NO

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NO
2
Que significa el NO?
3
(No Transcript)
4
Significado de NO

• De contaminante a producto endógeno (1987) De
  nocivo a caro
• Factor relajante muscular derivado del endotelio
  (EDRF)
• Modulador del tono vascular
• Estimulante de la formación de la Guanosina
  cíclica 3, 5 Monofosfato

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Producción endógena

• L-Arginina (AA cuasi esencial) NO sintetasa
  (neuronal, inducible o endotelial)
• NO
• NO favorece la síntesis de Guanililciclasa
  soluble
• La sGC favorece la de Guanosina monofosfato
  cíclica (cGMP)
• Demostración Bloqueo de la NO sintetasa HTA,
  HPT Pulmonar

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Síntesis endógena de NO
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Celula muscular lisa
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Empleo de NO en sujetos sanos

• No baja las presiones de A. Pulmonar
• Sólo lo hace en la hipertensión pulmonar hipóxica
• No modifica las resistencias vasculares
  periféricas

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Uso clínico

• 1991 Vasodilatador pulmonar en casos de
  hipertensión pulmonar, natural o inducida
• 1993 SDRA, intentando mejorar la HTPulmonar y la
  oxigenación
• Respeta las Resistencias vasculares periféricas
• EEUU Sólo en pediatría

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Resultas de su uso

• Cambios en la distribución y márketing
• Aumento del precio como fármaco
• Necesidad de justificación de su empleo
• Bombonas de Nítrico junto con Nitrógeno

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Aspectos químicos

• Gas inodoro e incoloro a 21º C
• Corroe metales
• Poco reactivo con moléculas biológicas
• 1 electrón libre en capa externa (poca carga)
• Atraviesa membranas celulares
• Reacción rápida con radicales libres, aminoácidos
  e iones metálicos de transición Mn, Fe, Cu, Ni

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Concentraciones atmosféricas

• 10 500 p p billón
• 1,5 p p millón en embotellamientos
• 1000 p p millón en el humo del tabaco

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Reacciones naturales

• Inhalado en alta concentración de O2 NO O2
  NO2
• Disuelto en surfactante reacciona con superóxidos
  para producir sustancias nitrogenadas activas
  peroxinitritos
• Peroxinitritos Oxidantes muy activos que
  producen radicales oxidrilos OH-
• Citotoxicidad

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Inactivación

• Desactivado rápidamente por la Hb en hematíes y
  la Haptoglobina en plasma
• Hb NO MetaHb y Nitratos férricos y ferrosos
• La MetaHb es reducida a Hb ferrosa por la
  NADH-citocromo-b5-reductasa (nicotinamida-adenina-
  dinucleótido-fosfato)
• Por eso dura tan poco y sólo en el árbol pulmonar
• Peligro en déficit de reductasa (Nativos
  americanos)

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(No Transcript)
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Eliminación

• Inhalación de NO durante 1 hora Elevación de
  nitratos plasmáticos (x4)
• Excreción en orina como nitratos en 72 horas
• Reacción con grupos Tioles (sulfuros reducidos)
  de más de 100 proteinas plasmáticas, Hb, Alb,
  formando S-Nitrosotioles

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S-Nitrosotioles

• Vasodilatadores
• Inhibidores de la agregación plaquetaria
• Reservorio de NO
• La S-NitrosoHemoglobina regula el flujo
  microvascular y la liberación de O2

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Efectos fisiológicos del NO

• Relajación de la vasculatura pulmonar
• Disminución de la postcarga VD
• Selectivo por su rápida inactivación
• En fracaso biventricular aumenta el flujo
  pulmonar y la presión en Aurícula Izda.

