Virus C de la hepatitis

1
Virus C de la hepatitis

• Madrid. Abril 2004

2
Descubrimiento del virus C dela hepatitis hace
15 años
Choo QL. Science 1989 244359-62
3
Prevalencia de la infección
gt10
2.5-10
WHO 2002
1-2.5
4
Hepatitis C Un problema de salud global
170-200 millones de portadores en el mundo
EAST EUROPE 10 M
WEST EUROPE 5 M
FAR EAST ASIA 60 M
U.S.A. 3-4 M
SOUTH EAST ASIA 30-35 M
AFRICA 30-40 M
AMERICAS 12-15 M
AUSTRALIA 0.2 M
SOURCE, WHO 1999
5
Hepatitis C Un problema de salud global
170-200 millones de portadores en el mundo
EAST EUROPE 10 M
WEST EUROPE 5 M
FAR EAST ASIA 60 M
U.S.A. 3-4 M
SOUTH EAST ASIA 30-35 M
AFRICA 30-40 M
AMERICAS 12-15 M
AUSTRALIA 0.2 M
SOURCE, WHO 1999
6
National Healt and Nutrition Examination Survey
(NHANES) 1988-1994
Personas estudiadas 21.000
VCH 380 (1.8)
RNA VCH 280 (74)
Total 3.9millones
2.7 millones RNA
Varones 20 mas que en mujeres
Alter MJ. N Engl J Med 1999 341 556-62
7
Alter MJ. N Engl J Med 1999 341 556-62
La seroprevalencia varía con la situación
socioeconómica 1032 veteranos 18 829 veteranos
mendigos 40
Briggs M. Hepatology 2001 34 1200-5 Cheung R.
J. Clin Gastroenterol 2002 34 476-80
8
Prevalencia de la infección por el VCH

• El 3 de la población mundial se encuentra
  infectada por el VCH
• Existen mas de 170 millones de portadores
• En Europa mas de 5 millones
• WHO Weekly epidemiological record 1997
  7265-72
• Prevalencia varia entre 0.5-2. Se ha llegado
  hasta el 11 en el sur de Italia
• HENCORE (Hepatitis C european Network for
  co-operative research. Guidelines for control and
  management of hepatitis C. Report to the european
  commission DGV march 1998
• Guadagnino V. Hepatology 1997 26 1006-11
• Se observa en todas las edades pero
  principalmente en adultos jóvenes
• Alter MJ. Hepatology 1997 26 62s-65s
• El estudio de donantes de sangre subestima la
  prevalencia del VCH

9
Genotipos virales

• Predominantes 1a, 1b, 2a, 2b y 3
• El 1b es el mas frecuente en el sur y este
• Coppola RC. Viral hepatitis
  handbook 1996.

Trépo C. J. Hepatol 1999 31 80-3
10
ORGANIZACION GENOMICA DEL VIRUS C
5-UTR
REGION DE LECTURA ABIERTA
-UTR-3
-COOH
C E1 E2 P7 2 3 4A 4B 5A 5B
H N-

2

NO ESTRUCTURALES
ESTRUCTURAL
CORE
Traducción
Proteína precursora
Procesamiento pots-traduccional
Sitios de corte de (aa)
?
?
?
1024
383
746
809
1711
1657
1972
2420
190
core
cofactor
proteasa
ARN polimerasa ARN dependiente
Envuelta 1
Proteasa Helicasa NTPasa
Envuelta 2
11
Diagnostico
Métodos serológicos y de biología
molecular Detectan anticuerpos o RNA VCH La
producción de acs es prácticamente universal en
inmunocompetentes, 3-6 meses después de la
infección en relación con el ensayo utilizado
Genoma del VCH y evolución de ensayos serológicos
12
Determinaciones serológicas

• EIA
• Primera generación
• Seroconversión 22 semanas
• No detección de pacientes que no tuvieran acs
  frente a este epítopo
• Falsos positivos, especialmente en poblaciones de
  bajo riesgo
• Segunda generación
• Incorporan proteínas del core y NS3
• Sensibilidad del 92-95
• Disminución de falsos positivos
• Tercera generación
• Incorporan antígeno de NS5
• Sensibilidad 97
• El periodo ventana ha disminuido 3-4 veces

13
Determinaciones serológicas

• RIBA (recombinant immunoblott assay) y ensayos de
  confirmación
• Confirman la existencia de anticuerpos
• Evolución similar a EIA
• Pueden no detectar anticuerpos en
  inmunodeprimidos o en periodo ventana, igual que
  EIA
• Alto coste
• No presentan relevancia clínica
• Utilización en declive
• No se consideran necesarios en la actualidad

14
Otros ensayos

• IgM frente al core del VCH
• No útil para distinguir infecciones agudas
• Puede ser útil como pronóstico, relación con
  nivel de replicación o respuesta al IFN.

