Points dactualit sur la pharmacovigilance pdiatrique

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Points dactualité sur la pharmacovigilance
pédiatrique
ATELIERS  TOPOS  DU MEDEC 2007 14 16 mars 2007
Dr Anne Castot, Dr Carmen Kreft-Jaïs,
Département de la Surveillance du Risque, du Bon
Usage et de lInformation sur les
Médicaments, Pr Jacques Caron, Président la
Commission Nationale de Pharmacovigilance
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Le plan

• Généralités le fonctionnement du système de
  pharmacovigilance
• Surveillance renforcée des risques de médicaments
  comment ?
• Points sur
• Gardasil
• Minirin
• Antidépresseurs
• DES
• Uvestérol
• BCG

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La pharmacovigilance

• La pharmacovigilance
• Ensemble des techniques didentification,
  dévaluation et de prévention du risque deffet
  indésirable des médicaments mis sur le marché,
  que ce risque soit potentiel ou avéré (Bonnes
  pratiques de PV)
• Elle comprend
• le signalement des effets indésirables et le
  recueil des informations les concernant
• lenregistrement, lévaluation, lexploitation
  de ces informations dans un but de PRÉVENTION
• la réalisation d'études ou de travaux concernant
  la SECURITÉ D'EMPLOI des médicaments
• La mise en place dactions modification(s) des
  informations destinées aux professionnels de
  santé et aux patients, suspension, retrait de
  lAMM...

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La pharmacovigilanceCaractéristiques du système

• Centralisé pour les décisions et les échanges
  d informations
• réception et évaluation des problèmes de
  pharmacovigilance émanant des laboratoires, des
  CRPV
• communication sur le risque
• Décentralisé pour le recueil dinformation par le
  biais des 31 CRPV
• fondé sur notification spontanée
• contact avec les professionnels de santé
• Le fonctionnement de la pharmacovigilance en
  France est basée essentiellement sur la
  notification spontanée des effets indésirables
  médicamenteux et sur les études de
  pharmaco-épidémiologie

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La pharmacovigilance Professionnels de santé
La pharmacovigilance repose sur lOBLIGATION
LEGALE pour certains professionnels de santé de
notifier à un CRPV tout effet indésirable grave
ou inattendu (Art.R. 5121-170)

• Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme
  quil ait prescrit ou non le médicament concerné
• Tout pharmacien ayant délivré le médicament
  concerné

• Tout membre dune profession de santé ayant fait
  la même constatation peut également en informer
  le CRPV

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La pharmacovigilance Professionnels de santé
NATURE DES EFFETS INDESIRABLES A DECLARER
OBLIGATOIREMENT

• 1- EFFETS GRAVES
• létal
• ou susceptible de mettre la vie en danger
• ou entraînant une invalidité ou une incapacité
  importante ou durable
• ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation
• anomalie ou malformation congénitale.

• 2- EFFETS INATTENDUS
• Effet dont la nature, la sévérité ou lévolution
  ne correspond pas aux informations du RCP

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La pharmacovigilance Organisation de la
pharmacovigilance
Autres pays
Ministère de la Santé
OMS
DECISION
Afssaps
EMEA
Commission Nationale de Pharmacovigilance

• Évaluation du risque.
• Émission davis
• proposition de mesure(s).

Comité Technique de Pharmacovigilance

• Analyse des informations.
• Pré-enquête de
• Surveillance / Enquête.

Centres Régionaux de Pharmacovigilance

• Recueil des informations.
• Imputabilité/Archivage.
• Formation/Information.

Professionnels de santé

• Notification spontanée des
• effets indésirables.

Laboratoires pharmaceutiques
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Origine des notificationsBase nationale de
pharmacovigilance

• 0 2 4,48
• gt2 - lt12 4,24
• gt12 - lt18 2,8

Origine des notifications (2006) n20648 (Base
nationale de pharmacovigilance)
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Définition PGR

