción SN2 y desplazando el alcoxi. La
razón por la cual va por un mecanismo SN1 es que
el grupo vecino metoxilo estabiliza tanto al
carbocation que prefiere ir por este mecanismo.
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Siempre que tengamos un grupo electronegativo en
el mismo carbono del que está el grupo saliente
el mecanismo será por SN1
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Carbocationes estables como intermediarios en
reacciones SN1 TIPO DE CATIÓN EJEMPLO
1 EJEMPLO 2 alquilo terciario(bueno) secundar
io(no tan bueno)
Conjugado alílico bencílico
Estabilizado por heteroátomo por oxígeno por
nitrógeno
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Reacciones SN2

• Las reacciones SN2 se realizan con grupos
  alquilos primarios esto se debe a dos factores,
  que el carbocatión primario es inestable y el
  nucleófilo puede acercarse muy fácilmente por la
  parte posterior al grupo saliente ya que los
  hidrógenos no presentar impedimento estérico.

Nucleofilo ataca por la parte posterior
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Una forma sencilla de formar éteres es tratando
un haluro de alquilo con un alcóxido. Si el
haluro de alquilo es un metilo , podemos estar
seguros que va por SN2. Se requiere una base
fuerte cono NaH para formar el alcóxido.
Alcohol ión alcóxido eter
metílico
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Cuando tenemos un fenol el NaOH es una base
suficientemente fuerte y el fenóxido puede
reaccionar con el sulfato de dimetilo (el éster
dimetílico del ácido sulfúrico) . La reacción
será SN2 si tenemos un nucléfilo eficiente (
en este caso el RO-) y un buen grupo saliente (
el anión sulfato)
Sulfato de dimetilo
El anión Sulfato es un Buen grupo saliente
fenol
Eter metílico
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Diagrama energénico de la reacción SN2
Estado de transición Nivel energético mas Alto en
el paso de la Reacción
Reactivos Nucleófilo MeX
Productos ME-Un X-
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Un estado de transición no es un intermediario,
no se puede aislar puede regresarse a los
reactivos o pasar a los productos. Las unión se
están formando y rompiendo
Reactivos Estado de transición Productos
47

Las líneas punteadas indican uniones parciales,
en proceso de formación o en proceso de ruptura.
La carga inicial del nuclófilo se reparte entre
los dos grupos. El estado de transición se
representa en corchetes cuadrados. Otra forma es
viendo los orbitales involucrados.
Lumo homo unión sigma orbital p
unión sigma nueva unión sigma
formándose carbono rompiéndose
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Si partimos de un compuesto que tiene un carbono
asimétrico, mediante una reacción SN1 se
obtendría una mezcla racémica, debido a que el
Intermediario es un compuesto planar, y el
ataque del nucleófilo puede ser por la parte
superior o inferior, dando lugar a diferentes
compuestos
49

Una forma de invertir la configuración de un
centro asimétrico es introduciendo un grupo que
pueda salir fácilmente y la reacción sea SN2,
una forma de lograr esto es cambiando el alcohol
por un derivado Tosilato, que debido a la
presencia del azufre y dos oxígenos debilitan
la unión C-O haciendo que esta pueda ser
desplazada fácilmente por un nucleófilo
50

Al tener un grupo que puede salir facilmente un
nucleófilo puede desplazarlo mediante e un
mecanismo SN2 por lo que habrá una inversión de
configuración.

Sec butil acetato Opticamente activo
Reacción SN2
DMF Dimetil formamida
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• Para regenerar el alcohol se hidroliza el acetato
  y de esta forma se obtiene una inversión de la
  configuración

Intermediario tetrahédrico
Sec butil acetato Opticamente activo
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Dependiendo de las condiciones de reacción
podemos obtener una mezcla racémica a partir de
un alcohol ópticamente activo, mediante un
mecanismo SN1 o podemos obtener la inversión de
la configuración si introducimos un grupo que
pueda salir fácilmente mediante una reacción SN2

racemización
Sec-butanol racémico
Catión butílico secundario
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