• Antígeno del VCH
• Detección del ag del core del VCH pero circulan
  en inmunocomplejos
• Automatizables
• Bajo coste
• Correlación con RNA
• Disminución del periodo ventana

15
RNA del VCH

• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
• Región mas conservada (5-UTR)
• Complejidad
• Falsos positivos y negativos
• Coste
• Capaz de detectar el virus en primera-segunda
  semana
• Cuantificación relación con respuesta al tto
• Genotipos 6 mayores que se pueden dividir en mas
  de 100 subtipos

16
Infección aguda por VCH con curación posterior
anti-HCV
HCV RNA
Ag core VCH
Titulo
Sintomas /-
ALT
h. aguda
infección
Normal
6
1
2
3
4
0
1
2
3
4
5
Años
Meses
Tiempo tras la exposición
17
Infección por VCH con progresión a crónicidad.
anti-HCV
HCV RNA
Ag core VCH
Titulo
Sintomas /-
ALT
infección
h. aguda
h. crónica
Normal
6
1
2
3
4
0
1
2
3
4
5
Años
Meses
Tiempo tras la exposición
18
Historia natural
Infección oculta Protección por cel T (antiVCH
neg)
VCH
Crioglobulinemia
Linfoma no Hodgkin de bajo grado
Hep. aguda VCH
49-91
Cronicidad
3 de la población mundial
Curación
Fulminante
60-90
10-40
Descompensación
Mínima Inflamación hepática y fibrosis
Inflamación hepática y fibrosis
44
Carcinoma hepatocelular
2-40
10-20 años
15
Cirrosis
Muerte trasplante
22
19
VCH
RESPUESTA INMUNE CELULAR
Hep. aguda VCH
RESPUESTA LTh
RESPUESTA LTc
PRODUCCION DE CITOQUINAS
20
Patogenia

• Depende de
• Cinética de la replicación del VCH
• Características cuantitativas y cualitativas de
  la respuesta inmune del huésped
• Las células T son de gran trascendencia al
  reconocer antígenos virales y ser capaces de
  eliminar las células infectadas

VCH
Hep. aguda VCH
QUIMIOQUINAS
21
Patogenia de la hepatitis C
VCH
Hep. aguda VCH
LTc
HEPATOCITO
VHC
LTh
Ag-VHC
5'
3'
Ag-VHC
Genoma VHC
MONOCITOS CPAs
22
Patogenia

• Depende de
• Cinética de la replicación del VCH
• Características cuantitativas y cualitativas de
  la respuesta inmune del huésped
• Las células T son de gran trascendencia al
  reconocer antígenos virales y ser capaces de
  eliminar las células infectadas

VCH
Hep. aguda VCH
Potente respuesta de CD4 y CD8 en sangre e hígado
se asocia con recuperación Thimme R. J Exp Med
2001 194 1395-1406 Lechner F. J Expe Med 2000
191 1499-1512 Cooper S. Immunity 1999 10
439-449
23
VCH
Th1
Hep. aguda VCH
Curación
Infección aguda por el VHC
TNF ?
Th2
IL-4,IL-5,IL-10
Tsai SL. Hepatology 1997 25 449-58
24
Patogenia
Infección oculta Protección por cel T (antiVCH
neg)
VCH
Puede recuperarse espontáneamente, manteniendo
una respuesta celular inmune específica aun en
ausencia de MVC. La mayor parte de estos
linfocitos no han sido activados por virus
replicante in vivo. Takaki A. Nature Medicine
2000 6 578-82 Lechner F. J Exp Med 2001 194
1395-1406
Hep. aguda VCH
Curación
49-91
Cronicidad
En la persistencia la frecuencia de células T
específicas para el VCH son bajas y sus funciones
efectoras dañadas Wedemeyer H. J Immunol 2002
169 3447-58 Células T específicas y no
especificas para el VCH infiltran el hígado y
producen inflamación y lesión hepática pero no es
suficiente para el aclaramiento de VCH
25
Historia natural
Cronicidad
Biopsia hepática
CHC
4
3
2
Evolución
1
Fibrosis-cirrosis
Titulo
HCV RNA
Ag core VCH
ALT
Sintomas /-
infección
h. aguda
h. crónica
Normal
0
1
2
5
10
15
20
25
30
35
40
Años
Tiempo tras la exposición
26
Historia natural
Cronicidad
Infección inicial
Fase precoz de hepatitis crónica
Fase tardía de hepatitis crónica (cirrosis)
20 40años
Evolución
Estudios retrospectivos
Estudios prospectivos
Estudios retrospectivos-prospectivos
27
Historia natural
Cronicidad
Infección inicial
Fase precoz de hepatitis crónica
Fase tardía de hepatitis crónica (cirrosis)
20 40años
Evolución
Estudios retrospectivos

