Sin ttulo de diapositiva

1
Resistencia genética a enfermedades
2
El complejo mayor de histocompatibilidad Molécula
s MHC de clase I y II

• MHC Clase I
• se expresa en cualquier célula.
• linfocitos T CD8
• MHC clase II
• se expresa en APC (antigen
• presenting cell).
• - linfocitos T CD4

3
El complejo mayor de histocompatibilidad El
lugar de unión al péptido (PBR)
El lugar de unión al péptido (peptide binding
region) está formado por una serie de aminoácidos
que contactan con el péptido presentado a los
linfocitos T.
4
El complejo mayor de histocompatibilidad Organiza
ción genómica
CENTR
TEL
5
El complejo mayor de histocompatibilidad Selecció
n balanceante y polimorfismo
El elevado polimorfismo y redundancia de los
genes MHC permite presentar una mayor diversidad
de péptidos antigénicos.
6
El complejo mayor de histocompatibilidad Selecció
n positiva sobre los residuos PBR
Existe un mayor predominio de mutaciones no
sinónimas en PBR que en el resto del dominio
extracelular.
7
El complejo mayor de histocompatibilidad Polimorf
ismo trans-especies
8
El complejo mayor de histocompatibilidad Baja
diversidad del polimorfismo MHC en ciertas spp
Especie Familia nº DRB
Vaca Bovidae 63 Oveja Bovidae
74 Cabra Bovidae 58 Muskox Bovidae
1 Bisonte Bovidae 13 Gacela de
Addra Bovidae 9 Addax Bovidae
8 Orix Bovidae 3 Alce Cervidae
11 Reno Cervidae 11 Ciervo Cervidae
49
9
El complejo mayor de histocompatibilidad Baja
diversidad del polimorfismo MHC en cabra montesa
10
El complejo mayor de histocompatibilidad Resisten
cia a enfermedades
1. Se han realizado numerosos estudios de
asociación entre el polimorfismo de los genes
MHC y resistencia a enfermedades. 2. Sin
embargo sólo en casos muy concretos se ha
demostrado una asociación significativa. Por
lo general, tampoco se conoce la base
molecular de las asociaciones observadas.
11
El complejo mayor de histocompatibilidad Resisten
cia a enfermedades - Mecanismos
1. Efecto sobre la afinidad de MHC y antígeno
una sola sustitución aminoacídica en PBR
puede implicar la pérdida/ganancia de la
unión a un péptido antigénico 2. Dos alelos
pueden unirse con elevada afinidad a un péptido,
pero presentarlo al TCR bajo dos
conformaciones distintas 3. Contacto
diferencial con TCR. 4. Estos factores afectan
tanto al proceso de maduración intratímico
(configuración del repertorio de linfocitos T)
como al proceso de reconocimiento y
presentación de péptidos antigénicos a los
linfocitos T (proliferación y diferenciación vs
anergia).
12
El complejo mayor de histocompatibilidad Sarcoma
de Rous
1. Agente etiológico retrovirus de la leucosis
aviar A, B, C, D, E y J. 2. Transmisión vertical
y horizontal (a través de las heces). 3. Tumor
del tejido linfoide bursal (linfocitos B). Se
produce a las 4-8 semanas post-infección.
Infiltrado linfocitario en el tejido muscular
13
El complejo mayor de histocompatibilidad Sarcoma
de Rous
Síntomas - Depresión, inapetencia, diarrea,
deshidratación, emaciación. - Tumores nodulares
o difusos en la bursa (patognomónico),
hígado, bazo y, ocasionalmente, riñón y
gonadas. - A menudo, aparición de tumores no
linfoides hemangiosarcomas, mielocitomas y
tumores renales,
14
El complejo mayor de histocompatibilidad Sarcoma
de Rous
1. Resistencia estrechamente ligada al MHC de
clase I B2B2 mortalidad del 5. Tumores
5-25 cm3. B5B5 mortalidad del 93. Tumores
50-100 cm3. 2. Complejo MHC mínimo y esencial en
esta especie uno o dos loci de clase I,
aunque en el segundo caso uno de ellos se
transcribe mucho más que el otro. 3. En
mamíferos hay más redundancia y por ello los
efectos son menos drásticos. 4. Los
haplotipos resistentes presentan una mayor
diversidad de péptidos v-src y con una mayor
afinidad.
15
El complejo mayor de histocompatibilidad Enfermed
ad de Marek
1. Agente etiológico herpesvirus a linfotrópico.
Infecta pollos y pavos. 2. Virus altamente
contagioso (transmisión horizontal). 3.
Linfocitos T infectados experimentan un proceso
de transformación neoplásica. Formación de
tumores linfoides difusos o nodulares en
diversas vísceras (bazo, hígado, corazón, gónadas
etc.). 4. Síntomas depresión, emaciación,
nervios engrosados (vago, braquial y
ciático), ataxia, parálisis.
16
El complejo mayor de histocompatibilidad Enfermed
ad de Marek
Paresia (una pierna atrás y otra adelante) en un
pollo infectado.
Hepatomegalia. Hígado moteado
17
El complejo mayor de histocompatibilidad Enfermed
ad de Marek