• Le plan de gestion des risques permet dans une
  démarche proactive de
• mieux caractériser et quantifier les risques d'un
  médicament, d'obtenir
• des informations manquantes lors de la mise sur
  le marché, et de
• surveiller le bon usage dans les conditions
  réelles d'utilisation.
• Le plan de gestion des risques comporte 
• 1) la description du profil de sécurité d'emploi
  du médicament, et un plan de pharmacovigilance
  adapté présentant un plan d'action pour chacun
  des risques avérés ou potentiels selon un
  calendrier et des modalités définis avec les
  autorités de santé. En complément des mesures de
  pharmacovigilance classique indispensables à
  l'identification des alertes, des études
  complémentaires notamment pharmaco-épidémiologique
  s peuvent s'avérer nécessaires
• 2) un plan de minimisation des risques, si
  nécessaire, comprenant des mesures qui visent à
  réduire les risques ou à contrôler l'utilisation
  du médicament (programme d'éducation, formation,
  information, restriction d'accès au produit)
  ainsi que l'évaluation de l'efficacité de ces
  mesures

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Plan de Gestion de Risque Structure

• Partie I
• Description du profil de sécurité demploi du
  médicament, prenant en compte les données
  précliniques/cliniques (Safety Specification)
• Plan de pharmacovigilance (adapté pour chaque
  risque, avec actions spécifiques, selon un
  calendrier défini)
• Partie II
• Evaluation du besoin ou non dactivités de
  minimisation
• et si nécessaire et justifié
• Plan de minimisation du risque (en sus du
  RCP/Notice patient)
• programme déducation, dinformation,
  modifications condition daccès

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Plan de Gestion des Risques

• Présentation structurée des données non-cliniques
  et cliniques pour résumer
• Les risques identifiés  les plus importants 
• Problème de sécurité pouvant avoir un impact sur
  la balance bénéfice/risque pour lequel il existe
  une association causale avec le médicament
  (relation temporelle et plausibilité biologique
  par ex.)
• Les risques potentiels  importants 
• Lassociation avec le médicament est évoquée,
  mais doit être confirmée
• Informations manquantes  importantes 
• Informations non disponibles avant la demande
  dautorisation (en terme de population à risque
  par ex.) et nécessaires pour appréhender le
  profil de sécurité demploi du produit, une fois
  commercialisé.

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PGR Le plan de pharmacovigilance

• Il ny a pas de règles a priori pour définir le
  plan de pharmacovigilance chaque situation est
  spécifique en fonction du produit, de la
  population traitée et du problème à résoudre
• Le suivi habituel doit être assuré au minimum
  systématiquement (déclaration des évènements
  indésirables, PSURs,..) Suivi national de
  Pharmacovigilance
• Plan dinvestigations/études lorsque nécessaire,
  pour
• Quantifier un risque identifié
• Mieux caractériser un risque potentiel
• Voire rechercher un risque non identifié dans une
  population
• Surveiller le bon usage et surveiller
  lutilisation (études dutilisation)
• Investigation, Surveillance
• Études pharmacoépidémiologiques
• Voire Essais cliniques

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Gardasil?

• AMM européenne septembre 2006
• Commercialisation en France 23 novembre 2006 ,
  sur prescription mais non remboursé
• Indication thérapeutique prévention des
  maladies provoquées par les Papillomavirus
  humains de type 6, 11, 16 et 18 verrues
  génitales, lésions précancéreuses de lappareil
  génital féminin et cancers du col de lutérus
• Chez les femmes adultes de 16 à 26 ans
• Chez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans
• Schéma de primovaccination 3 doses administrées
  par voie IM à 0, 2 et 6 mois
• Evalué chez 11 000 sujets âgés de 9 à 26 ans,
  majoritairement de sexe féminin
• Effets indésirables
• Réactions locales (erythème , douleur)
• Fièvre transitoire ( ? 37.8C 11,4 vs placebo
  9,7)

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GardasilPlan de pharmacovigilance Européen(1)

• Pharmacovigilance classique
• Reposant sur la notification spontanée
  detection de signaux deffets indésirables
  inattendus
• Surveillance des risques au cours de la
  grossesse avec questionnaires de suivi
• Surveillance spécifique de
• - maladies autoimmunes
• - Arthrite juvénile, polyarthrite rhumatoïde
• - autres arthrites non spécifiques
• - bronchospasme, difficultés respiratoires
• - Réactions cutanées

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GardasilPlan de pharmacovigilance Européen(2)

• Suivi des grossesses
• Registres de grossesses
• - en France et aux USA
• - déclaration volontaire des cas
• - questionnaire initial questionnaire de suivi
• - rapports annuels
• - autres pays dEurope ? (rapport sur
  faisabilité pour décembre 2007)