• Pacientes admitidos o enviados a hospitales
  terciarios
• Presunción del comienzo de la enfermedad
• Intervalos de exposición 9-29 años
• Alta tasa de cirrosis 17-55 (media42)
• CHC 1-23
• Muerte por enfermedad hepática 4-15

Yano M. Hepatology 1996 23 1334-40 Niederau C.
Hepatology 1998 28 1687-95 Seeff LB. Hepatology
2002 36 S35-46
Estudios prospectivos
Estudios retrospectivos-prospectivos
28
Historia natural
Cronicidad
Infección inicial
Fase precoz de hepatitis crónica
Fase tardía de hepatitis crónica (cirrosis)
20 40años
Evolución
Estudios retrospectivos
Estudios prospectivos

• Hepatitis post-transfusión
• Seguimiento corto 8-16 años
• Baja frecuencia de cirrosis 7-16 (media11)
• CHC 0.7-1.3
• Muerte por enfermedad hepática 1.3-3.7

Tremolada F. J Hepatol 1992 16 273-81 Seeff LB.
Ann Intern Medi 2000 132 105-11
Estudios retrospectivos-prospectivos
29
Historia natural
Cronicidad
Infección inicial
Fase precoz de hepatitis crónica
Fase tardía de hepatitis crónica (cirrosis)
20 40años
Evolución
Estudios retrospectivos

• Hepatitis agudas VC que afectan a personas que
  pueden ser contactadas
• Gran cantidad de jóvenes, mujeres. Inoculo
  pequeño
• Intervalo 9-50 años
• Cirrosis 0.3-5.9 (media 2.1)
• CHC 1.9
• Muerte por enfermedad hepática 1-2.8

Seeff LB Ann Inter Med 2000 132 105-11 Thomas
DI. JAMA 2000 284 450-6 Rodger AJ. Hepatology
2002 32 582-7
Estudios prospectivos
Estudios retrospectivos-prospectivos
30
Historia natural
Cronicidad
mayor de 30 años
Lenta
Evolución
Hígado normal
Infección aguda
Infección crónica
Cirrosis en 20
CHC 1-4 por año
progresión
menor de 20 años
Rápida
31
Historia natural
Cronicidad
Evolución
32
Historia natural
Cronicidad
3 de la población mundial
La concentración y genotipo virales tienen una
importante implicación en el tratamiento pero no
existen datos de valor en la progresión. Poynard
T. J Hepatol 200134 764-7 Mayor progresión en
1b Kobayashi M.Hepatology 1996 23 695-9 No hay
evidencia de la importancia de las cuasiespecies.
60-90
10-40
Mínima Inflamación hepática y fibrosis
Inflamación hepática y fibrosis
33
Historia natural
Cronicidad
3 de la población mundial
60-90
10-40
Mínima Inflamación hepática y fibrosis
Inflamación hepática y fibrosis
Mas joven menor progresión Poynard T. J Hepatol
200134 764-7 Mas lenta en mujeres Poynard T. J
Hepatol 200134 764-7 Mas rápida en
caucásicos Wiley TE. Am J Gastroenterol 2002 97
700-6
34
Historia natural
Cronicidad
3 de la población mundial
60-90
10-40
Mínima Inflamación hepática y fibrosis
Inflamación hepática y fibrosis
VIH y VBH implican una mas rápida progresión de
la hepatopatía VCH Thomas DL. Hepatology 2002
36 S201-9 Pontisso P. Antivir Ther 1998 3
137-142
35
Historia natural
Cronicidad
3 de la población mundial