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Diferencias con vasodilatadores pulmonares

• Prostaglandinas I2 , prostaciclina, epoprostenol
• Disminuyen la SaO2 en SDRA, al impedir la
  vasoconstricción hipóxica
• El NO llega sólo a las zonas ventiladas
• El NO produce vasodilatación selectiva y aumenta
  la SaO2 mejorando la relación Ventilación/Perfusió
  n

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Diferencias con moduladores del tono vascular

• Endotelina 1 y NO endógeno
• Desactivadas en situaciones patológicas
• En SDRA de origen séptico, tienen menor efecto
  por la inducción de la sintetasa del óxido
  nítrico producida por las endotoxinas

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Efectos clínicos del NO

• Dependen del estado previo de las alteraciones de
  la relación V/Q
• Más efectivo cuanto mayor sea el cortocircuito
  DCHA IZDA (shunt)
• Dependen de la selectividad vascular y la
  relativa dilatación arterial / venosa que se
  produzca

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Efectos clínicos del NO

• Vasodilatación arterial gt venosa Edema agudo de
  pulmón
• Vasodilatación venosa gt arterial Disminución de
  la Presión capilar pulmonar y menor edema
• Frontera entre ambas 40 ppm

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Efectos clínicos del NO

• Reclutamiento vascular pulmonar
• Aumento del flujo en zonas de endotelio lesionado
• Posibilidad de edema
• Mantiene la integridad de la membrana
  alvéolo-capilar (citoprotector)
• Disminución de la inflamación tisular
• Discrepancias notables entre clínica y trabajos
  experimentales impredecible

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Efectos sobre la circulación sistémica

• Disminución de las resistencias vasculares
  periféricas
• Aumento del flujo mesentérico
• Mediadores N-Nitrosamina, Nitrosilato de hierro,
  nitratos

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Efectos al retirar el NO

• Testimonios aislados de Hipertensión pulmonar e
  hipoxia
• Relación con la inhibición de la
  endotelina-1-sintetasa
• Aparece en retiradas rápidas
• No lo hace si se retira lentamente

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Respuesta inflamatoria

• El NO modula la respuesta inflamatoria de los
  neutrófilos pulmonares en casos de SDRA
• Disminución de su número en el parénquima y
  aumento en el alvéolo
• Menor adhesión y deformación celular
• Los neutrófilos y macrófagos producen NO gracias
  a la NO-sintetasa

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Citotoxicidad

• Mata gérmenes patógenos y células tumorales
• Lesiona células epiteliales
• Efecto indirecto por subproductos oxidativos
• Probado con el NO endógeno, se desconoce la
  importancia del exógeno

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Otros efectos

• Inhibición de la agregación plaquetaria y la
  adhesión al endotelio
• Alteración del Tiempo de hemorragia
• El NO exógeno eleva la producción de surfactante,
  pero disminuye su efecto
• Broncodilatador, por mediación de los
  S-Nitrosotioles, disminuidos en asmáticos
• Neurotransmisor en el dolor, la epilepsia y el
  Parkinson

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Modos de administración

• Respirador, mascarilla, cánula nasal
• Riesgos formación de NO2
• Peroxidación endotelial
• Lesión bronquiloar y alveolar
• Líquido y células alveolares e intersticiales
• Precauciones
• Limitar concentración de O2
• Administrar N2 conjuntamente
• Por la rama inspiratoria, junto al enfermo
• Sincronización con la inspiración para obtener
  concentraciones estables

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Sobreexposición

• 500 ppm son fatales
• Tóxico a los 6 meses a 40 ppm
• Se debe mantener por debajo de 25 ppm y
  monitorizar además el NO2 lt 1ppm
• MetaHbnemia por encima de 40 ppm
• Muy difícil toxicidad en espacios con 10
  intercambios de masa aérea / hora

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Relación dosis / respuesta

• La Hipertensión pulmonar es más resistente que la
  hipoxia
• Mejora inicial de un 10-20 en SaO2, sin
  relación con patología o Rx
• Disminución de un 30 en RVPulmonares lo que se
  asocia con posible respuesta a los bloqueantes
  del Ca, especialmente en HTP primaria

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Relación Dosis / Respuesta

• Grandes variaciones individuales
• Dosis óptima 1 10 ppm
• Efecto inicial marcado y luego meseta
• Dosis supramáximas hacen descender la SaO2
• Recomendación de titular cada 24 horas

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Indicaciones 1Lesion pulmonar aguda SDRA

