Familia HER' Estructura y funcin

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Familia HER. Estructura y función

• Sesión de residentes
• 6 de mayo de 2004
• Virginia Arrazubi Arrula

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Definición

• Subgrupo de receptores tirosín-kinasa
• dominio extracitoplasmático
• dominio transmembrana
• dominio citoplasmático con actividad
  tirosín-kinasa fosforila residuos de tirosina
  transduce la señal.

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• Son proto-oncogenes.
• Su papel es la transducción de la señal
• Proliferación la más importante.
• Angiogénesis
• Maduración
• Migración
• Inhibición de la apoptosis.
• Adhesión
• Invasión.

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• Se expresan en
• Tejido epitelial
• Mesénquima
• Tejido neuronal
• Importante papel en
• El desarrollo (perinatal)
• Homeostasis del medio

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Son

• ErbB1 o HER1 o EGFR
• ErbB2 o HER2 o erbB2/neu o p185
• ErbB3 o HER3
• ErbB4 o HER4

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Respuesta derivada

• Ligando de unión.
• Receptores a los que se una. Disponibildad en la
  célula.
• Afinidad y tiempo de unión ligando-receptor.
• Vías de transducción.

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Ligandos

• Son factores de crecimiento
• Comparten un dominio EGF-like con una estructura
  similar de 3 bucles con enlaces disulfuro
• La mayoría se generan de un precursor
  transmembrana de la misma u otra célula.
• Conducen a gran variedad de respuestas.

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Estructura

• El dominio extracelular tiene 4 subdominios
• I y III (L1 y L2) tienen estructura beta y son
  los que se unen al ligando de manera bivalente.
• II y IV (S1 y S2) son dominios ricos en cisteína
  que se mantienen por puentes disulfuro

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• Dominio transmembrana
• Dominio intracitoplasmático
• contiene el dominio tirosín-kinasa que está muy
  conservado en las especies.
• Erb3 no tiene actividad tirosín-kinasa.
• Extremo carboxi-terminal.

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Transducción de la señal

• Unión del ligando
• Dimerización homo o hetero
• El ErbB1 se dimeriza mediante horquillas beta
  (beta hairpin) en los llamados dimerization
  loop de S1.
• Otras regiones (S2, dominio transmembrana,
  kinasa) también contribuyen a la estabilidad.

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• El erbB2 es el que más aparece en los
  heterodímeros. Su estructura tridimensional lo
  favorece. Se ha observado interacción entre los
  dominios S lo que lo activa. Existen mecanismos
  que impiden la homodimerización espontánea.
• Transfosforilación de los residuos de tirosina.
• Segundos mensajeros.

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Vías de transducción

• La unión ligando-receptor dictan un patrón de
  fosforilación de los residuos tirosina los 5-8
  aa alrededor de la tirosina fosforilada confieren
  especificidad para el siguiente sustrato
• Los sustratos se unen por dominios SH o PTB.

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Las 3 vías principales son

• 1. Ras-MAPK ras mitogen activated protein kinase
• 2. PI3K-PKB/Akt phosphatidylinositol 3kinasa
  protein kinasa
• 3. PLC-PCK phospholipasa C- protein kinase C

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Ciclo celular

• 1. Todas las señales convergen en la regulación
  del ciclo celular PROLIFERACIÓN.
• La molécula clave es la CICLINA D.
• Activa a las kinasas dependientes de ciclinas
  CDK4 Y CDK6 que promueven las fases G1 y S

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• La vía MAPK activa los factores de transcripción
  SP1 y E2F que transcriben ciclina D1.
• El Akt estabiliza la ciclina.
• Akt y MAPK frenan los inhibidores de cdk
  (p27-KIP1 y p21-Waf1).

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• 2. MAPK, PI3K YSTAT3 inducen la transcripción de
  proteínas antiapoptóticas (Bcl-2 y Bcl-x) y de
  inactivadores de las caspasas. Disminuyen los
  niveles de prots pro-apoptóticas (Bax, Bad)

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Regulación

• Endocitosisis receptor-ligando
• Escisión y reciclaje.
• Degradación en lisosomas.
• Proteínas citoplasmáticas como el Ras-GAP que
  inhibe MAPK aumentando la actividad GTPasa de
  Ras.
• Variantes de erb (herstatina)
• En invertebrados ligandos de inhibición.
• Localización en la membrana.

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Localización

• Erb1,2 y 4 están principalmente en regiones de la
  membrana ricos en caveolina, glicoesfingolípidos,
  colesterol y moléculas de señalización CAVEOLAE.
• Papel en la inhibición de la kinasa y
  posiblemente en la endocitosis.

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Papel en el cáncer

• La disregulación conlleva principalmente un
  aumento de la proliferación que induce la
  transformación oncogénica.
• Ocurre por
• 1. Superproducción autocrina de ligandos o/y
  receptores.
• 2. Producción paracrina de ligandos.

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• 3. Mutaciones
• Delección del dominio extracelular.
• Cambios puntuales extracelular o transmembrana.
• Delección del extremo carboxi-terminal que hace
  que se elimine la regulación negativa.
• Erb1
• Aumento de la transcripción o amplificación del
  receptor.
• Delección del dominio extracelular.

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• Erb2
• Cambio de Val a Glu en el dominio transmembrana
  promueve la dimerización
• Amplificación génica
• Homodimerización espontánea
• Alt del equilibrio fosforilación-defosforilación
  por saturación de la tirosin fosfatasa.

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• Otras consecuencias de la disregulación son
• Aumento de la angiogénesis aumenta el VEGF y las
  metaloproteinasas de la matriz
• Maduración
• Migración aumenta la motilidad
• Inhibición de la apoptosis
• Aumento de la adhesión.
• Invasión relacioneada con la motilidad
• Diferenciación (HER4)

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CONCLUSIONES

• La familia HER es un subgrupo de receptores
  tirosín-kinasa
• Están implicados en la proliferación.
• Potencial oncogénico.
• Diana terapeútica.