• 1. Haplotipos MHC de clase I susceptibles (B19) y
  resistentes (B21).
• 2. Genes MHC de clase I 2 lugares alternativos
  de poliadenilación que
• generan 2 RNAm de 1,5 y 1,9 kb (distinta
  longitud de la 3UTR).
• 3. En los individuos B21B21 la forma de 1,5 kb
  tiene una mayor
• abundancia (40 del RNAm 1,5 1,9) que en
  los individuos
• B19B19.
• 4. Posible efecto sobre la estabilidad o
  traducibilidad del RNAm
• MHC de clase I.

18
El complejo mayor de histocompatibilidad Leucosis
bovina
1. Oncovirus tipo C que infecta linfocitos B
CD5. 2. Un 30 de los individuos infectados
desarollan un cuadro de linfocitosis
persistente (elevado recuento de linfocitos B en
sangre). 3. Un 5-10 de los individuos
infectados sufren un linfosarcoma
multicéntrico.
19
El complejo mayor de histocompatibilidad Leucosis
bovina

• 4. Síntomas anorexia, debilidad muscular,
  aumento del tamaño
• de los ganglios linfáticos, neoplasias en
  abomaso, corazón
• riñón, ganglios linfáticos, útero etc.
• 5. Muerte debido a la ruptura de una úlcera
  abomasal, hemorragia
• interna (bazo) etc. Normalmente a las 2-3 s.
  de evidenciar los
• primeros síntomas.