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GardasilPlan de pharmacovigilance Européen(3)

• Etude observationnelle US dans 2 bases de données
• (Kaiser Permanente)
• Effectif et suivi
• n 44000 (dont 25000 filles de 11-12 ans) pour
  suivi de 60 jours après chacune des 3
  vaccinations, pour détection de signaux et
  description des effets indésirables à court terme
  (urgences et hospitalisations, mortalité)
• pour les patientes avec information avant
  vaccination 1 an suivi jusquà 6 mois après
  chacune des 3 vaccinations pour diverses
  pathologies autoimmunes (Thrombopénie
  idiopathique, Anémie Hémolytique Autoimmune, SEP,
  Uvéite, Diabète de type1 et Lupus), affections
  rhumatologiques (PR et AJR), thyroidites
  (Hashimoto et Graves-Basedow)

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GardasilPlan de pharmacovigilance Européen(4)

• Etude observationnelle à long terme
• - Dans 4 pays nordiques (SE, DK, NO, IS)
• 2800 patientes exposées dans étude pivot 015
• suivi de 10 ans après vaccination (frottis,
  biopsies) par ces 4 registres nationaux des
  cancers
• - grossesses exposées
• - effets indésirables à long terme
• - émergence dautres souches oncogènes
• - efficacité (incidence lésions pré-cancéreuses
  et cancéreuses, liées à souches 16/18 et autres
  souches)

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GardasilLe Plan de Gestion des Risques

• Surveillance renforcée avec suivi national de
  pharmacovigilance
• Registre des grossesses
• Suivi des prescriptions et de lutilisation
  (perception et pratiques de la vaccination)
• Réflexion sur études pharmaco- épidémiologiques
• Mise en garde Communique de presse dès le 23
  Novembre

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GardasilDonnées dexpositionBilan global

• Environ 2 M doses vendues dans le monde (675 000
  vaccinés), dont 769 en France (Déc.2006)
• 687 notifications spontanées dont 37 graves
• 1,8 cas graves/100 000 doses
• Cas marquants
• GBS (n4)
• Leucoencéphalomyélite (n1)
• Réaction anaphylactique (n1)
• Aucun cas dévolution fatale

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Les Antidépresseurs chez lenfant et
ladolescent Expression fonction de lâge

• La dépression chez lenfant est rare (prévalence
  0,5). Elle est plus fréquente chez ladolescent
  (prévalence 3).
• La dépression chez lenfant et plus
  particulièrement chez ladolescent est
  fréquemment associée à un risque suicidaire
  important. En France, le suicide des jeunes est
  la deuxième cause de décès entre 15 et 24 ans
  (700 décès par an).

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Prévalence de la dépression / exposition aux
antidépresseurs chez lenfant et ladolescent

• Expertise collective INSERM "Troubles
  mentaux-dépistage et prévention chez l'enfant et
  l'adolescent", décembre 2002
• Prévalence de la dépression
• lt12 ans 0.5
• 13-19 ans 3.2
• Estimation du nombre de sujets déprimés
• lt15 ans 94 000
• 15-18 ans 126 000
• Au total 220 000
• Exposition aux antidépresseurs (données CNAMTS,
  2000)

22
Prescription des antidépresseurs chez lenfant
et ladolescent

• Prévalence de prescription (données Thales, 2004)
• Médecin générale
• Taux de prévalence global (0-18 ans) 0,46
• Augmente avec lâge (0,07 5 ans 1,18 15-18
  ans)
• Plus élevé chez les filles que chez les garçons
  (0,58 vs 0,17)
• Psychiatrie libérale
• Taux de prévalence global 0,15
• Type dantidépresseurs délivrés (données
  X-Ponent, IMS, 2004)
• Les inhibiteurs de recapture de la sérotonine
  sont de plus en plus prescrits avec lâge 30 à
  85 des boîtes délivrées dantidépresseurs
• Les 3 molécules les plus prescrites sertraline,
  paroxétine et fluoxétine
• Avant 5 ans fluoxétine et paroxétine
• 6 à 14 ans sertraline
• 15 à 18 ans paroxétine et une augmentation
  importante de lutilisation de la sertraline
• Durée de prescriptions (cohorte  naïfs  MG,
  données Thales, 2003)
• 50,4 pas dautres prescriptions
• Co-prescriptions dautres psychotropes
• MG 26,5 IRS anxiolytique (potentiel
  désinhibiteur) 6,1 IRS hypnotique
• Psychiatre 13,1 tout antidépresseur
  anxiolytique

