Sin t

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DEFECTOS GENÉTICOS DE DEFICIENCIA DE CREATINA
Becaria Bioq. Adriana Fochesato Directora Dra.
Dora Martínez Centro de Estudio de las
Metabolopatías Congénitas (CEMECO)
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Deficiencia de Creatina
Constituyen un grupo de enfermedades provocadas
por alteraciones en la síntesis y en el
transporte de Creatina
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VIA METABOLICA DE CREATINA
1. Síntesis de creatina (Hígado, páncreas)
Glicina
Arginina
AGAT
Guanidinoacetato
Ornitina
S-adenosilmetionina
GAMT
S-adenosilhomocisteína
2. Captación de creatina (cerebro, músculo)
Creatina
CRTR
3. Sistema creatina/ creatina fosfato (cerebro,
músculo)
ATP
ADP
Creatina
Creatina/fosfato
CK
Conversión no-enzimática
Conversión no-enzimática
Creatinina
4. Creatinina urinaria
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PATOLOGIAS HEREDITARIAS EN LA BIOSINTESIS
DE LA Cr
Deficiencia en AGAT (dAGAT)

Deficiencia en GAMT (dGAMT)

Deficiencia en transportador (dCRTR)
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1. Síntesis de creatina (Hígado, páncreas)
Glycina
Arginina
DEFECTOS METABOLICOS EN LA DEFICIENCIA DE CR
AGAT
Guanidinoacetato
Ornitina
S-adenosilmetionina
GAMT
S-adenosilhomocisteína
2. Captación de creatina (cerebro, músculo)
Creatina
CRTR
3. Sistema creatina/ creatina fosfato (cerebro,
músculo)
ATP
ADP
Creatina
Creatina/fosfato
CK
Conversión no-enzimática
Conversión no-enzimática
Creatinina
4. Creatinina urinaria
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Características Clínicas de los DGDC
d-AGAT d-GAMT d-CRTR ? Tipo
de herencia AR
AR Ligada-X ? Retraso del
desarrollo ?
? ? Retardo mental
? ? ? Conducta
autista -
? ? Retraso en el
lenguaje ?
? Convulsiones
? ? Hipotonía

- ? Signos
piramidales y extra- - -
piramidales
?
Incremento circunferencia - -
cefálica


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ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS
d-AGAT d-GAMT
d-CRTR
? Espectroscopía de resonancia magnética H1
in vivo ( ERM H1 )
Ausente
Ausente
Ausente
Cr/CrP
Normal
GAA
? RMN de cerebro
Anormal
Anormal
Anormal
(Globus pallidus)
Anormal
Anormal
Anormal
? EEG
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OBJETIVOS GENERALES
Contribuir desde la bioquímica al
desarrollo de un nuevo capítulo de la Genética
Médica, relacionados a los severos defectos
innatos de la biosíntesis y transporte de la
Creatina, dentro de un contexto
multidisciplinario de Investigación Clínica.
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OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• Cumplimentar el algoritmo de los DGDC, a
  través de los siguientes objetivos
• Analizar el perfil bioquímico de los presuntos
  sujetos involucrados.
• Confirmar el diagnóstico del probando e
  identificar portadores.
• Difundir a la comunidad médica y científica los
  resultados obtenidos.

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Compatibilidad Fenotípica
Perfiles de los DGDC
Determinación de GAA, Cr y Crn en orina
GAA N Cr/Crn ?
GAA N Cr/Crn N
GAA
Determinar GAA en plasma ERM H1
Determinar Cr en plasma ERM H1
Investigar otras patologías
dCRTR
dAGAT
dGAMT
Estudios de captación de Cr y Moleculares
Estudios Enzimáticos y Moleculares
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RESULTADOS

• Se analizaron 93 muestras de orina
• Método Cualitativo Sakaguchi 3,09 Positivo
• Método Cuantitativo por Cromatografía
  Gaseosa/FID

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1 mmol/molCrn 2 no detectable valores de
referencia GAA2 220 Cr 6 1208 3 Cr/Crn
0.006 0.72 (Verhoeven et al.,2005).

• RESULTADOS

Pacientes Grupo I Grupo II Grupo III Grupo IV
n 93 81 4 1 7
GAA1 61.3 45.7 N.D.2 268 74.2 51.6
Cr 397.9 386.4 0.71 0.16 497 2145.0 1671.3
Cr/Crn3 0.49 0.47 0.19 0.11 0.49 2.8 4.1
Diagnóstico Presuntivo Improbable DGDC d-AGAT d-GAMT d-CRTR
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FENOTIPO BIOQUIMICO

Metabolitos en orina
d-AGAT d-GAMT d-CRTR
N
GAA
Cr
Cr/Crn
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PERFILES CROMATOGRÁFICOS
Grupo II Perfil d-AGAT
Testigos
Grupo I Perfil normal

Grupo III Perfil d-GAMT
Grupo IV Perfil d-CRTR
Referencias 1 Creatina, 2 guanidinoacetato
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Confirmación del diagnóstico presuntivo

• Medir la actividad enzimática de AGAT, GAMT y la
  funcionalidad del transportador.
• Realizar el análisis molecular para identificar
  el gen mutado.

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DEFECTOS GENÉTICO DE DEFICIENCIA DE CREATINA
La importancia de este proyecto estriba en la
disponibilidad de una terapia eficaz y de muy
bajo costo para las deficiencias de GAMT y AGAT,
que de no ser detectadas a tiempo conducen a una
discapacidad psico-motora-emocional invalidante.
Resulta importante además, el desarrollo de un
área genética no explorada con anterioridad en
nuestro medio y de gran impacto asistencial y
académico.
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MuchasGracias !
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MUCHAS GRACIAS !
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INTERRELACIONES METABÓLICAS

• Se analizaron en orina los metabolitos de
  pacientes nosológicamente definidos
• ACIDURIA METILMALÓNICA 2 pacientes con Cr valor
  normal y GAA no detectable.
• ACIDURIA PROPIÓNICA 1 paciente, Cr no
  detectable GAA no detestable
• DEFICIENCIA DE ORNITINA TRANSCARBAMILASA (OCT) 1
  paciente, Cr valor normal GAA valor normal.