20
El complejo mayor de histocompatibilidad Leucosis
bovina
1. Resistencia a desarrollar linfocitosis
persistente asociada a los genes MHC de clase
I (BoLA-A14) y de clase II (DRB3). 2. Molécula
DRB3 motivo E70R71 en la cadena ß de la molécula
DR. 3. Efecto sobre la carga proviral. 4. En
ovejas, la aparición de tumores está
asociada al motivo RK (resistente) y SR
(susceptible) en las posiciones 70-71 de DRB1.
21
Natural resistance associated macrophage protein
1 Función
1. Nombre oficial Solute carrier family 11
member 1 (SLC11A1). 2. Expresión en macrófagos y
neutrófilos, a nivel de la membrana
fagolisosomal.
22
Natural resistance associated macrophage protein
1 Función
1. En ratones, una mutación Gly ? Asp en el
dominio TM4 de Nramp1 está asociada a una
mayor susceptibilidad a sufrir infecciones por
Mycobacterium, Leishmania y Salmonella. 2. La
transgénesis de ratones susceptibles con el alelo
Gly169 los convierte en resistentes a
infecciones intracelulares. 3. La
sobre-expresión del alelo Gly169 en la línea RAW
de macrófagos (genotipo Asp-Asp en 169)
impide la replicación de Salmonella
typhimurium.
23
Natural resistance associated macrophage protein
1 Función
1. Nramp1 bombea cationes divalentes fuera del
espacio fagolisosomal mediante un proceso
pH-dependiente. 2. La eliminación de cationes
divalentes afecta la supervivencia de
ciertos microorganismos en el interior del
fagolisosoma. 3. Ello se debe a que dichos
cationes son cofactores de enzimas
bacterianos detoxificantes (p.e superóxido
dismutasa) que eliminan iones superóxido y
radicales hidroxilo producidos por la NADPH
oxidasa
24
Natural resistance associated macrophage protein
1 Función
1. H-ATPasa genera el gradiente de pH
necesario para el normal funcionamiento de
Nramp1. 2. Nramp1 expulsa cationes divalentes
del medio fagolisosomal. 3. Proteína MntH
micobacteriana es una proteína homóloga a
Nramp1 cuya función es captar cationes
divalentes.
25
Genética del cáncer Definición
1. Expansión clonal de una población celular que
acumula distintas mutaciones en genes que
regulan la proliferación, diferenciación y
supervivencia celulares. 2. A lo largo de la
vida de un mamífero, se produce un promedio de
1.1012-1.1016 divisiones celulares. 3. La
tasa de mutaciones de 1.10-6 mutaciones por gen y
división, por tanto cada gen sufre un
promedio de 1.106-1.1010 mutaciones en las
distintas células que constituyen el
organismo. 4. Ocasionalmente, una célula que ha
acumulado una mutación se divide. Sus
descendientes acumulan, progresivamente, una
serie de mutaciones que ocasionalmente pueden
implicar una pérdida de la estabilidad
genómica.
26
Genética del cáncer El cáncer es un proceso
microevolutivo
27
Genética del cáncer Características de la célula
cancerosa
1. Inestabilidad genómica. Errores en la
replicación y reparación del DNA, incorrecta
segregación de los cromosomas, aberraciones
cromosómicas etc. 2. Alteración de la
proliferación celular oncogenes y genes
supresores de tumores. 3. Adquisición de
potencial invasivo y metastático 4.
Angiogénesis
28
Genética del cáncer Genes supresores de tumores
1. Regulan negativamente el proceso de
proliferación celular y/o promueven la muerte
celular programada. 2. Mutación recesiva es
necesario inactivar las dos copias para que
se produzca una pérdida de función.
2.1. Caretakers Genes asociados al mecanismo de
reparación de bases mal apareadas. Su
inactivación conduce a la acumulación
incontrolada de mutaciones. 2.2. Gatekeeper
Bloquean el ciclo celular en una determinada
etapa permitiendo que la alteración sea
reparada o induciendo la muerte celular
programada de la célula portadora de la
mutación.
29
Genética del cáncer Genes supresores de tumores
p53
30
Genética del cáncer Genes supresores de tumores
31
Genética del cáncer Genes supresores de tumores
32
Genética del cáncer Oncogenes
1. Protooncogén gen relacionado con los procesos
de proliferación, diferenciación y apóptosis
celulares. 2. Oncogén protooncogén que ha
adquirido una o más mutaciones que implican
una alteración en sus niveles de expresión o en
su función. 3. Mutación dominante.
33
Genética del cáncer Oncogenes - Ras
p.e. oncogen Ras difiere del proto-oncogen cRas
en una única posición nucleotídica. Esa
mutación hace que Ras no pueda hidrolizar
GDP ? GTP, activando de forma constitutiva una
serintreonin quinasa.
34
Genética del cáncer Oncogenes Bcl2
35
Genética del cáncer Mecanismos de alteración de
la expresión de oncogenes
36
Genética del cáncer Genes supresores de tumores
y oncogenes
37
Genética del cáncer Heterogeneidad genética de
los tumores
38
Genética del cáncer Adquisición de nuevas
propiedades funcionales
(A) Fibroblastos de pollo transformados por el
virus del sarcoma de Rous. (B) Fibroblastos de
pollo normales.
39
Genética del cáncer Dermatofibrosis nodular y
cistadenocarcinoma renal
1.La dermatofibrosis nodular y el
cistadenocarcinoma multifocal renal
hereditarios forman parte de un síndrome
canceroso característico del Pastor
Alemán. 2. Nódulos fibrosos en la piel, tumores
renales bilaterales y multifocales y
leiomiomas en el útero. En un 50 de los
pacientes se producen metástasis. 3. Herencia
autosómica. 4. Mutación en el exón 7 (posición
255, His ? Arg ) del gen que codifica la
foliculina (BHD, Birt-Hogg-Dubé). Es un gen
supresor de tumores.
40
Genética del cáncer Dermatofibrosis nodular y
cistadenocarcinoma renal
Nódulos cutáneos en la cabeza.
Masas fibrosas irregulares por la confluencia de
nódulos hiperpigmentados.
41
Genética del cáncer Dermatofibrosis nodular y
cistadenocarcinoma renal
Sección del riñón derecho Dos formaciones
quísticas con proliferación neoplásica en su
interior.
42
Scrapie Introducción
1. El scrapie pertenece a un amplio grupo de
enfermedades (kuru, enfermedad de
kreutzfeld-jakob, encefalopatía espongiforme
bovina, encefalopatía transmisible del visón,
encefalopatía espongiforme felina) causadas
por un agente denominado prión (proteinaceous
and infectious). 2. La infectividad del scrapie
disminuye al realizar tratamientos que
hidrolizan las proteínas, y sin embargo no se ve
afectada por los tratamientos que alteran los
ácidos nucleicos. 3. Las enfermedades priónicas
se caracterizan por acumulación en SNC de
PrPsc, una isoforma patológica de PrPc.
43
Scrapie El gen PrP
1. PrPc y PrPsc difieren claramente en su
estructura tridimensional a-hélice PrPc 42,
PrPsc 21 hoja ß-plegada PrPc 3, PrPsc
54. 2. El gen PrP ovino está localizado en el
cromosoma 13 y ha sido secuenciado
completamente.
44
Scrapie El gen PrP
En ovino, la resistencia/susceptibilidad a
padecer scrapie está gobernada conjuntamente por
3 posiciones aminoacídicas de PrP..