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Place des antidépresseurs dans la dépression de
lenfant et de ladolescent

• Chez lenfant
• Le traitement de première intention doit être
  psychothérapique. Un traitement antidépresseur
  peut être envisagé en cas dabsence
  damélioration, car lantidépresseur peut
  améliorer les résultats de la psychothérapie en
  facilitant son déroulement.
• Chez ladolescent
• Dans la plupart des cas, le traitement de
  première intention est psychothérapique.
  Cependant, le recours à un médicament
  antidépresseur pourra se justifier en première
  intention dans les épisodes dépressifs
  caractérisés dintensité sévère
• épisodes dépressifs caractérisés, cest-à-dire
  définis par la classification du DSM-IV ou de la
  CIM-10

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Les antidépresseurs chez lenfant et ladolescent
En France

• Déconseillés dans le traitement de la dépression
• ? à lexception du Prozac (fluoxétine) qui
  dispose depuis 2006 dune autorisation dans le
  traitement des épisodes dépressifs majeurs
  dintensité modérée à sévère chez les enfants de
  8 ans ou plus, pour lesquels un traitement de
  type psychothérapeutique nest pas suffisant.
• Sertraline (Zoloft) et fluvoxamine (Floxyfral)
  sont autorisées dans le traitement des troubles
  obsessionnels compulsifs (TOCs).

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Risques liés aux antidépresseurs chez lenfant et
ladolescent

• risque de comportement suicidaire (idées
  suicidaires, tentatives de suicide) et/ou hostile
  (agressivité, comportement dopposition, colère)
  associé à lutilisation chez lenfant et
  ladolescent des antidépresseurs ISRs et
  apparentés.
• ? ce risque ne serait pas différent pour les
  antidépresseurs tricycliques
• ? risque justifiant quils soient déconseillés
  chez lenfant et ladolescent dans lindication
  de la dépression.
• risque potentiel deffets délétères sur la
  croissance et la maturation sexuelle avec les
  ISRS et apparentés.

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Prozac (fluoxetine) Plan de gestion des risques
européenRisques identifiés et potentiels

• Evaluation de la fluoxetine dans lindication
  dépression de lenfant et ladolescent
• Risques identifiés
• Effets sur la croissance (poids, taille)
• Effets neuropsychiatriques (incluant
  comportements suicidaires, hostilité,
  manie/hypomanie)
• Risques potentiels
• Effets sur la maturation sexuelle/puberté
• Effets sur le développement comportemental et
  émotionnel

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Prozac (fluoxetine) Plan de gestion des risques
européen Plan daction-1

• Pharmacovigilance classique
• Etudes toxicologiques (rat juvénile)
• investigation neurohormonale de la puberté
  (résultats fin 2007)
• Caractérisation de la toxicité testiculaire
  (résultats fin 2007)
• Caractérisation des effets sur le comportement
  émotionnel (résultats fin 2007)
• Etude prospective américaine TADS
• Analyse secondaire de la puberté stades de
  Tanner (résultats 2013)

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Prozac (fluoxetine) Plan de gestion des risques
européen Plan daction-2

• Utilisation des données de registres pédiatriques
  européens (FI, DK) et mise en place dun
  registre au Royaume-Uni
• Information aux patients et aux professionnels de
  santé
• Présentation des données pré-cliniques dans les
  documents éducationnels à lintention des
  médecins et des patients et de leur famille

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PROZAC (fluoxetine) Plan de gestion des risques
nationalPlan daction

• Mise en place dun groupe de réflexion sur
  lutilisation du PROZAC chez lenfant et
  ladolescent
• Mise à jour (en cours) des recommandations
  publiées par lAfssaps en février 2006 sur
  lutilisation des antidépresseurs chez lenfant
  et ladolescent
• Mise en place (en cours) dune étude pilote
  exploratoire