• Eleva la SaO2 un 20 en el 60 de los casos
• Su efecto dura sólo 24 horas
• Misma mortalidad a los 30 días
• Deletéreo por tolerancia aguda
• Vasodilatador indiscriminado Shunt
• Titulación e intermitencia
• Excesivas variables en los estudios
• Muerte por Fracaso multiorgánico

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Indicaciones 2Hipertensión pulmonar

• Disminución leve y temporal de la HPTP
• Empleo en fracaso de VD
• Tromboembolismo Pulmonar
• Disminución de la NO-sintetasa endógena en la HTP
  primaria y en la HTP crónica Utilidad del NO
  exógeno
• Facilita la hemodinamia y el ejercicio
  respiratorio

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Indicaciones 3EPOC

• Cursa con HTP en un 40 de casos (signo de mal
  pronóstico)
• Oxigenoterapia Aumenta supervivencia sin alterar
  hemodinámica
• NO Disminuye oxigenación pero mejora la
  hemodinámica
• Tratamientos esporádicos NO O2 Empeora la
  Hemodinamia
• Idéntica SaO2, pero con efecto rebote

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Indicaciones 4Trasplante pulmonar

• Pulmón trasplantado lesionado por isquemia,
  reperfusión y stress oxidativo
• Disminución de niveles de NO endógeno pese a la
  elevación de la NO-sintetasa
• No influye en la mortalidad, ni en la saturación
  ni en el T. de extubación
• Utilidad o uso profiláctico en cuestión

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Indicaciones 5Enf. Células falciformes

• Fenómenos crónicos de isquemia, reperfusión e
  inflamación por oclusión microvascular (DeoxiHb
  polimerizada en los hematíes)
• No hay estudios sobre el NO endógeno
• No hay resultados claros con NO exógeno

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Indicaciones 6Miscelanea

• Cirugía torácica con clampaje unipulmonar
• Salida de circulación extracorpórea
• Reacciones a la protamina en CCV
• Cirugía mitral con HTTP
• Fracaso ventricular derecho en cirugía coronaria
  o trasplante cardiaco

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Apoyos y alternativas al NO

• Vasodilatadores inhalados
• Nitrito sódico NO Disminuyen HTP
• Epoprostenol Hipotensión pulmonar y sistémica,
  con vida media de 6 min.
• Prostaciclina Sinérgica con NO, pero 20
• Prostaglandina E1 Igual que el NO

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Apoyos y alternativas al NO

• Inhibidores de las fosfodiesterasas que inactivan
  a los mensajeros del NO y la prostaciclina,
  Guanosina,3,5 MP y AMP cíclicos Sildenafil y
  Zaprinast
• Son broncodilatadores y disminuyen la HTPulmonar
• Aumentan el shunt y bajan la SaO2
• Almitrina Vasoconstrictor pulmonar en zonas
  hipóxicas, potencia al NO

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Celula muscular lisa
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Apoyos y alternativas al NO

• Medidas físicas
• Reclutamiento con PEEP
• Ventilación en decúbito prono
• Suspiros
• Ventilación líquida con perfluorocarbonos, que
  recluta alveolos

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Estudios clínicos

• Multicéntricos en SDRA
• 1998, 1999 y 2004 en EEUU y UE
• 120, 87 y 192 enfermos
• Excesivas variables en consideración, tanto en la
  homogeneidad de la muestra como en los métodos de
  tratamiento
• Estudios más limitados en el resto de las
  indicaciones

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Conclusiones sobre el NO

• Vasodilatador pulmonar selectivo, que mejora V/Q,
  SaO2 y disminuye la HTTP
• Deletéreo y sin efecto a largo plazo sobre
  mortalidad o morbilidad
• No se conocen bien efectos tóxicos ni
  citoprotectores o antiinflamatorios
• No es una herramienta efectiva en SDRA y no ha de
  ser empleado de rutina
• Útil como apoyo Cardiovascular, en casos de
  hipoxia severa aguda e hipertensión pulmonar
  grave, de forma puntual y transitoria

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(No Transcript)