60-90
10-40
Mínima Inflamación hepática y fibrosis
Inflamación hepática y fibrosis
Disminuye la respuesta al IFN en pacientes VCH
positivos Bassett SE. Hepatology 1999 29 1884-92
36
Historia natural
Cronicidad
3 de la población mundial
60-90
10-40
Mínima Inflamación hepática y fibrosis
Inflamación hepática y fibrosis
EHNA avanzado grado de fibrosis junto con
diabetes tipo II Hourigan LF. Hepatology 1999
29 1215-9 Masson AL. Hepatology 29 328-333 El
Serag HB. Gastroenterology 2002 122 1822-8 Ong
JP. Liver 2001 21 266-71 Patton Hm. J Hepatol
2004 40 484-90 Schistosoma Puede dañar el
sistema inmune y aumentar la viremia en un hígado
dañado Kamal S. Liver 2000 20 281-90
37
Historia natural
Cronicidad
3 de la población mundial
10-40
60-90
Se han relacionado diversos HLA I y II con la
existencia de menor actividad y transaminasas
normales Minton EJ. J Infect Dis 1998 178
39-44 Se ha relacionado con progresiva fibrosis
polimorfismos en genes de TGF ? 1 y angiotensina
1 Powell EE. Hepatology 2000 31 828-33 Kunzler
S. J Virol 2001 8 430-7 Menor lesión con
transaminasas normales Marcellin P Clin Liver Dis
1999 3 843-53
Mínima Inflamación hepática y fibrosis
Inflamación hepática y fibrosis
38
Historia natural
Cronicidad
3 de la población mundial
ALT elevada (50)
10-40
60-90
Mínima Inflamación hepática y fibrosis
Inflamación hepática y fibrosis
Tasa de Progresión
25
(1/4)
25
(1/4)
50
(1/2)
Rápida
Lenta
Intermedia
5-10 años
gt 30 años
11-30 años
Cirrosis ? 20
39
Historia natural
Cronicidad
3 de la población mundial
10-40
60-90
Mínima Inflamación hepática y fibrosis
Inflamación hepática y fibrosis
VCH OH
VCHOH
VCH
Pacientes VCH 80 (fibrosis 0.30.07 / año y 90
con consumo de mas de 40 gr/día (0.5 0.13
/año). Wiley TE Hepatology 1998 28 805-9
40
VCH OH
VCHOH
VCH
41
Historia natural
Cronicidad
3 de la población mundial
10-40
60-90
Mínima Inflamación hepática y fibrosis
Inflamación hepática y fibrosis
Hézode C. Aliment Pharmacol Ther 2003 17 1031-7
42
Historia natural
Cronicidad
3 de la población mundial
10-40
60-90
(106)
Mínima Inflamación hepática y fibrosis
Inflamación hepática y fibrosis
Cromie SL J Hepatol 1996 25 821-6
43
Historia natural
Cronicidad
3 de la población mundial
10-40
60-90
Inflamación hepática y fibrosis
Mínima Inflamación hepática y fibrosis
Cirrosis
gt 40 años
lt 40 años 2-8
10
20
30
40
50
Seeff LB Hepatology 2002 36 S35-S46
44
Historia natural
Historia natural
Crioglobulinemia
Linfoma no Hodgkin de bajo grado
Cronicidad
3 de la población mundial
La continua estimulación antigénica por parte del
VCH en la crioglobulinemia esta asociada con el
desarrollo de una proliferación clonal de celulas
B lo que predispone hacia procesos malignos de
bajo grado B.
10-40
60-90
Inflamación hepática y fibrosis
Mínima Inflamación hepática y fibrosis
Cirrosis
Mazzaro C. Ital J Gastrolenterol Hepatol 1998
30 428-434, Zuckerman E. Blood Reviews 2002 16
119-125
45
Historia natural
Cronicidad
3 de la población mundial
10-40
60-90
Descompensación
20
Inflamación hepática y fibrosis
Mínima Inflamación hepática y fibrosis
Carcinoma hepatocelular
Fattovich G. Gastroenterology 1997 112 463-472
1.5-4 año
Cirrosis
Muerte trasplante
46
ALCOHOL
CIRROSIS
CIRROSIS
VIRUS
DESCOMPENSADA
COMPENSADA
METABOLICA
TRASPLANTE
HEPÁTICO
0
7-9
10
TIEMPO
VARIABLE
(MESES-AÑOS)
AÑOS
HISTORIA NATURAL DE LA CIRROSIS HEPATICA
47

100
C.COMPENSADA
C. DESCOMPENSADA
COMPENSADA
80
MEDIANA DE SUP
60
9 AÑOS
DESCOMPENSADA
40
DEPENDE DE LA
20
COMPLICACION
0
20
40
60
80
100
120
140
160
MESES
48
Historia Natural de la Hepatitis C - Resumen
Hepatitis Aguda C (100)
niños
jóvenes
30
70
lt1
mujeres
Curación
Fulminante
Hepatitis Crónica C
?
20
50
Enfermedades Extrahepáticas
ALT normal
ALT elevada
Varón gt 40 años Alcohol Obesidad Diabetes InmunoD
VHB VIH
1/4
1/2
2 ?
1/4
Alcohol
5 - 10 a
11 - 30 a
gt 30 a
Cirrosis
0,4
20
HepatoCa 2 Descompensación 5
Muerte/TxH - 4
49
(No Transcript)
50
EVOLUCIÓN DE LA ETIOLOGÍA DE LAS CIRROSIS
COMO DIAGNÓSTICO PRINCIPAL POR FECHA DE
TRASPLANTE 1984 - 2002
51
Evolución histológica de la reinfección por VCH
tras el TH
52
Aumento del impacto futuro de la enfermedad 1998
frente a 2008
Necesidad de trasplante hepático
Descompensación
Muertes por causas hepáticas
CHC
Cirrosis
0 100 200 300 400 500 600
Aumento previsto de 1998 a 2008 ()
Davis GL et al. Hepatology. 199828(4 pt 2)390A.