30

• Exposition in utero au Diethylstilbestrol
• DES

31
Mise au point sur le DES et le risque de
complications génitales et obstétricales

• DES strogène de synthèse non stéroïdien
• ? avortements spontanés et hémorragies
  gravidiques
• 1971 Alerte US, 1ers cas de cancers du vagin ?
  Retrait
• En France entre 1948 et 1977 (1er cas dACC en
  1975)
• 160.000 grossesses (80.000 filles, 80.000
  garçons)
• Femmes aujourdhui âgées de 29 à 56 ans
• Complications 2ème génération
• Garçon Atteintes de lappareil uro-génital
• Fille ACC utéro-vaginaux, anomalies
  structurales, morphologiques et fonctionnelles au
  niveau du vagin, du col et du corps de lutérus,
  des trompes, avec problèmes de fertilité et
  complications obstétricales

Mise à jour janvier 2003 - http//afssaps.sante.
fr/htm/10/indpoint.htm
32
Des risques toujours actuelset de nouvelles
problématiques

• Complications du DES dans la troisième
  génération
• Risque de malformations congénitales, et
  notamment risque dhypospadias.

• Autres risques dans la deuxième génération
• Troubles psychiatriques à ladolescence et à
  lâge adulte
• Risque dACC utéro-vaginaux tardifs
• Risque de cancers du sein
• Risque de cancers des testicules ?

• Complications du DES dans la première génération
• Risque de cancers du sein ?

Rq Craintes similaires vis à vis des
conséquences de lexposition notamment aux
strogènes et à la progestérone dans le cadre des
FIV et des dons dovocytes
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Suivi des femmes exposéesin utero au DES

• Toute grossesse chez une femme exposée in utero
  au DES doit être considérée comme une grossesse à
  risque
• Informer les femmes qui peuvent être concernées
  soit en raison dun traitement pendant leur
  grossesse ou dune exposition in utero au D.E.S.
• Penser à une exposition in utero  i) femme née
  avant 1977, dans un contexte de troubles de la
  fertilité, dantécédents davortements à
  répétition ou de GEU, ii) à lexamen clinique
  devant des lésions caractéristiques du vagin
  et/ou du col de lutérus, iii) à lhystérographie
  devant des images évocatrices à type dutérus en
  T ou dhypoplasie
• Rechercher de façon systématique une exposition
  in utero au D.E.S. dans les situations cliniques
  suivantes  bilan de fertilité, GEU, avortements
  à répétition du 1er trimestre ou surtout du 2ème
  trimestre, accouchement prématuré
• Diriger la patiente vers une consultation
  spécialisée et mettre en place un suivi adapté en
  cas dexposition connue ou de suspicion
  dexposition

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Adresses utiles

• Association Réseau DES-France
• Centre administratif
• 12 rue Martinon 40000 Mont-de-Marsan
• Tél [phone]
• http//www.des-france.fr/
• Centre régionaux de Pharmacovigilance
• Centre de Renseignement sur les Agents
  tératogènes

35
Minirin (desmopressine)

• En 2004, enquête officielle de Pharmacovigilance
  
• rares cas dintoxication à leau, majoritairement
  (95) chez les enfants traités pour énurésie
  nocturne primaire par les formes endo-nasales.
• Conclusions après réévaluation du rapport
  Bénéfice/Risque
• (CN de PV du 29 mars 2005)
• retrait de lindication énurésie nocturne
  primaire pour les formes endo-nasales
• limitation de la durée de traitement (2 fois 3
  mois au total) et renforcement de linformation
  dans le RCP (4.4 et 4.8) et la notice pour
  prévenir les cas dintoxications à leau.

36
Minirin (desmopressine)Principaux messages

• La desmopressine entraîne une réabsorption
  hydrique au
• niveau rénal avec pour conséquence une rétention
• hydrique. En conséquence lors de toute
  prescription
• quelque soit lindication, il convient de
• débuter le traitement à la posologie la plus
  faible recommandée,
• augmenter progressivement et prudemment la
  posologie, sans dépasser la dose maximale,
• - respecter la restriction hydrique,
• - sassurer que, chez lenfant, ladministration
  se fait sous la surveillance dun adulte.

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Minirin (desmopressine) Autres actions de
lAfssaps

• Plan de communication
• Lettre aux prescripteurs le 30 mars 2006
  (pédiatres, uro-pédiatres, médecins
  généralistes), communiqué de presse (10 avril
  2006)
• - Recommandations pour la prise en charge de
  lénurésie nocturne primaire de lenfant (30 juin
  2006) www.afssaps.sante.fr
• Plan de Gestion des Risques
• - Surveillance du switch des formes endonasales
  vers les formes orales (Minirin cp et
  MinirinMelt)
• Suivi national de pharmacovigilance (CRPV de
  Caen)
• Etude observationelle, étude de prescription.

38
Uvestérol Historique

• Depuis 1992, 17 cas de cyanose, malaise et/ou
  apnée du nourrisson ont été rapportés suite à
  ladministration dUvestérol chez des
  nouveaux-nés et nourrissons de moins de six mois
  (8 cas avec Uvestérol D et 9 cas avec Uvestérol
  ADEC)
• Âge moyen 1 mois (de 1 jour à 4 mois)
• Critères de gravité dans 11 cas dont 5 cas avec
  mise en jeu du pronostic vital (4 pour Uvestérol
  ADEC)
• Lhypothèse dun mécanisme type fausse route
  liée à une administration trop rapide du produit
  paraît la plus probable
• Après plusieurs échanges avec le laboratoire,
  les mesures suivantes ont été prises pour limiter
  les risque de fausse route

39
Uvestérol Mesures mises en oeuvre

• Modifications du RCP (Rubriques 4.2, 4.4 et 4.8)
  et de la Notice des deux spécialités (Uvestérol D
  et Uvestérol ADEC) visant à implémenter les
  nouveaux protocoles dadministration de ces
  solutions buvables
• Lettre dinformation adressée le 13 octobre 2006
  aux professionnels de santé concernés (pédiatres
  hospitaliers et libéraux, services de maternité
  et de néonatologie, médecins généralistes à visée
  pédiatrique, pharmaciens)
• Communiqué de presse de lAfssaps diffusé sur son
  site le 19 octobre 2006
• Mise à disposition dun nouveau dispositif
  dadministration plus adapté pour
  ladministration aux nourrissons en bas âge et
  destiné à limiter le risque de fausse route
  (seringoutte)
• Mise en place dun suivi national géré par le
  CRPV de Bordeaux
• Evaluation de limpact des mesures prises à
  prévoir dans un an (Oct-Nov 07)

40
Vaccin BCG Présentation

• Lyophilisat pour suspension injectable (1 ou 5
  flacons)
• Reconstitution 1 flacon multidose 1 ml
• 10 doses pour adultes et enfants? 12 mois (0,1
  ml)
• 20 doses pour enfantslt 12 mois (0,05 ml)
• Injection intradermique aiguille uniquement dans
  présentation unitaire
• 26 G (0,45 mm diamètre) x 13 mm longueur
• ID stricte au niveau du bras au-dessus de
  linsertion distale du muscle
• deltoïde sur lhumérus

UNIQUE VACCIN BCG DISPONIBLE EN FRANCE DEPUIS
JANVIER 2006
41
Vaccin BCG Suivi nationale de Pharmacovigilance(21
/02/2006) CRPV Saint-Etienne
5 cas dabcès locaux notifiés au CRPV
Saint-Etienne

• 494 notifications du 01/01/2005 au 31/07/2006
  dont 56 dabcès locaux (n277) pour environ 297
  800 à 561 500 vaccinés
• 277 abcès locaux
• 84,5 chez les 0-6 ans dont la moitié chez les
  0-12 mois (0,67 à 1,23 cas/ 1000 vaccinés)
• Délai moyen dapparition 2 mois
• 22,7 de cas graves (n63)
• Mésusage dans 41,5 (site dinjection, voie
  dadministration et dose injectée selon lâge)
• Aucun cas dostéite et de BCGite généralisée

42
Vaccin BCG Plan de gestion de risques (Avril 2006)
Mésusage principal facteur de risque identifié

• Juin 2006 dose à injecter sur étiquettes
  auto-collantes (boîte vaccin)
• Juillet 2006 lettre dinfo. brochure
  descriptive sur technique ID (SPMSD) Communiqué
  Afssaps gt Professionnels de santé
• Juillet Novembre 2006 Etude dimpact de linfo
  (juillet 2006) auprès dun panel représentatif de
  vaccinateurs (MG, PMI, pédiatres)
• Fin 2007 mise à disposition dune aiguille
  courte (10 mm longueur)
• Février 2007-Mars 2008 Observatoire BCG
  (Infovac, Afssaps)